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Immune system dysfunction and its link to the monoaminergic theory of Major Depressive Disorder: Implications and therapeutic approaches
Get PDFMajor Depressive Disorder (MDD) is a complex and heterogeneous disease, with a so far poorly characterized underlying pathophysiology. This defaults diagnosis and therapy stratification of patients. Consequently, response rates to currently available treatments are far from being optimal, with up to 30% of patients not responding to conventional antidepressant agents. During past decades, increasing evidence has suggested that biological changes may underlie MDD. One of the established biological changes may arise from an abnormal inflammatory response system (IRS) that interacts with important neurotransmission systems (e.g., monoaminergic,glutamatergic). However, the extent and direction of these changes still remain unclear. During the MOODINFLAME project, a European-funded cooperation project aimed to identify biomarkers of mood disorders, data about the immune cell profile, the serum inflammatory state, and the serum levels of tryptophan (TRP) and kynurenine pathway (KP) metabolites were collected in both individuals with depression and healthy controls (HC). Part one of this doctoral thesis was to analyze these data, and to study how is the inflammatory state of individuals with depression related to TRP and KP abnormalities, and to their clinical characteristics. In a second project, we explored whether the existence of a pro-inflammatory monocyte and/or serum state could be used for prediction of antidepressant response, and/or to prediction of (add-on) treatment with anti-inflammatory agents. This included conducting a systematic review on inflammatory predictors of treatment response in patients with MDD and a clinical study, where the expression levels of key pro-inflammatory genes were determined in the circulating monocytes of individuals with depression, and related to response to treatment (as measured by the % of improvement in the HAM-D 17 score). Taken together, we found that individuals with depression that lack from other comorbid medical conditions show, in general, an increased expression of pro-inflammatory cytokine/chemokine genes in their circulating monocytes, but no serological markers of im-mune activation. These individuals are also characterized by decreased levels of TRP, and by a deactivation of the KP, and would benefit from treatment with primarily serotonergic antidepressants. On the contrary, individuals with depression that suffer from other comorbid medical conditions may be characterized by increased monocyte expression levels of pro-inflammatory genes, and by increased peripheral levels of pro-inflammatory compounds. In addition, they may exhibit, along with a decrease in the levels of TRP, an activation of the KP. These individuals would benefit from antidepressants and/or (add-on) therapy with anti-inflammatory/immunoregulatory agents with a strong action on other neurotransmitter systems, such as the glutamatergic system.Als Depressive Störung (oder Depression) bezeichnet man eine komplexe und heterogene Erkrankung mit einer bisher schlecht charakterisierten zugrundeliegenden Pathogenese. Letzteres erschwert Diagnose und Behandlung. Als Folge sind die Ansprechraten auf die derzeit verfügbaren Therapien bei weitem nicht optimal, da bis zu 30% der Patienten auf herkömmliche Antidepressiva nicht ansprechen. Während der MOODINFLAME-Studie, einem europäisch finanzierten Kooperationsprojekt das darauf abzielt, Biomarker affektiver Störungen zu identifizieren, wurden nicht nur Daten zum Immunzellprofil, sondern auch zu Blutspiegeln verschiedener Entzündungsparameter und von Tryptophan- (TRP) und Kynurenin-Pfad (KP) Metaboliten bei Patienten mit Depression und gesunden Kontrollen bestimmt. Teil eins dieser Arbeit bestand daraus, diese Daten zu analysieren und zu untersuchen, inwieweit Entzündungsparameter mit TRP und KP-Auffälligkeiten, und mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen, korreliert. In einem zweiten Projekt wurde untersucht, ob diese Parameter bei Patienten zur Vorhersage der antidepressiven therapeutischen Wirkung verwendet werden können. Zu diesem Zweck wurde vor der Behandlung mit verschiedenen serotonergen Antidepressiva, oder mit dem Entzündungshemmer Celecoxib, die Expression wichtiger Entzündungs-Genen in Monozyten von Patienten bestimmt, und mit dem Ansprechen auf die Behandlung korreliert. Darüber hinaus wurde der aktuelle Stand der Literatur zusammengefasst. Wir konnten feststellen, dass Patienten mit einer Depressiven Störung nicht nur verringerte TRP-Spiegel in Serum zeigen, sondern auch, in etwa 30-40% der Fälle, eine erhöhte Ex-pression von pro-inflammatorischen Zytokin/Chemokin-Genen in ihren zirkulierenden Monozyten aufweisen. In Abwesenheit komorbider Erkrankungen zeigten sich keine Auffälligkeiten bei den serologischen Markern der Immunaktivierung. Diese Patienten weisen wei-terhin eine Deaktivierung des KP auf. Im Gegensatz dazu sind Patienten mit Depression, die an weiteren komorbiden Erkrankungen leiden, durch erhöhte Serum-Spiegel von Entzündungsparametern gekennzeichnet. Ausserdem zeigen sie neben der Abnahme der TRP-Spiegel, eine Aktivierung des KP. Dementsprechend fanden wir, dass sowohl die erhöhte monozytäre Expression von Entzündungs-Genen, als auch erhöhte Blutspiegel von Entzündungsparametern und verschiedener KP Metaboliten, das Nichtansprechen auf primär serotonerge Antidepressiva vorhersagen. Diese Patienten würden von Antidepressiva oder (Zusatz)-Therapie mit anti-entzündlichen/immunregulatorischen Wirk-stoffen, die auch Effekte mit starker Wirkung auf andere Neurotransmittersysteme wie das glutamaterge System haben, profitieren
Ganzkörper-CT Untersuchungen bei Patienten nach Polytrauma – Untersuchungen zur Strahlendosis und Potentiale zur Dosisreduktion
Get PDFDie hier vorliegende kumulative Dissertation beinhaltet zwei Originalarbeiten, die sich beide auf die Aspekte der applizierten Strahlendosis bei GKCT-Untersuchungen von Polytrauma-Patienten befassen. Ziele des Promotionsprojektes sind die Evaluation von Hardware- und Software-Entwicklungen auf dem Gebiet der CT und die Untersuchung von deren Einfluss auf die Strahlenexposition von Schwer- oder Mehrfachverletzten durch GKCT. Das wissenschaftliche Interesse an dieser Arbeit ist durch die Tatsache begründet, dass die GKCT sich als Goldstandard zur schnellen Diagnosestellung bei der Initialversorgung Schwerstverletzter etabliert hat und durch kein anderes diagnostisches Verfahren in der Akutphase austauschbar ist [11-13]. Jedoch hat die Zahl der Multidetektor-CT-Untersuchungen als Erstlinien Bildgebung in der Notfallradiologie, hauptsächlich aufgrund seiner breiten Verfügbarkeit und kurzen Scandauer, in den letzten Jahren drastisch zugenommen. Allein in den USA wurden in den letzten Jahren mehr als 70 Millionen CT-Scans pro Jahr durchgeführt [37]. Obwohl das Patientenaufkommen in der Notaufnahme in den USA zwischen den Jahren 2000 und 2005 nur um etwa 13% gestiegen ist, war die Anzahl der CTUntersuchungen je nach Einrichtung und relevanter Körperregion zwischen 51% und 463% angestiegen [21]. Deshalb ist es umso wichtiger die Strahlendosis für medizinische Untersuchungen und die damit verbundene potentiell krebserzeugende Wirkung so gering wie möglich zu halten, da es sich bei Polytrauma-Patienten oft um sehr junge Patienten unter 45 Jahren handelt. In der ersten Arbeit „Evaluation der Strahlendosis bei Polytrauma-CTUntersuchungen eines 64-Zeilen-CT im Vergleich zur 4-Zeilen-CT“ werden die mittleren effektiven Dosiswerte eines 4-Zeilen-CT mit denen eines 64-Zeilen CT miteinander verglichen. Bereits hier kann gezeigt werden, dass durch den Einsatz eines 64-Zeilen-CT in der Polytraumaversorgung, die normalisierte Strahlendosis, repräsentiert durch den sogenannten CT Dosis Index, für die Körperstammuntersuchung deutlich gesenkt werden kann. Die schnellere Untersuchungsgeschwindigkeit und die Anpassung des Scanprotokolls bieten gegenüber der 4-Zeilen-CT praktische Vorteile, sind jedoch gleichzeitig mutmaßlich für einen teilweisen Anstieg der Scanlänge verantwortlich. In der zweiten Studie „Dose reduction in 64-row whole-body CT in multiple trauma: an optimized CT protocol with iterative image reconstruction on a gemstone-based scintillator“, welche folgerichtig die Weiterführung dieser Gesamtarbeit darstellt, werden analog zur ersten Studie die Werte der mittleren effektiven Dosis von zwei 64-Zeilen CT-Systemen berechnet und miteinander verglichen. Auch hier kann nachgewiesen werden, dass es durch das Zusammenspiel mehrerer technischer Neuerungen unter Einhaltung einer vergleichbaren Bildqualität, zu einer signifikanten Reduktion der Strahlendosis bei Ganzkörper-CT-Untersuchungen kommen kann. Der Einsatz der iterativen Bildrekonstruktion an einem CT-System mit darauf abgestimmten technischen Komponenten spielt hierbei eine wesentliche Rolle. Beide Studien können den Erfolg im Hinblick auf die Dosiseinsparung durch Implementierung technischer Fortentwicklungen in die GKCT-Protokolle von Polytrauma-Patienten zeigen. Welche technischen Möglichkeiten es noch gibt um Dosis einzusparen, z.B. Dosisüberwachungsprogramme, gilt es in weiteren Studien herauszufinden
Prävalenz von MRSA bei Kindern und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der pädiatrischen Rehabilitationsklinik Santa-Maria
Get PDFResearch and development of silicon photomultipliers with bulk-integrated quench resistors for future particle tracking and astroparticle physics applications
Get PDFDas Hauptaugenmerk dieser Arbeit richtet sich auf die Forschung und Entwicklung neuartiger Silizium-Photomultiplier (SiPM), mit dem späteren Ziel der Anwendung im Bereich der Hochenergie-Teilchenphysik (Tracking Detektor und Kalorimeterauslese) und Astro-Teilchenphysik (Cherenkov-Teleskop-Kamera). In den letzten Jahren haben sich SiPMs aufgrund ihrer stetigen Entwicklungen und technischen Verbesserungen immer mehr als vielversprechende Nachfolger für Photomultiplier-Röhren bewiesen. Konventionelle SiPMs sind üblicherweise als eine Matrix von Lawinenphotodioden aufgebaut, welche jeweils im Geiger-Modus betrieben werden und parallel verbunden sind und somit die Möglichkeit für die Detektion von einzelnen Photonen bieten. Das Signal wird dabei aus der Summe aller ausgelöster Zellen zusammengesetzt. Um der Ladungslawine entgegenzuwirken und das Wiederaufladen der Zelle zu ermöglichen, wird ein hochohmiger Löschwiderstand benötigt, der normalerweise auf der Oberfläche der Bauteile platziert wird und damit ein Hindernis für einfallendes Licht darstellt. Das Konzept, welches am Halbleiterlabor der Max-Planck Gesellschaft entwickelt wird und Silicon Multipixel Light Detector (SiMPl) genannt wird, versucht, diesen Nachteil (und viele daraus folgende) zu umgehen, indem es den Löschwiderstand in den Silizium-Bulk des Sensors integriert. Dies hat ein freies Eintrittsfenster für Licht zur Folge und erlaubt damit, eine höhere Photonendetektionseffizienz zu erhalten. Desweiteren wird dadurch die Anzahl der benötigten Prozessschritte während der Herstellung verringert, was wiederum die Kosten für eine Massenproduktion senkt.
Erste Prototypen von SiMPl waren in der Lage, sowohl einen Konzeptnachweis, als auch erste Charakterisierungsmessungen zu ermöglichen, welche vielversprechende Resultate geliefert haben, die das allgemeine Potential von zukünftigen Chargen unterstreichen. Allerdings waren die ersten Prototypen auch von technischen Mängeln betroffen. Das Ziel dieser Dissertation war es dementsprechend, die Erkenntnisse der ersten Prototypen in die Weiterentwicklung des SiMPl-Projektes zu integrieren, um so die Qualität der Bauteile weiter zu verbessern und zusätzlich neuartige Konzepte zu verwirklichen. Im Rahmen dieses Bestrebens, fiel der Fokus auf zwei separate Anwendungsschwerpunkte. Diese waren zum Einen, ein Sensor für die Detektion von optischen Lichtquellen geringer Intensität, welcher zum Beispiel im Auslesesystem eines Cherenkov-Teleskopes genutzt werden kann und zum Anderen, ein Sensor mit geringer Dicke und schnellen Timing für die Anwendung als Tracking-Detektor in der Linearbeschleunigerphysik.
Simulationsstudien mit dedizierten TCAD-Simulationsanwendungen wurden durchgeführt, um die Reinraumprozessierung zu optimieren und die Umsetzbarkeit der geplanten Adaptionen zu untersuchen. Diese Studien beinhalten Prozess- und Bauteilsimulationen, deren Ergebnisse später mit den Messungen abgeglichen werden können und führten zu vielversprechenden Resultaten. Die Simulationsergebnisse konnten damit als Basis für die Entwicklung neuer Prototypen dienen.
Hinsichtlich der Sensoren für geringe Lichtintensitäten, wurde das Ziel gesetzt, die charakteristischen Parameter von SiPMs zu verbessern, um so die generelle Leistung der SiMPl-Sensoren zu optimieren und letztendlich einen konkurrenzfähigen Stand gegenüber kommerzieller Bauteile zu erreichen. Während den Messungen sind jedoch unerwartete Komplikationen aufgetreten, welche zu erheblichen Einbußen in der Qualität der SiMPl-Bauteile führten. Zu diesem Zeitpunkt lag die Vermutung nahe, dass die Komplikationen aufgrund von problembehafteten Prozessschritten hervorgerufen wurden. Infolgedessen wurde beschlossen, mehr Zeit in die Untersuchung dieser Problematik zu investieren, damit diese nicht erneut in späteren Chargen auftreten und diese damit unbrauchbar machen können. Da es sich hierbei jedoch um eine neuartige Problemstellung handelte, waren zahlreiche investigative Messverfahren notwendig.
Detailierte Untersuchungen bezüglich der Anwendung von SiMPl als Tracking Detektoren wurden durchgeführt. Eine solche beinhaltete die Messung der Elektronendetektionseffizienz mithilfe eines neuentwickelten Messaufbaus. Die Ergebnisse stimmen dabei sehr gut mit den Simulationsstudien überein und bestätigen damit die Realisierbarkeit des Konzepts. Dieses basiert wiederum auf der zugrundelegenden höheren Detektionseffizienz bei geladenen Teilchen im Vergleich zu Photonen und erlaubt somit das Betreiben der Sensoren bei weniger ausgeprägten Störsignalen. Die erste Prototype-Charge wurde erfolgreich hergestellt und technologisch an die Anforderungen der Ausleseelektronik angepasst. Desweiteren war eine erste Montage von Sensor-Interposern auf Auslesechips erfolgreich und dient damit als Basis für die nächsten Schritte. Charakterisierungsmessungen mit den ersten Prototypen waren zwar möglich, jedoch sind diese ebenfalls von den oben aufgeführten Komplikationen betroffen, was die Ergebnisse nur eingeschränkt nutzbar macht.
Beide Anwendungschargen wurden zusätzlich noch durch Bestrahlungskampagnen und Simulationen auf ihre Strahlentoleranz geprüft. Dies war notwendig, da Sensoren für beide Anwendungsgebiete innerhalb strahlungsreicher Umgebungen prolongiert zum Einsatz kommen können. Dabei wurden der allgemeine Einfluss auf das Sensormaterial und die Auswirkungen auf die Leistung der Sensoren untersucht und im Anschluss mit den Ergebnissen der Simulationen verglichen. Die Ergebnisse wiesen selbst nach verlängerten Bestrahlungen eine mehr als zufriedenstellende Strahlentoleranz auf.The main focus of this thesis is the research and development of novel silicon photomultipliers (SiPMs) with the goal of utilization in high energy particle physics (tracking and calorimeter readout) as well as astroparticle physics (Cherenkov telescope camera). In recent years, SiPMs have been a very promising candidate for replacing conventional photomultiplier tubes in many applications due to the ongoing development and technological improvements. Conventional SiPMs are usually realized as an array of avalanche photodiodes, operated in Geiger mode and connected in parallel, providing single photon counting capabilities with the signal being the sum of all fired cells. In order to stop the avalanche process passively and enable cell recharge, a high ohmic quench resistor is necessary, generally located on the surface of the device, thus limiting its fill factor to a certain degree.
The concept developed at the Semiconductor Laboratory of the Max-Planck Society, called Silicon Multipixel Light Detector (SiMPl) attempts to circumvent these (and resulting) drawbacks by incorporating the quench resistor in the silicon bulk material of the sensor. This results in a free entrance window for light and hence higher photon detection efficiencies, while also allowing the reduction of necessary processing steps during production, thus reducing the cost for mass production.
First prototype iterations of SiMPl have provided a proof-of-concept as well as the possibility for first characterization measurements, yielding promising results outlining the potential of future batches, while also dealing with technological issues. The main goal of this thesis was therefore to build upon the previous discoveries in order to improve the device performance and include novel designs for future SiMPl batches. In this context, enhancements towards two distinct fields of applications were prioritized, namely low light level photon detection for e.g. the readout systems of Cherenkov telescopes (classic SiMPl approach) and low material budget fast timing tracking applications for e.g. linear collider particle physics (novel approach).
Simulation studies with dedicated TCAD simulation tools were carried out in order to improve the technological processing procedure and to investigate the feasibility of the planned adaptations made to the design. These studies include processing and device simulations, which can be further utilized for comparison with later measurements. The results showed promise and provided the basis new prototype productions.
In regards to low light level detection applications, an optimization of the characteristic SiPM parameters and thereby overall performance of SiMPl devices was attempted, in order to achieve results competitive with current commercially available devices. During characterizations a potential technological issue was encountered, resulting in a degradation of the affected batches. Hence, focus was later shifted towards the investigation of said issue such that a reoccurence in later batches would not take place. Due to the issue being of a novel nature, various attempts at characterization needed to be carried out.
In depth investigation towards the tracking application of SiMPl was carried via a sophisticated experimental setup, design to determine the electron detection efficiency of devices. Results have shown very good agreement with simulated predictions, confirming the concepts feasibility based on increased efficiency rates compared to light detection, which in turn allows operation with lower noise contribution. A first batch of prototypes was developed, adapted to fulfill the requirements of the sophisticated readout electronics. First assembly procedures of sensors interposers and readout ASICs yielded satisfying results, enabling the next development steps. First sensor characterizations were carried out as well.
Both batches were additionally investigated in terms of their radiation hardness via simulations and actual irradiation procedures, as the majority of the possible applications will require prolonged operations in a radiation-rich environment. The general impact on the material, as well as on the device performance was analyzed and compared to simulations. The results proved promising results, suggesting no major drawbacks even after extensive exposure to radiation
Radiative cooling and optical temperature sensing
Get PDFTemperature and light are intrinsically related to each other. Thermal radiation impacts temperature and temperature impacts optical properties of materials. The aim of this work is to use this relationship to radiatively cool down bodies on the one hand and to employ light for a novel temperature sensing method on the other hand. Over the course of the last years, the concept of passive radiative cooling has become a topic of considerable interest for applications in the context of thermal building management and energy saving. In this field, nanophotonic surfaces are engineered to emit thermal radiation in the atmospheric window, while simultaneously reflecting sunlight. The result is a net cooling effect that does not require energy input. This cooling can be further enhanced when considering the possibility to systematically direct thermal radiation, i.e., electromagnetic waves with the aid of optical elements. Prior to this work, the idea to focus thermal radiation for contactless cooling was only scarcely explored. In the first half of this work an elliptical mirror is applied to increase the view factor of radiative heat transfer by a factor of 92. With this approach various samples are cooled down radiatively and spatially structured cooling patterns are generated on their surfaces. First applications exploiting this cooling pathway
even include the supercooling of liquids. In the second half of this thesis a novel method for ultra-precise temperature measurements is introduced. In this case temperature is used to manipulate radiation. This concept relies on the temperature-dependence of the refractive index, which in turn influences radiation passing through a medium. To utilize this dependence, an interferometer in a Michelson configuration is built and transparent liquid samples are placed in one of the arms. Twisted
light modes containing orbital angular momentum are used, since interfering such beams with opposing helicity yields an interference pattern, which is sensitive to any phase change, i.e., any refractive index change of the observed sample. With this setup refractive index changes on the order of 10-7 can be resolved. Besides the already mentioned temperaturedependence, the refractive index also relies on the concentration of the liquid samples. Both of these parameters are studied independently and the interferometer achieves resolutions in the µK and µM range for temperature and concentration measurements, respectively. Applying this type of twisted light interferometry yields a novel, robust and easily implemented method for in situ temperature and concentration monitoring in liquid samples.Temperatur und Licht sind untrennbar miteinander verbunden. Wärmestrahlung beeinflusst Temperatur und Temperatur beeinflusst optische Eigenschaften von Materialien. Ziel dieser Arbeit ist, diese Wechselbeziehung einerseits zur radiativen Kühlung von Körpern zu verwenden, und andererseits Licht für ein neuartiges Temperaturmessverfahren zu nutzen. In den letzten Jahren hat das Konzept der passiven radiativen Kühlung für Anwendungen auf dem Gebiet der Wärmeregulierung von Gebäuden und der Energieeinsparung immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Auf diesem Gebiet werden nanophotonische Oberflächen entwickelt, um Wärmestrahlung im atmosphärischen Fenster zu emittieren, während gleichzeitig Sonnenlicht reflektiert wird. Das Ergebnis ist ein Netto-Kühleffekt, der keinen Energieaufwand erfordert. Diese Kühlwirkung kann weiter verbessert werden, wenn die Möglichkeit zur systematischen Lenkung von Wärmestrahlung, d.h. von elektromagnetischen Wellen, mithilfe von optischen Elementen in Betracht gezogen wird. Bisher wurde die Idee, Wärmestrahlung zur berührungslosen Kühlung zu fokussieren, noch kaum untersucht. In der ersten Hälfte dieser Arbeit wird durch Anwendung eines elliptischen Spiegels der Sichtfaktor der
radiativen Wärmeübertragung um einen Faktor 92 gesteigert. Mit diesem Ansatz werden verschiedene Proben durch Strahlung gekühlt und räumlich strukturierte Kühlungsmuster entstehen auf ihren Oberflächen. Zu den ersten Anwendungen unter Ausnutzung dieses Kühlungsweges zählt auch die Unterkühlung von Flüssigkeiten. In der zweiten Hälfte dieser Dissertation wird ein neuartiges Verfahren zur hochpräzisen Temperaturmessung eingeführt. In diesem Fall wird die Temperatur genutzt,
um Strahlung zu beeinflussen. Dieses Konzept beruht auf der Temperaturabhängigkeit des Brechungsindex, was wiederum die ein Medium durchdringende Strahlung beeinflusst. Zur Nutzung dieser Abhängigkeit wird ein Interferometer in einer Michelson-Konfiguration gebaut und transparente Flüssigkeitsproben werden in einem der Arme platziert. Gedrehte Lichtmoden, die einen Bahndrehimpuls enthalten, werden verwendet, da die Interferenz derartiger Strahlen mit entgegengesetzter Helizität ein Interferenzmuster ergibt, das für Phasenveränderung empfindlich ist, d.h. jegliche Veränderung des Brechungsindex der untersuchten Probe. Mit diesem Aufbau werden Änderungen des Brechungsindex mit einer Auflösung in der Größenordnung von 10-7 messbar. Neben der bereits genannten Temperaturabhängigkeit steht der Brechungsindex auch mit der Konzentration der Flüssigkeitsproben in Relation. Diese
beiden Parameter werden unabhängig voneinander untersucht und das Interferometer erzielt Auflösungen im µK- und µM-Bereich bei Temperatur- beziehungsweise Konzentrationsmessungen. Die Anwendung dieser Art von Interferometrie mit gedrehtem Licht führt zu einem neuen, stabilen und leicht umzusetzenden Verfahren für die Überwachung von Temperatur und Konzentration in Flüssigkeitsproben in situ
Optimierung des Managements fortgeschrittener Lungenerkrankungen vor und nach Lungentransplantation
Get PDFChronische Lungenerkrankungen im Endstadium, insbesondere die interstitiellen Lungenerkrankungen, stellen eine enorme individuelle und sozioökonomische Belastung dar und sind mit einem irreversiblen Verlust der Lungenfunktion, einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität sowie Reduktion des Überlebens verbunden. Wenige Prädiktoren für eine Progression der interstitiellen Lungenerkrankung sind bekannt. Die tägliche Heimspirometrie konnte bereits wichtige Informationen über den klinischen Verlauf der idiopathischen Lungenfibrose liefern. Die Erfahrungen sind jedoch begrenzt und die Heimspirometrie stellt bisher kein Routineverfahren in der Patientenversorgung im Bereich der ILD dar. Wir konnten zeigen, dass Patienten mit Progression ihrer Krankheit (definiert als Tod/Lungentransplantation, akute Exazerbationen oder FVC Rückgang >10% relativ) höhere Variabilitäten als Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf aufwiesen. Darüber hinaus ist eine FVC-Variabilität ≥7,9% (optimaler Cut-off-Wert) mit einem deutlich kürzeren progressions- und transplantationsfreien Überleben verbunden. Die tägliche Heimspirometrie erleichtert somit die Identifizierung von Patienten, die ein erhöhtes Risiko für das Fortschreiten ihrer Erkrankung haben und daher engmaschigere Kontrollen sowie intensivierte medizinische Versorgung benötigen. Die Flächendeckung der pneumologischen ILD-Versorgung in Deutschland ist vielerorts unzureichend. Wie in anderen Bereichen hält die Digitalisierung auch in der Pneumologie Einzug. Mobile Health bietet enorme Chancen, Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen zu helfen, ihre Therapie korrekt und effektiv anzuwenden sowie frühzeitig Verschlechterungen zu identifizieren. Inwiefern sich also das Krankheitsgeschehen durch eine mittels Heimspirometrie optimierte Patientenüberwachung verbessern lässt, soll in zukünftigen Studien untersucht werden. In einer folgenden Studie untersucht der Habilitand Aktivitätsmessungen, Husten und Lebensqualitätsfragebögen bei Patienten mit progredienter interstitieller Lungenerkrankung, um zu einem besseren Verständnis von individuellen klinischen Verläufen im Bereich der ILD beizutragen.
Bei Lungenerkrankungen im Endstadium ist in ausgewählten Fällen die Lungentransplantation die einzige Therapieoption. Jedoch sind die Langzeitergebnisse im Vergleich zu anderen soliden Organtransplantationen unbefriedigend. Neben einer sorgfältigen Patientenselektion stellen die Therapie der chronischen Transplantatabstoßung sowie die Prävention und Behandlung von Infektionskrankheiten nach Lungentransplantation weitere wichtige Säulen dar, um den größtmöglichen Transplantationserfolg zu erzielen.
Der postoperative Verlauf stellt eine große Herausforderung dar und kann durch das Auftreten einer primären Transplantatdysfunktion durch Ischämie- und Reperfusionsschäden sowie systemischer Inflammationen erschwert werden. Experimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass Pirfenidon durch zahlreiche antiinflammatorische Effekte Ischämie- und Reperfusionsschaden abschwächen und Abstoßungsreaktionen verhindern kann. So konnten wir zeigen, dass der Einsatz von Pirfenidon bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose bis zum Zeitpunkt der Transplantation zu einer kürzeren Beatmungsdauer, geringen primären Transplantatdysfunktionen und weniger zellulären Abstoßungen führt. Dies hat dazu beigetragen, dass heute die antifibrotische Therapie bis zum Tag der Lungentransplantation zum Standard gehört.
Inhalativer Nikotinkonsum ist ein Risikofaktor für viele chronische Lungenerkrankungen. Da der Nikotinkonsum nicht immer wahrheitsgemäß angegeben wird, konnten wir durch die Implementierung eines systematischen Cotintin-Screenings dabei helfen, Patienten mit fortbestehendem Suchtverhalten zu identifizieren und eine Hilfestellung zur Entwöhnung vor möglich Lungentransplantation gewährleisten. Die Implementierung hat die Auswahl der LTx-Kandidaten sowie die Vorbereitung zur Lungentransplantation optimiert und wird so langfristig das Transplantationsergebnis verbessern.
Chronisches Nierenversagen ist eine häufige und relevante Komorbidität bei Lungentransplantationsempfängern. Bei Patienten mit Nierentransplantation ist die Polyomavirus-assoziierte Nephropathie ein bekanntes Problem, welche unbehandelt zu einem Verlust der Transplantatfunktion führen kann. So konnte gezeigt werden, dass JC- und BK-Virämien sowie -Virurien bei Patienten nach Lungentransplantation häufig vorzufinden und mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden sind. Inwiefern die Anwesenheit des Polyomavirus nach Lungentransplantation ein Biomarker oder ein indirekter Hinweis auf eine mögliche Überimmunsuppression darstellt, muss in zukünftigen multizentrischen Studien überprüft werden.
Resistente oder therapierefraktäre CMV-Infektionen stellen hierbei eine große medizinische Herausforderung im Bereich der Transplantationsmedizin dar und führen zu erheblichen Behandlungskosten. So konnten wir erstmalig den erfolgreichen Einsatz von Letermovir bei lungentransplantierten Patienten mit Ganciclovir-resistenter oder therapierefraktärer CMV-Infektion, welche mit früherem Transplantatversagen sowie erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden ist, beschreiben. Neben der Verbesserung des Managements von schwer zu behandelbaren CMV-Infektionen konnten wir die CMV-Präventionsstrategie optimieren. So ist die Aufrechterhaltung eines CMV spezifischen T-Zellgedächtnisses essentiell für die Wirtsabwehr und Funktionsfähigkeit des Transplantats. Wir konnten in einer Untersuchung zeigen, dass die Messung der CMV-spezifischen T-Zell-Immunität kurz nach Lungentransplantation ein prädiktiver Marker für das Risiko einer CMV-Infektion darstellt. Da ein dringender Bedarf an individualisierten Prophylaxe-Konzepten mit verminderten toxischen Nebenwirkungen besteht, wird eine Forschungsgruppe um den Habilitanden in Zusammenarbeit mit der Immunologie in zukünftigen prospektiven Arbeiten weitere Konzepte zur Prävention und Integration von spezifischen T-Zellimmunitäten mittels prospektiver Studien erarbeiten
Über Wortarten im Hawaiischen
Get PDFDie Arbeit befasst sich mit der Frage, ob in nicht-flektierenden Sprachen wie dem Hawaiischen und anderen polynesischen Sprachen, Wortartkategorien angesetzt werden können.
Der methodische Schwerpunkt liegt auf der semi-automatischen Auswertung von Distributionsklassen. Damit leistet die Arbeit auf Basis einer korpusgestützten Analyse einen Beitrag zur Diskussion um die Universalität von Wortarten
Exploratory cluster analysis with jointly optimized feature transformations
Get PDFCluster analysis is one of the fundamental tasks in exploratory data mining. Data scientists use cluster analysis to discover previously unknown structures within a data set. Over the years, a vast variety of specialized clustering methods have been developed to deal with the high diversity of data domains, which can be found in industry and science. Clustering methods are the central topic of this cumulative dissertation. We discuss our contribution of five peer-reviewed and published clustering techniques aiming at different applications. The common ground of all proposed methods is the joint optimization of clustering objectives with linear and nonlinear feature transformations. The general idea behind the joint optimization is that a feature transformation can provide a clustering algorithm with a refined representation of the data.
In return, the clustering target function provides information on how to improve and refine the data transformation. This joint optimization approach contrasts with the 'classical approach', in which the data scientist first transforms the data and then applies the cluster analysis in a separate step.With extensive experiments using synthetic and real-world data sets, we empirically show that the simultaneous optimization of both objectives has an advantage over separate optimization steps. With the data transformation, we pursue a twofold goal. First, it mitigates the influence of irrelevant, structure-less features on the clustering objective. Second, the transformation often results in a substantial dimensional reduction. This reduction, in turn, promises an easier (visual) inspection of the representation itself, as well as, the structures found by the clustering method.
The first contribution is the SubKmeans algorithm. It extends the classic and well-known Lloyd's k-means method in a novel and elegant way to incorporate a linear feature transformation. SubKmeans aims to find a k-means-style clustering partition and transform the clusters linearly into a common, arbitrarily oriented subspace which is optimal for the cluster structures. Our method is able to pursue these two goals simultaneously. The dimensionality of this subspace is found automatically, and therefore the algorithm does not have any additional parameters compared to k-means. At the same time, this subspace helps to mitigate the curse of dimensionality.
The second presented clustering method tackles the phenomenon that data in high-dimensional spaces can often be meaningfully clustered in multiple ways. For instance, objects could be grouped either by their shape, their material, or their color. Each of these groupings provides a unique view of the structures contained in the data, which is not covered by the other clusterings.
With the Nr-Kmeans clustering algorithm, we follow the approach that different, non-redundant, k-means-like clusterings may exist in different, arbitrarily oriented subspaces of the high-dimensional input space. We assume that these subspaces (and optionally an additional subspace without any cluster structure) are orthogonal to each other. We empirically show that the orthogonality constraint induces the desired non-redundancy.
Although Nr-Kmeans can find multiple non-redundant clusterings within a data set, a user must specify the number of clusters within each subspace as an input parameter. With Nr-DipMeans, we propose a method that automatically finds the number of clusters. The only remaining parameter is the number of expected subspaces. Nr-DipMeans harnesses Hartigan's dip test to identify the number of clusters for each subspace under the assumption that clusters follow a unimodal distribution.
Deep clustering - the idea of combining deep learning techniques with clustering algorithms - has attracted much interest in recent years. With DeepECT, we contribute a novel method to this research area. DeepECT is the first method to combine a divisive, hierarchical clustering objective with the nonlinear transformation of an auto-encoding neural network (autoencoder). Previous deep clustering methods have only provided the user with a flat-clustering result where the user must specify the number of clusters. However, finding a suitable value for the number of clusters for these methods can be more complicated than in classical clustering settings. The nonlinear embedding adapts almost perfectly to the chosen number of clusters and destroys structural information not captured by the clusters.
DeepECT utilizes a specialized optimization procedure that circumvents this problem. The level of detail to be analyzed (i.e., the selected number of clusters) can be chosen afterward and separately for each sub-tree.
With the final contribution, we demonstrate that the non-redundant clustering objective of Nr-Kmeans can also be incorporated with deep clustering methods. ENRC is the first non-redundant clustering algorithm that utilizes the nonlinear transformation of an autoencoder. Like Nr-Kmeans, it can find multiple highly-non-redundant clusterings in subspaces of different dimensionality within a data set. In contrast to Nr-Kmeans, which hard-assigns each dimension of the rotated space to one clustering, we use in ENRC a differentiable soft assignment within the autoencoder's embedded space. The autoencoder's nonlinear transformation allows ENRC to cluster complex data sets like image data without the need for any explicit feature engineering.Die Clusteranalyse ist eine der grundlegenden Aufgaben des explorativen Data Minings. Data Scientists verwenden die Clusteranalyse, um bisher unbekannte Strukturen innerhalb eines Datensatzes zu entdecken. Über die Jahre wurden eine Vielzahl spezialisierter Clustering-Methoden entwickelt, welche für die vielfältigen Einsatzbereiche in Industrie und Wissenschaft notwendig sind. Clusterverfahren sind auch das zentrale Thema dieser kumulativen Dissertation. Wir diskutieren fünf von uns veröffentlichte Verfahren, mit welchen wir zu diesem Forschungsfeld beigetragen. Die gemeinsame Grundlage aller vorgeschlagenen Methoden ist die eng verbundene Optimierung einer Clustering-Zielfunktion mit einer linearen bzw. nichtlinearen Merkmalstransformation. Die grundlegende Idee hinter dieser gemeinsamen Optimierung ist, dass die Merkmalstransformation der Clustering-Zielfunktion eine verfeinerte Repräsentation der Strukturen in den Daten liefert. Im Gegenzug liefert die Clustering-Zielfunktion Informationen darüber, wie die Datentransformation verbessert und verfeinert werden kann. Dieser Ansatz der gemeinsamen Optimierung steht im Kontrast zur "klassischen Herangehensweise", bei dem der Data Scientist zunächst die Daten transformiert und dann in einem separaten Schritt die Clusteranalyse anwendet. Durch umfangreiche Experimente zeigen wir mit Hilfe von synthetischen und realen Datensätzen empirisch, dass die gleichzeitige Optimierung beider Ziele einen Vorteil gegenüber der getrennten Optimierung hat. Mit der Datentransformation werden dabei zwei Absichten gleichzeitig verfolgt. Erstens verringert diese den Einfluss irrelevanter, strukturloser Merkmale auf die Clustering-Zielfunktion. Zweitens führt die Transformation häufig zu einer substanziellen Dimensionsreduktion. Diese wiederum verspricht eine leichtere (visuelle) Überprüfung der Transformation selbst, als auch der von der Clustring-Methode gefundenen Strukturen.
Der erste wissenschaftliche Beitrag ist der SubKmeans-Algorithmus. Das Verfahren erweitert die klassische und sehr bekannte Lloyd's k-means-Methode auf eine neuartige und elegante Art und Weise, um eine lineare Merkmalstransformation zu integrieren. SubKmeans zielt darauf ab, eine Clustering-Partition im Stil von k-means zu finden sowie die Cluster linear in einen gemeinsamen, beliebig orientierten Unterraum zu transformieren, welcher für die Clusterstrukturen optimal ist. Unsere Methode ist in der Lage, diese beiden Ziele gleichzeitig zu verfolgen. Die Dimensionalität des Unterraums wird automatisch gefunden, weshalb der Algorithmus über keine zusätzlichen Parameter gegenüber k-means verfügt. Gleichzeitig trägt dieser Unterraum dazu bei, den Fluch der Dimensionalität abzuschwächen.
Die zweite vorgestellte Clustering-Methode befasst sich mit dem Phänomen, dass Daten in hochdimensionalen Räumen oft auf mehr als eine Weise sinnvoll geclustert werden können. Beispielsweise könnten Objekte entweder nach ihrer Form, ihrem Material oder ihrer Farbe gruppiert werden. Jede dieser Gruppierungen stellt eine einzigartige Sicht auf die in den Daten enthaltenen Strukturen dar, die von den anderen Gruppierungen nicht abgedeckt wird. Mit dem Nr-Kmeans-Clustering-Algorithmus verfolgen wir den Ansatz, dass in verschiedenen, beliebig orientierten Unterräumen des hochdimensionalen Ausgangsraums unterschiedliche, nicht redundante, k-means-ähnliche Clusterings existieren können. Wir gehen davon aus, dass diese Teilräume (und optional ein weiterer Teilraum ohne jegliche Clusterstruktur) orthogonal zueinanderstehen. Wir zeigen empirisch, dass die Orthogonalitätsbeschränkung die gewünschte Nicht-Redundanz induziert.
Obgleich Nr-Kmeans mehrere nicht redundante Cluster innerhalb eines Datensatzes finden kann, hat ein Benutzer die Bürde, dass er die Anzahl der Cluster innerhalb jedes Unterraumes als Eingabeparameter angeben muss. Mit Nr-DipMeans schlagen wir eine Methode vor, welche in der Lage ist, die Anzahl der Cluster automatisch zu finden. Der einzige verbleibende Parameter ist die Anzahl der erwarteten Unterräume. Nr-DipMeans macht sich den Dip-Test von Hartigan zunutze, um die Anzahl der Cluster für jeden Unterraum unter der Annahme zu identifizieren, dass Cluster einer unimodalen Verteilung unterliegen.
Deep Clustering - die Idee, Techniken des Deep Learings mit Clustering-Algorithmen zu kombinieren - hat in den letzten Jahren großes Interesse gefunden. Mit DeepECT tragen wir eine neuartige Methode zu dieser Forschungsrichtung bei. DeepECT ist die erste Methode, die ein hierarchisches Top-Down-Clustering-Ziel mit der nichtlinearen Transformation eines autocodierenden neuronalen Netzes (Autoencoder) kombiniert. Bisherige Methoden des Deep-Clustering haben dem Benutzer nur ein flaches Clustering-Ergebnis mit einer vorgegebenen Anzahl von Clustern geliefert. Das Finden eines passenden Wertes für die Anzahl von Clustern für diese Art von Methoden kann jedoch komplizierter sein als bei klassischen Clustering-Verfahren. Die nichtlineare Transformation passt sich an die gewählte Clusterzahl nahezu perfekt an und zerstört dabei Strukturinformationen, welche nicht durch die Cluster erfasst werden. DeepECT verwendet ein spezialisiertes Optimierungsverfahren, das dieses Problem umgeht. Der Detailgrad der Analyse (d.h. die gewählte Cluster-Anzahl) kann nachträglich und für jeden Teilbaum separat gewählt werden.
Mit dem letzten Clustering Algorithmus zeigen wir, dass das nichtredundante Clusteringziel von Nr-Kmeans auch mit Deep-Clustering Algorithmen umgesetzt werden kann. ENRC ist der erste nicht-redundante Clustering-Algorithmus, welcher die nichtlineare Transformation eines Autoencoders nutzt. Wie Nr-Kmeans kann er in einem Datensatz mehrere hochwertige, nicht-redundante Clustering-Ergebnisse in Unterräumen unterschiedlicher Dimensionalität finden. Im Gegensatz zum Nr-Kmeans Verfahren, welches jede Dimension des eingebetteten Raums einem Clustering fest zuordnet, verwenden wir in ENRC eine differenzierbare weiche Zuordnung. Die nichtlineare Transformation des Autoencoders ermöglicht es ENRC, komplexe Datensätze wie z. B. Bilddaten zu gruppieren, ohne dass ein explizites Feature-Engineering erforderlich ist
