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Prävalenz von Liquorpathologien im Rahmen der klinischen Routinediagnostik bei Menschen mit Erstmanifestation einer Schizophrenie-Spektrum-Störung und deren Zusammenhang mit kognitiver Performanz
Full text linkHintergrund: Unser Ziel war es, die Prävalenz von Liquorpathologien bei Menschen mit Erstmanifestation einer Schizophrenie-Spektrum-Störung zu ermitteln und zu untersuchen, ob Blut-Liquor-Schrankenstörungen in dieser Kohorte einen signifikanten Einfluss auf neurokognitive Fähigkeiten ausüben.
Methoden: Es wurde eine umfassende Datenbank für die retrospektive Aktenanalyse stationär behandelter Patienten/Patientinnen konzipiert und erstellt, die zwischen Januar 2008 und August 2018 in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums der Ludwig-Maximilians-Universität München, Deutschland, mit einer F2x-Störung behandelt wurden (N = 2785). Wir analysierten anonymisierte klinische Routinedaten und führten nacheinander zwei monozentrische Kohortenstudien bei Menschen mit Erstmanifestation einer Psychose durch, die im Beobachtungszeitraum eine Lumbalpunktion (Studie 1: N = 314) beziehungsweise eine Lumbalpunktion und zusätzlich eine neurokognitive Testung (Studie 2: N = 121) erhalten hatten. Die erste Kohorte wurde hinsichtlich der Häufigkeit von Liquorpathologien unter Berücksichtigung sowohl serologischer als auch bildgebender Befunde untersucht. Die zweite Kohorte wurde bezüglich möglicher Auswirkungen von Blut-Liquor-Schrankenstörungen auf besonders beeinträchtigte kognitive Funktionsbereiche bei F2x-Störungen (Arbeitsgedächtnis, Arbeitsgeschwindigkeit und Aufmerksamkeit) mithilfe verfügbarer neurokognitiver Testverfahren („RBANS“, „TAP 2.1“, „WIE“) untersucht. Für die Auswertungen wurden unterschiedliche statistische Analysen verwendet.
Ergebnisse: Obwohl das Durchschnittsalter unserer Kohorte mit 35,1 Jahren über dem typischen Ersterkrankungsalter lag, konnten wir bedeutende Aussagen zur Prävalenz von Liquorveränderungen treffen. Anders als erwartet fanden wird jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen den untersuchten Liquorparametern, die auf eine Blut-Liquor-Schrankenstörung hinweisen, und den ausgewählten neurokognitiven Variablen. In Studie 1 wurden pathologische Liquorveränderungen bei 42,7% und periphere CRP-Veränderungen bei 41,4% der Kohorte nachgewiesen, eine signifikante Assoziation zwischen beiden Parametern wurde nicht festgestellt. Auffällig war die erhöhte Prävalenz oligoklonaler Banden vom Typ 2 und 3 (12,4%) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Besonders bei Personen mit Cannanbiskonsum war das Auftreten mehr als doppelt so hoch (27,8%) im Vergleich zu Menschen ohne Substanzmissbrauch (13,1%) bzw. zur Gesamtstichprobe (12,4%). Es zeigte sich kein signifikanter Hinweis auf eine Störung der Blut-Liquor-Schranke bei Cannabiskonsum, sodass keine Aussage bezüglich der Kausalität der Liquorpathologien getroffen werden kann. Bei Menschen mit Substanzkonsum traten Liquorveränderungen generell signifikant häufiger auf (52,4%) als bei Personen ohne Substanzmissbrauch (39,6%). Studie 2 bestätigte geschlechtsspezifische Unterschiede von Blut-Liquor-Schrankenstörungen aus früheren Studien. 15,7% der Fälle zeigten abnorme Albumin-Quotienten, wovon Männer mit höherer Wahrscheinlichkeit betroffen waren als Frauen und im Vergleich auch signifikant höhere IgG-Quotienten aufwiesen.
Schlussfolgerungen: Obwohl die Ergebnisse explorativ sind, leisten die Studien einen Beitrag zur Diskussion pathophysiologischer Zusammenhänge. Durch die große Fallzahl ermöglichen sie Aussagen zur Prävalenz von Liquorveränderungen bei Menschen mit einer Erstmanifestation aus dem Schizophrenie-Spektrum und stützen die Annahme, dass möglicherweise eine Untergruppe von Personen mit einer inflammatorischen Ätiologie existiert. Auch wenn der vermutete Zusammenhang zwischen Blut-Liquor-Schrankenstörungen und neurokognitiven Fähigkeiten derzeit nicht bestätigt wurde, deutet die hohe Prävalenz von Blut-Liquor-Schrankenstörungen auf die Relevanz der Ergebnisse sowie die Notwendigkeit eines weiteren Forschungsbedarfs hin. Zukünftige Studien sollten standardisierte Verfahren sowie longitudinale Bewertungen kognitiver Funktionen und des Krankheitsverlaufs einbeziehen, mit dem Ziel, Risikostratifizierung, Prävention, Therapieoptimierung und positive sozioökonomische Auswirkungen zu fördern.Background: Our aim was to determine the prevalence of cerebrospinal fluid pathologies in individuals with a first episode of a schizophrenia spectrum disorder and to investigate whether blood-brain barrier dysfunctions in this cohort have a significant impact on neurocognitive abilities.
Methods: A comprehensive database was designed and created for the retrospective chart review of inpatients who were treated for an F2x disorder between January 2008 and August 2018 at the Department of Psychiatry and Psychotherapy of the University Hospital of the Ludwig Maximilian University of Munich, Germany (N = 2785). We analyzed anonymized clinical routine data and subsequently conducted two monocentric cohort studies on individuals with first-episode psychosis (FEP) who had undergone a lumbar puncture (study 1: N = 314) or a lumbar puncture along with an additional neurocognitive assessment (study 2: N = 121) during the observation period. The first cohort was examined for the frequency of cerebrospinal fluid pathologies, taking into account serological and imaging findings. The second cohort was examined regarding the potential effects of blood-brain barrier dysfunctions on particularly impaired cognitive domains in F2x disorders (working memory, processing speed, and attention) using available neurocognitive test procedures ("RBANS," "TAP 2.1," "WIE"). Various statistical analyses were applied for the evaluations.
Results: Although the average age of our cohort was 35.1 years, which is higher than the typical age of first illness onset, we were able to make significant statements regarding the prevalence of cerebrospinal fluid alterations. However, contrary to expectations, we did not find a significant association between the examined CSF parameters, indicative of blood-brain barrier dysfunction, and the selected neurocognitive variables. In study 1, pathological CSF alterations were detected in 42.7% and peripheral CRP changes in 41.4% of the cohort (N = 314), with no significant association between these parameters. Notably, the prevalence of oligoclonal bands of type 2 and 3 (12.4%) was increased compared to the general population. The occurrence was particularly elevated in individuals with cannabis use, being more than twice as high (27.8%) compared to those without substance abuse (13.1%) and the overall sample (12.4%). There was no significant indication of blood-brain barrier dysfunction in cannabis users, so no conclusions can be drawn regarding the causality of the CSF pathologies. In individuals with substance use, CSF abnormalities occured significantly more frequently (52.4%) compared to those without substance abuse (39,6%). Study 2 confirmed previously reported gender-specific differences in blood-brain barrier dysfunctions, with 15.7% of cases showing abnormal albumin quotients. Men were more likely to be affected than women and also exhibited significantly higher IgG quotients.
Conclusions: Although the results are exploratory, the studies contribute to the discussion of pathophysiological relationships. Due to the large sample size, they allow conclusions about the prevalence of CSF alterations in individuals with first-episode schizophrenia spectrum disorder and support the assumption that there may be a subgroup of individuals with an inflammatory etiology. Even though the suspected association between blood-brain barrier dysfunctions and neurocognitive abilities was not confirmed at this time, the high prevalence of blood-brain barrier dysfunctions indicates the relevance of the findings as well as the need for further research. Future studies should incorporate standardized methods and longitudinal assessments of cognitive functions and disease progression, with the aim of promoting risk stratification, prevention, therapy optimization, and positive socioeconomic impacts
Improving the methodological basis of cross-species scRNA-seq analysis
Full text linkSingle-cell RNA sequencing (scRNA-seq) has become a powerful method to explore cell type diversity and gene expression at unprecedented resolution. Extending this approach across species not only enables the identification of conserved and species-specific cell types, but also provides insight into how cellular programs evolve. Comparative single-cell studies in primates are especially valuable for understanding the molecular changes that underlie human-specific traits within an evolutionary framework. However, meaningful cross-species comparisons rely not only on the availability of single-cell data from different organisms, but also on robust data quality, well-matched cellular systems and appropriate computational frameworks for integration. This thesis addresses key challenges in cross-species single-cell transcriptomics, with a focus on improving the methodological foundation for comparative studies in primates.
Ensuring good data quality is essential for all single-cell studies and becomes even more important when comparing data across species. Yet technical artifacts are not uncommon and can obscure biological signal and complicate data interpretation. One such artifact is background noise, which originates from cell-free ambient RNA or barcode swapping events. To evaluate the extent and impact of background noise in 10x Genomics data, I established a benchmarking dataset generated from pooled kidney cells of two mouse subspecies. I used naturally occurring genetic variants to determine the origin of individual reads and identify transcripts that were incorrectly assigned to a cell barcode to quantify background noise. I found that background levels varied substantially between cells and replicates, with ambient RNA identified as the primary source. This noise particularly compromises the detection of marker genes, reducing their specificity. Furthermore, I evaluated several computational methods for noise correction and found that most approaches improved marker detection, with CellBender showing the strongest performance. These findings help characterize the nature of background noise and provide practical guidance for its mitigation in future single-cell studies.
Besides accurate measurements, cross-species single-cell studies also rely on access to comparable cellular material. For primates in particular, obtaining such material remains a challenge. In this context, induced pluripotent stem cells (iPSC) and their derivates offer a powerful resource for comparative studies. I contributed to the characterization of newly established iPSC lines from various non-human primates (NHP), including vervet monkeys, baboons, rhesus macaques, gorillas and orangutans. My contributions focused on validating the pluripotency and identity of these cell lines using bulk and single-cell RNA-seq data. On the one hand, I helped to classify primary cells, iPSCs and derived cell types based on their expression profiles. On the other hand, I called genetic variants from RNA-seq data for authentication of the cell lines.
Finally, I analysed a cross-species dataset of embryoid bodies (EB) derived from human and NHP iPSCs to enable comparative analyses of early primate development. This dataset includes four species and spans a wide range of different cell types. To identify orthologous cell types in this complex setting, I developed a semi-automated pipeline combining classification and manual annotation steps. Based on these annotations I investigated cross-species conservation of gene expression, with a particular focus on the transferability of marker genes. The results showed that while broadly expressed genes are relatively well conserved, many cell type-specific marker genes are less transferable across species. These findings underscore the challenges of cell type annotation in cross-species settings and provide a curated dataset and computational approach to support future comparative analyses in primates
Invasive Diagnostik und Therapie der Transplantatvaskulopathie bei herztransplantierten Patienten
Full text linkPosturale Kontrolle im Stehen und Gehen von Jungen mit Hämophilie
Full text linkDie posturale Kontrolle bezeichnet die Kontrolle sowie Aufrechterhaltung des Gleichgewichtes und Körperhaltung in verschiedenen Positionen [1]. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der posturalen Kontrolle im Stand und Gang bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie (pädiatrische PWH) mithilfe einer Dual-Task Ganganalyse und instrumentierten Posturographie. Zudem sollten die Auswirkungen von subjektiver körperlicher Funktionsfähigkeit, klinischem Gelenkstatus und bisherigen Gelenkverletzungen auf das Gleichgewicht erforscht werden. Hierfür wurde eine klinische Querschnittsstudie durchgeführt, an der 50 Jungen mit Hämophilie im Alter von 4 bis 18 Jahren teilnahmen. Eine frühe Erkennung von Gleichgewichtsproblemen bei pädiatrischen PWH spielt für eine daraus folgende ungünstige, asymmetrische Belastung der Gelenke und die weitere motorische Entwicklung eine wichtige Rolle. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die posturale Kontrolle bei pädiatrischen PWH verändert ist. Erstmals wird gezeigt, dass posturale Veränderungen nicht nur bei PWH mit Hämophiler Arthropathie (HA) oder rezidivierenden Hämarthrosen auftreten, sondern auch bei Kindern und Jugendlichen mit einem sehr guten klinischen Gelenkstatus, geringen Gelenkverletzungen und einem hohen Level an subjektiver körperlicher Funktionsfähigkeit. Zum ersten Mal wurde in dieser Studie eine Dual-Task Ganganalyse bei pädiatrischen PWH durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Durchführung von zwei Aufgaben (Dual-Task) zeigte sich eine signifikante Verlangsamung der Gehgeschwindigkeit der Teilnehmer bei gleichbleibender kognitiver Leistung. In einer instrumentierten Posturographie konnte gezeigt werden, dass pädiatrische PWH mit gutem klinischen Gelenkstatus im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen höhere Haltungsschwankungen unter verschiedenen sensorischen Bedingungen aufwiesen. Das Niveau der subjektiven körperlichen Funktionsfähigkeit zeigte signifikante Korrelationen mit der Dual-Task Cost in der Ganganalyse und dem propriozeptiven Quotienten in der instrumentierten Posturographie. Der klinische Gelenkstatus bzw. die Anzahl bisherige Gelenkverletzungen zeigten beinahe keine Korrelationen mit der posturale Kontrolle. Diese Ergebnisse betonen die Bedeutung der Einbeziehung von subjektiven patientenbezogenen Fragebögen zur Ergänzung von objektiv klinischen Gelenkbeurteilungen, zur klinischen Verlaufsbeobachtung und Behandlungsplanung von pädiatrischen PWH. Die Dual-Task Ganganalyse ist eine einfach zu erhebende, nicht-invasive Methode zur Erkennung von frühen subtilen Gangveränderungen bei geteilter Aufmerksamkeit. Auch die Einbeziehung der instrumentierten Posturographie als objektives Beurteilungsverfahren könnte das frühzeitige Erkennen von Veränderungen der posturalen Kontrolle ermöglichen und damit eine frühzeigte Anpassung von Gleichgewichtstraining und Physiotherapie zulassen. Weitere Studien, insbesondere prospektive Kohortenstudien, sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren und um ein tieferes Verständnis der posturalen Kontrolle während der motorischen Entwicklung von Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie zu gewinnen
Effekte polypharmazeutischer Behandlung schizophrener Patienten auf die Fahrsicherheit
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Schrumpfungsvektoren in dreiflächigen Füllungen bei unterschiedlicher Applikation von Bulk-Fill Kompositen
Full text linkConstraining external photoevaporative winds of proplyds with high-resolution integral field spectroscopy
Full text linkAstronomers have discovered thousands of planets beyond our solar system—exoplanets, which populate planetary systems of great diversity. To understand the origin of such systems, we look to protoplanetary disks, rotating structures of gas and dust that provide the foundational material for planets. Protoplanetary disks emerge as a consequence of the star formation process, surrounding young stars in the shape of a disk due to angular momentum conservation. Several processes influence how the disks evolve in time.
Internally to the system, high-energy photons from the central star can drive photoevaporative winds, while magnetic fields threading the disk can launch magneto-hydrodynamic winds. These mechanisms have been studied thoroughly in nearby star-forming regions. However, disks rarely form in isolation. In massive star clusters, UV photons from OB-type stars heat the gas of the disk outer regions, depleting the disk outside-in. This externally photoevaporative wind influences the size, mass, and lifetime of protoplanetary discs. It is now considered that most stars form in clusters, and evidence points this also as the birth environment of the Sun. External photoevaporation is therefore a key ingredient in planet formation models.
Until recently, the same observational diagnostics have been used for studying both internally and externally driven photoevaporative winds. In this thesis, I aim to disentangle the two types of winds by analyzing highly informative and novel observations of externally irradiated disks known as proplyds in the Orion Nebula Cluster (ONC), the closest cluster with massive stars. Whereas proplyds have been studied since the 1990s, integral field spectroscopy introduces novelty: information about a target is not gathered in one band or wavelength (as is the case with imaging and spectroscopy alone), but across an entire wavelength range.
Based on data from the MUSE adaptive optics-enabled integral field spectrograph, this thesis presents the morphology of proplyds in the optical, covering a variety of elements and their ionization states. First, the ionization front radii were measured, and the stratification of the ionized oxygen layers was demonstrated. The upper limits of mass-loss rates were also derived, consistent with previous observational estimates. Secondly, the forbidden line of neutral carbon [C I] 8727 A was presented as a diagnostic of external photoevaporation. For the first time, its spatial distribution was compared with [O I] lines and ALMA continuum emission, showing that the [C I] emission is co-spatial with the disk. The absence of the carbon line in isolated disks, in contrast with the ubiquitous detection of [O I] lines, supports its role as a tell-tale tracer of externally driven winds. Finally, the analysis was extended to commonly observed forbidden-line ratios, using a refined background-subtraction method. Among these, the \NII/\SII ratio emerged as a particularly robust diagnostic of external photoevaporation. While MUSE allows to put general constraints on the temperature and electron density of proplyds, a wider range in shorter wavelengths would be more informative.
Together, these results establish new tracers uniquely for external photoevaporation.
The presented observations provide benchmarks for existing models, and also drive the development of new models that incorporate external winds and its signatures into disk evolution. Establishing these diagnostics in the ONC sets the foundation for future studies in more massive and distant clusters, where disk morphologies cannot be spatially resolved, and where external photoevaporation is expected to play a central role
