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A retrospective analysis of the in vitro antimicrobial resistance of Gram-negative mastitis pathogens in Bavaria, Germany from 2014 – 2023
Get PDFInvestigation of active DNA demethylation utilizing synthetic nucleosides, nucleotides and oligonucleotides and Synthesis of oxazole-containing building blocks for therapeutical peptidomimetics
Get PDFIrradiation of the microenvironment affects epigenetic therapy by LSD1 inhibition in murine AML model
Get PDFIrradiation of bone marrow is an important aspect in treating Acute myeloid leukemia (AML). Chemotherapy (in combination with additional substances) is often not enough to achieve a long-lasting complete remission. Because of that an allogenic stem cell transplantation is required, which is often done after a total body irradiation. Moreover, in experimental leukemia research, total body irradiation of lab animals (e.g. mice) is often implemented to achieve better cell engraftment.
Currently, many aspects of the irradiated bone marrow microenvironment are still unknown. Therefore, the focus of this thesis encompasses the mechanisms of how an irradiated microenvironment influences epigenetic therapy with the inhibitor of the lysine specific demethylase 1 (LSD1i). The AML subgroup emerging from the MLL-AF9 fusion was specifically examined.
Syngeneic mice were transplanted in previous experiments with MLL-AF9 positive AML cells. Prior to transplantation, some of the mice were sublethally irradiated and some were not irradiated. The irradiated group responded to LSD1i therapy and showed a longer overall survival. In contrast, the not irradiated group did not respond to the therapy and had a shorter overall survival. Simplified in-vitro experiments with mesenchymal stem cells (MSC) were carried out to further investigate this bone marrow phenomenon, as well as co-culture experiments with AML cells.
The results suggest that in-vitro irradiated and with LSD1i treated MSCs have an altered transcriptome in comparison to normal MSCs. RNA-Sequencing results show that after irradiation and treatment of MSC with LSD1i there are 606 differentially deregulated genes in relation to untreated and not irradiated MSC. This altered transcriptome led to loss of stem cell features in the stromal cells and induced differentiation. Irradiation of MSCs leads most likely to adipogenesis.
Furthermore, there was supporting evidence that the irradiation-dependent LSD1i resistance could be mediated by the cytokine CCL5. Lastly, the protective effect of stromal cells, independent of irradiation, could be demonstrated in-vitro
Multidimensional sleep characteristics and cardiometabolic health in adolescents and young adults
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Design of exeriment-based optimization of nebulized pulmonary PBAE-siRNA delivery systems
Get PDFThe aim of this work was the development of a PBAE polymer-based siRNA therapy delivery system for pulmonary application using DoE as streamlining tool. To achieve this, siRNA was encapsulated into polyplexes through electrostatic interaction with PBAE polymers which were then nebulized to achieve deep lung deposition. For this cause, in a first step the polymer synthesis was optimized and characterized to gain control and understanding of the process. Here, DoE was applied to reduce the number of experiments and resources spent to control the synthesis. Utilizing the controlled synthesis, numerous polymers were prepared and tested regarding their stability, toxicity and efficiency in vitro and in vivo. Here, core principles governing the nanoparticles performance were identified and optimized. To achieve the goal of pulmonary application, different nanoparticles were tested for nebulization-based delivery. Therefore, nanoparticle stability in regards of physicochemical characteristics and efficacy after VMN based nebulization was investigated. Nanoparticles encapsulating therapeutic siRNA were able to mitigate disease relevant gene expression after nebulization and application onto diseased ex vivo human tissue. Finally, the manufacturing process of the nanoparticles was optimized applying DoE on a microfluidic setup. Large scale production of clinically relevant batch size was tested and evaluated
Long-term development of the oxidative status in growing Holstein calves depending on early postnatal feeding with transition milk or milk replacer
Get PDFEarly-life nutrition is crucial for calf development and later performance. Colostrum with its' nutritive and non-nutritive factors, plays a crucial role in this. However, these factors are also present in decreasing concentrations in the milk the following days after parturition, called transition milk. While transition milk cannot be sold as bulk milk in the EU, it may offer a low-cost way to enhance calf health and development early on.
One area of interest herein is the oxidative status, the balance between reactive prooxidants and antioxidants. This balance affects various physiological processes and is especially important in growing animals. However, little is known about how transition milk affects oxidative status and calf development after weaning.
This thesis examined the effects of feeding transition milk for five days on 50 Holstein calves, following 30 heifers into their first lactation. Half the calves received 12 L/day of transition milk, the others milk replacer, followed by identical feeding regimens. Parameters measured included feed intake, body weight, health, oxidative markers, and lactation performance.
Results showed no major differences in liquid intake, feeding behavior, or lactation performance. Transition milk-fed calves had higher energy intakes and slightly higher solid feed intake. Both groups gained over 1 kg/day until 14 weeks, with high overall performance, possibly masking any additional benefit of transition milk. Health incidents were fewer in the transition group, though not statistically significant.
Reproductive performance and milk yield did not differ, but somatic cell counts were lower in transition milk-fed heifers early in lactation. These heifers had slightly lower body weight but similar body condition scores.
Oxidative stress markers showed underdeveloped antioxidant systems at birth, developing over time. No treatment effects were found for oxidative markers, apart from small numerical differences during the first five days.
In conclusion, transition milk showed limited impact on performance under high feeding conditions but may support calf health and solid feed intake. Further studies are necessary to determine its broader benefits.Die Ernährung in den frühen Lebensstadien hat großen Einfluss auf die Entwicklung und Leistung von Kälbern. Besonders die nutritiven und nicht- nutritiven Faktoren von Kolostrum sind entscheidend für die weitere Entwicklung des Neugeborenen. Diese Faktoren sind jedoch auch in abnehmenden Konzentrationen in der Milch der folgenden Tage nach der Geburt enthalten, der sogenannten Transitmilch. Obwohl Transitmilch in der EU nicht mit der Tankmilch verkauft werden darf, kann sie eine kostengünstige Möglichkeit darstellen, die Gesundheit und Entwicklung von Kälbern in der frühen Lebensphase zu fördern.
Von besonderem Interesse ist hierbei der oxidative Status, also das Gleichgewicht zwischen reaktiven Prooxidantien und Antioxidantien. Dieses Gleichgewicht beeinflusst verschiedene physiologische Prozesse und ist besonders wichtig für wachsende Tiere. Allerdings ist nur wenig darüber bekannt, wie sich Übergangs-Milch auf den oxidativen Status und die Entwicklung von Kälbern nach dem Absetzen auswirkt.
In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen einer fünftägigen Transitmilchfütterung bei 50 Holstein-Kälbern untersucht, wobei die 30 weiblichen Tiere bis in ihre erste Laktation beobachtet wurden. Die Hälfte der Kälber erhielt 12 L Transitmilch pro Tag, die anderen Milchaustauscher, gefolgt von identischen Fütterungsplänen. Zu den gemessenen Parametern gehörten Futteraufnahme, Körpergewicht, Gesundheit, oxidative Marker und Laktationsleistung.
Die Ergebnisse zeigten keine Unterschiede in der Flüssigkeitsaufnahme, des Fressverhaltens oder der Laktationsleistung. Transitmilch Kälber hatten eine höhere Energieaufnahme und eine etwas höhere Aufnahme von Festfutter. Beide Gruppen nahmen bis zur 14. Woche über 1 kg/Tag zu, wodurch mögliche zusätzliche Vorteile der Transitmilch möglicherweise überdeckt wurden. In der Transitmilch-Gruppe traten weniger Gesundheitsprobleme auf, allerdings ohne statistische Signifikanz.
Auch die Milchleistung und -zusammensetzung sowie reproduktive Parameter unterschieden sich nicht. Transitmilch-Färsen zeigten eine etwas niedrigere somatische Zellzahl und geringeres Körpergewicht, jedoch mit vergleichbarem Body-Condition-Score.
Der oxidative Status entwickelte sich in beiden Gruppen ähnlich, mit anfänglichen, numerischen Unterschieden während der unterschiedlichen Fütterung, jedoch ohne weitere Differenzen.
Insgesamt zeigten die Kälber aufgrund des intensiven Fütterungsregimes sehr gute Leistungen, wodurch mögliche Effekte der Transitmilch überdeckt worden sein könnten. Das Wissen über die Effekte von Transitmilch ist aber noch zu limitiert, um klare Empfehlungen auszusprechen. Weitere Forschung ist nötig, um diese Wissenslücke zu füllen. Bis dahin sind für die Gabe von Transitmilch von eher positiven Effekten auf die Tiergesundheit und die Aufnahme von Kraftfutter auszugehen
Auswirkungen verschiedener Risikofaktoren auf das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom
Get PDFSchilddrüsenkarzinome zählen zu den am häufigsten vorkommenden endokrinen Tumoren. Das differenzierte Schilddrüsenkarzinom stellt hiervon den größten Anteil dar. In seltenen Fällen kommt es zu einer Fernmetastasierung, die häufig mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Trotz der Zunahme an diagnostizierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen und insgesamt höheren Überlebenswahrscheinlichkeiten, sind die Überlebenschancen von Patienten mit metastasiertem differenzierte Schilddrüsenkarzinom über die Jahre gleichgeblieben.
Ziel dieser Arbeit war es, Langzeitdaten auszuwerten und prognostische Faktoren bei metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen herauszuarbeiten. Hierfür wurde die Patientengruppe auf potenzielle Risikofaktoren untersucht und das Überleben innerhalb bestimmter Subgruppe untersucht.
Es wurden insgesamt 84 Patienten eingeschlossen. Die Daten wurden anhand der Primärpräsentation, der folgenden Nachsorgeuntersuchungen und durchgeführten Radioiodtherapien ausgewertet. Zur Berechnung und Beurteilung des Gesamtüberlebens wurden Überlebenskurven nach der Kaplan-Meier-Methode herangezogen. Mit Hilfe der Cox-Regression konnten Risikofaktoren der Studiengruppe herausgearbeitet werden. Hier wurde eine univariate und eine multivariate Analyse zur Bestimmung der Risikofaktoren und der unabhängigen Risikofaktoren durchgeführt.
Die Patienten zeigt ein Durchschnittsalter von 59,3 Jahren (± 15,0) bei Diagnose und geringfügig höheres Alter mit 60,5 Jahren (± 15,1) bei Eintritt der Metastasierung. Im Gruppenvergleich zeigte sich kein signifikanter Unterschied beim Alter zwischen Patienten mit synchroner und metachroner Metastasierung (p = 0,355). Signifikante Unterschiede konnten im Vergleich der initialen Radioiodaktivität, der Anzahl der Radioiodtherapien und der Nachbeobachtungszeiträume gezeigt werden.
In der multivariaten Analyse konnte als unabhängiger Risikofaktor für das Gesamtüberleben das Alter definiert werden (HR 1,043; 95% KI 1,009-1,078). Weitere Kriterien, die sich in der univariaten Analyse als Risikofaktoren zeigten, waren nicht regionäre Lymphknotenmetastasen, Metastasierung im Verlauf, Durchführung einer Radioiodtherapie vor Metastasierung, Radioiodrefraktärität, Durchführung anderer Therapien, Zeitfenster zwischen Operation und Radioiodtherapie über 3 Monate.
Am Ende der Studie waren 37 Patienten verstorben, hiervon 27 tumorabhängig. Das 5-Jahresüberleben der Patienten mit initialer Metastasierung lag bei 80%, Patienten mit Metastasierung im Verlauf lagen bei 76%. Das 15-Jahresüberleben beider Gruppe war identisch mit 29% (p = 0,024). Signifikante Unterschiede im Überleben konnte für die Cut-off-Werte 45 Jahre, 55 Jahre und 61 Jahre festgestellt werden
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass das Alter als einziger unabhängiger Risikofaktor Einfluss auf das Überleben der Patienten mit Fernmetastasierung zeigt. Es konnte nachgewiesen werden, dass Patienten jünger 45 Jahren ein deutlich besseres Überleben haben als Patienten, die älter waren. Faktoren wie Tumorgröße und Histologie des Primärtumors zeigten keinen Einfluss auf das Überleben.
Es zeigt sich, dass die Fernmetastasierung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinom weiterhin eine große Herausforderung bei einem in der Regel prognostisch günstigen Tumor darstellt
