22455 research outputs found
Sort by
Der Effekt der Respiration auf die Lebersteifigkeit bei Patienten mit Fontan-Zirkulation
Get PDFLIVER STAR
Atemabhängige Lebersteifigkeit von Jugendlichen, Erwachsenen und Fontan-Patienten
Zielsetzungen: Die Fontan-assoziierte Lebererkrankung und Leberfibrose ist eine be-kannte Langzeitfolge bei Patienten mit Fontan-Kreislauf, die im Laufe der Zeit zu einem erhöhten Risiko für Leberzirrhose und Leberzellkarzinom führt. Seit einigen Jahren ist die Leberelastographie als nichtinvasive, sichere und praktikable Ultraschallmethode zur Be-stimmung der Lebersteifigkeit und des Stadiums der Leberfibrose validiert. Gemäß den Leitlinien für diese Untersuchung wird sie in der Regel mit angehaltener Atmung durch-geführt, um die Ergebnisse zu optimieren, was bei Kindern schwierig durchzuführen sein kann. Der Einfluss der Atmung auf diese Ergebnisse bei Fontan-Patienten ist jedoch unklar. Um die Durchführung dieser Diagnostik speziell bei Kindern zu optimieren, wurde der Einfluss von Atemmanövern auf die Lebersteifigkeit bei Patienten mit Fontan-Zirkulation untersucht.
Methoden: In dieser prospektiven Studie wurden 25 Fontan-Patienten (Gruppe 1) und 50 gesunde Probanden (Gruppe 2, Kontrollgruppe) eingeschlossen. Die Gruppen wurden zusätzlich nach Alter in zwei Untergruppen aufgeteilt (Gruppe 1a: 10-19 Jahre und Grup-pe 1b: 20-29 Jahre, Gruppe 2a: 15-20 Jahre und Gruppe 2b: 20-25 Jahre). Die Lebersteifigkeit wurde mittels Leberelastographie bei maximalem inspiratorischem und maximalem exspiratorischem Atemzug gemessen. Zusätzlich wurde der Einfluss der Nahrungsauf-nahme gemessen, einmal vor der Nahrungsaufnahme (=T0, mit 6-stündigem Fasten), gefolgt von der Einnahme eines standardisierten Schokoladengetränks (500 ml) mit einer Nährstoffverteilung, die einer standardisierten Mahlzeit (600 kcal) entsprach. Nach der Einnahme der Mahlzeit wurde die Lebersteifigkeit nach 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten bei maximaler Ein- und Ausatmung bestimmt. Die Studie wurde von der zuständigen Ethikkommission geprüft und genehmigt.
Ergebnisse: Die Lebersteifigkeit unterschied sich signifikant zwischen Fontan-Patienten und unserer gesunden Kontrollgruppe (iLS[Gruppe 1]=12,98 kPa vs. iLS[Gruppe 2]=3,97 kPa; eLS[Gruppe 1]=15,01 kPa vs. eLS[Gruppe 2]=4,48 kPa). In der Fontan-Gruppe (Gruppe 1) gab es zu keinem Messzeitpunkt einen signifikanten Unterschied zwi-schen den Atemphasen. Bei den gesunden Probanden (Gruppe 2) unterschieden sich die Atemphasen signifikant (iLS=3,97 kPa vs. eLS=4,48 kPa, p=0,045, Differenz 12,85%).
Fazit: Wir konnten zeigen, dass Atemmanöver während der Untersuchung nur einen minimalen Einfluss auf die Ergebnisse der Leberelastographie bei Patienten mit normalem Kreislauf und keinen Einfluss bei Patienten mit Fontan-Kreislauf haben. Folglich ist die Leberelastographie bei Fontan-Patienten unabhängig von Atemanstrengungen zuverlässig und kann daher auch bei jüngeren Patienten, die möglicherweise nicht in der Lage sind, Atemanstrengungen zu befolgen, ohne Beeinträchtigung der Ergebnisse durchgeführt werden
Enhancement of antibody-dependent cellular phagocytosis of lymphoma cells by the blockade of HLA class I receptors
Get PDFAntibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) of cancer cells by macrophages is a major mechanism of action of therapeutic antibodies. However, ADCP is hampered by the expression of ‘Don’t Eat Me!’ signals such as CD47 on tumor cells. In clinical studies in lymphoma patients, encouraging outcomes were obtained by combining the CD20 antibody rituximab (RTX) with the CD47 blocking antibody magrolimab. Recently, in solid tumor models also class I human leukocyte antigens (HLA), which ligate the macrophage receptors leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1 (LILRB1) and LILRB2, were found to protect cells from phagocytosis. Whether ADCP of lymphoma cells can be augmented by antibody blockade of LILRB1 or LILRB2 is currently not known and was analyzed in this thesis. Along this line, investigations in a set of lymphoma cell lines showed a positive correlation between the CD20-to-HLA class I expression ratio and the extent of ADCP induced by co-treatment with RTX and a CD47 antibody. This indicates that the expression of HLA class I hampered ADCP under CD47 blockade. To specifically block HLA class I receptors, anti-LILRB1 and anti-LILRB2 antibodies were generated as Fc-silent versions (LILRB1-IgGσ and LILRB2-IgGσ, respectively) with abrogated Fcγ receptor (FcγR) binding. Both were produced by expression in human cells and purification via affinity chromatography. Antigen-specificity was demonstrated using flow cytometry. ADCP was analyzed by fluorescence microscopy or live cell imaging. To this, monocytes were enriched from peripheral blood and differentiated to macrophages with M0, M1 or M2 polarization status ex vivo. As a result, LILRB1-IgGσ significantly improved ADCP of different lymphoma cell lines by M0, M1 or M2 macrophages when the antibody was combined with RTX and an Fc-silent magrolimab variant (CD47-IgGσ). LILRB1-IgGσ was even effective with DG-75 Burkitt lymphoma cells, which were barely phagocytozed upon treatment with RTX and CD47-IgGσ only. LILRB1-IgGσ facilitated the uptake of multiple target cells by individual macrophages, but constantly required the simultaneous blockade of CD47 and the combination with a CD20 antibody for FcγR activation to unfold its effect. Remarkably, LILRB1-IgGσ notably increased the phagocytosis of freshly isolated cancer cells from patients with chronic lymphocytic leukemia or mantle cell lymphoma. LILRB2-IgGσ, on the other hand, was ineffective for yet unknown reasons, even though the antibody effectively impeded receptor ligation by HLA class I. Consequently, the expression of HLA class I by lymphoma cells limits the potential of the combination of CD20 and CD47 antibodies to initiate phagocytosis. This hinderance can be overcome by masking LILRB1, but not LILRB2. Thus, dual LILRB1/CD47 checkpoint blockade is an encouraging new approach to further improve CD20 antibody therapy of lymphomas
Distribution and evolution of molecular gas in galaxies
Get PDFDiese Dissertation untersucht die Verteilung und Entwicklung von kaltem molekularen Gas – dem primären Treibstoff für Sternentstehung – sowie dessen Rolle bei der Gestaltung der Galaxienentwicklung. Die Arbeit basiert auf zwei großen Beobachtungskampagnen, die mit dem Atacama Large Millimetre/submillimetre Array Observatorium (ALMA) durchgeführt wurden: ALMACAL und MUSE–ALMA Haloes, die zusammen einen umfassenden und detaillierten Blick auf den Gasfluss in und aus Galaxien über die letzten 12 Milliarden Jahre ermöglichen.
Der erste Teil dieser Dissertation befasst sich mit ALMACAL, einer weiträumigen, tiefen Millimeter/Submillimeter durchmusterung, die aus neu aufbereiteten ALMA Kalibrationsscans erstellt wurde. Unter Nutzung von mehr als 2000 Stunden Integrationszeit über mehr als 1000 Kalibratorfelder zeigt die ALMACAL–22 Veröffentlichung, wie Kalibratonsdaten für die Erstellung hochwertiger Datenkuben wiederverwendet werden können.
ALMACAL–22, das aus zufällig verteilten Pointings aufgebaut ist, minimiert die kosmische Varianz und stellt einen tiefen, wachsenden Datensatz zur Untersuchung von staubreichen Sternentstehungsgalaxien, extragalaktischen Absorptionslinien, der Physik aktiver galaktischer Kerne und der Entwicklung von molekularem Gas bereit.
Der zweite Teil nutzt die statistische Stärke von ALMACAL, um eine CO-selektierte Stichprobe von Galaxien aufzubauen, frei von optischen Vorselektionseffekten. Durch Anwendung einer Emissionslinien-Klassifikationsmethode werden neue Einschränkungen für die CO-Leuchtkraftfunktion und die kosmische molekulare Gasmassendichte (ρH2) abgeleitet.
Die Ergebnisse zeigen einen Anstieg von ρH2 von z ∼ 0 bis z ∼ 1.5, gefolgt von einem Rückgang bei höheren Rotverschiebungen. Diese Entwicklung stimmt mit der kosmischen Sternentstehungsratendichteentwicklung überein, die in der Literatur durch eine Vielzahl von Messungen gut belegt ist. Diese Trends unterstützen ein Baryonenzyklus-Szenario, in dem kaltes Gas kontinuierlich nachgeliefert wird, während die Gasverarmungszeiten über die Zeit relativ konstant bleiben, was auf stabile Sternentstehungseffizienzen auf kosmologischen Skalen hindeutet.
Der dritte Teil untersucht molekulares Gas in Galaxien, die durch Lyα-Absorption von neutralem Wasserstoffgas (HI) entlang der Sichtlinie ausgewählt wurden. Mithilfe von Beobachtungen aus einem ALMA Large Program (Cycle 10, PI: C. Péroux), das diese Systeme bei z ∼ 0.5 ins Visier nahm, konnte molekulares Gas in Emission in etwa einem Viertel der Stichprobe nachgewiesen werden. Diese Galaxien weisen tendenziell niedrigere Sternentstehungsraten und längere Gasverarmungszeiten auf als typische Sternentstehungsgalaxien. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich diese Systeme in einer regulierten oder Übergangsevolutionsphase befinden, die durch Prozesse wie Gasakkretion, Feedback und niedrige Metallizitätsbedingungen im interstellaren Medium geprägt sind. Diese Bedingungen führen dazu, dass ihr Querschnitt für HI–Absorption größer ist, weshalb sie bevorzugt ausgewählt wurden.
Diese Dissertation liefert neue Erkenntnisse darüber, wie Galaxien molekulares Gas über die kosmische Zeit und in unterschiedlichen Umgebungen erwerben, behalten und verbrauchen. Sie setzt einen Maßstab für die Untersuchung von kaltem molekularem Gas in Galaxien und hebt wichtige zukünftige Projekte hervor. Gegen Ende gibt diese Arbeit einen Überblick über das derzeitige Verständnis von Gas in verschiedenen Phasen, einschließlich atomarer, ionisierter und molekularer Komponenten, unter Verwendung sowohl von Beobachtungen als auch von Simulationen. Die Schlussfolgerungen betonen die Bedeutung von Multiwellenlängendaten und kommender Einrichtungen sowie Upgrades und skizzieren einen klaren Weg, um die Rolle und Entwiclung von molekularem Gas in Galaxien über Milliarden von Jahren hinweg zu erforschen.This thesis investigates the distribution and evolution of cold molecular gas, the primary fuel for star formation, and its role in shaping galaxy evolution. This work is based on two major surveys conducted with the Atacama Large Millimetre/submillimetre Array observatory (ALMA): ALMACAL and MUSE–ALMA Haloes, which together provide a broad and detailed view of the gas flow in and out of galaxies over the last 12 billion years.
The first part of this thesis focuses on ALMACAL, a wide-area, deep millimetre/ submillimetre survey built from reprocessed ALMA calibration scans. Using over 2000 hours of integration time across more than 1000 calibrator fields, the ALMACAL−22 release demonstrates how calibration data can be repurposed to produce high-quality data cubes. ALMACAL−22, built from randomly distributed pointings, minimises cosmic variance and provides a deep, expanding dataset for investigating dusty star-forming galaxies, extragalactic absorption lines, active galactic nucleus physics, and the evolution of molecular gas.
The second part exploits ALMACAL’s statistical power to build a CO-selected sample of galaxies, free from optical pre-selection biases. By applying an emission-line classification method, this work derives new constraints on the CO luminosity function and the cosmic molecular gas mass density (ρH2). The results reveal a rise in ρH2 from z ∼ 0 toward z ∼ 1.5, followed by a decline at higher redshifts. This evolution is consistent with the cosmic star formation rate density evolution, well established in the literature through a variety of measurements. These trends support a baryon cycling scenario in which cold gas is continuously replenished, with gas depletion times remaining relatively constant over time, implying stable star formation efficiencies on cosmological scales.
The third part investigates molecular gas in galaxies selected through Lyα absorption by neutral hydrogen gas (HI) seen along the line of sight. Using observations from an ALMA Large Program (Cycle 10, PI: C. Péroux) targeting these systems at z ∼ 0.5, molecular gas is detected in emission in about a quarter of the sample. These galaxies tend to have lower star formation rates and longer gas depletion times than typical star-forming galaxies.
The findings suggest these systems are in a regulated or transitional evolutionary phase, shaped by processes such as gas accretion, feedback, and low metallicity conditions in the interstellar medium. These conditions cause their cross-section for HI absorption to be larger, which is why they were preferentially selected.
This thesis provides new insights into how galaxies acquire, retain, and deplete molecular gas across cosmic time and diverse environments. It sets a benchmark for the study of cold molecular gas in galaxies and highlights key future projects. Towards the end, this dissertation reviews the current understanding of multiphase gas, including atomic, ionised, and molecular components, using both observations and simulations. The conclusions look ahead to emphasise the importance of multi-wavelength data and upcoming facilities and upgrades, outlining a clear path for probing the role and evolution of molecular gas in galaxies over billions of years
Kosten-Effektivitäts-Analysen in der Onkologie mit Schwerpunkt auf Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms
Get PDF
Neue Methoden zum Monitoring der Risikofaktoren und Entstehung der Intensive Care Unit Acquired Weakness
Get PDFKörperliche Inaktivität und die daraus resultierende Muskelatrophie sind bei schwerkranken Patienten weit verbreitet und tragen erheblich zur ICUAW bei.
Dabei machen die hohen Folgekosten, erhöhte Komplikationsraten und schwerwiegenden Langzeitfolgen sowie eine erhöhte 1-Jahres Mortalität die ICUAW zu einem hoch relevantem Forschungsschwerpunkt.
Bislang hat das Fehlen quantifizierbarer Biomarker für Inaktivität die Untersuchung der sonstigen Einflussfaktoren von ICUAW erschwert und die Forschung auf diesem Gebiet verkompliziert.
Außerdem fehlt eine einfache bettseitige Diagnostikmethode, die unabhängig von der Körperzusammensetzung bzw. Körperfettanteil des Patienten oder etwaiger Wassereinlagerung ist und gleichzeitig Aussagen über die generalisierte Muskelatrophie zulässt.
Unsere Hypothese ist, dass aktive Bewegung, gemessen mit nicht-invasiven, am Körper befestigten Beschleunigungsmessern, als zuverlässiger Indikator für das Aktivitätsniveau dienen und zur Vorhersage von Muskelatrophie beitragen könnte. Mit Hilfe von maschinellem Lernen entwickelten wir ein Modell, um diese Hypothese zu testen.
Die 2. Hypothese ist, dass sich der Durchmesser des M. temporalis gemessen im cCT und im Ultraschall als neuer, alternativer Biomarker für die Muskelatrophie bei ICUAW zur Standardmethode (Durchmesser des M. rectus femoris) eignet.
Wir konnten dabei zeigen, dass sich neurologische Intensivpatienten während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation weniger als 1 % der Zeit aktiv bewegen und das Aktivitätsniveau bei nur etwa 6 % des Aktivitätsniveaus gesunder Personen liegt. Außerdem konnte unser Modell bestätigen, dass der Anteil der aktiven Bewegung ein messbarer Biomarker für die Vorhersage von Muskelatrophie, während eines Intensivaufenthalts nach 10 Tagen ist.
Außerdem zeigten wir, dass der Durchmesser des M. temporalis gemessen im cCT und im US als einfaches und gut reproduzierbares Instrument zur Erkennung der ICUAW geeignet ist.
Daraus folgende Implikationen für Forschung und Praxis:
Die Einbeziehung von aus Beschleunigungssensoren abgeleiteten Biomarkern verbessert die Vorhersage von Muskelatrophie bei neurologischen Intensivpatienten. Dieser Fortschritt ebnet den Weg für eine bessere Phänotypisierung von ICUAW und unterstützt die Entwicklung maßgeschneiderter Interventionen. Künftige Studien zu ICUAW sollten diese Biomarker als Kovariablen berücksichtigen.
Die Verwendung des M. temporalis als alternativer Messort zur Evaluation der ICUAW sollte unbedingt bedacht werden, insbesondere bei Patienten, bei denen der M. rectus femoris nicht zuverlässig herangezogen werden kann.Physical inactivity and the resulting muscle atrophy are widespread in critically ill patients and contribute significantly to ICUAW.
The high follow-up costs, increased complication rates and serious long-term consequences as well as increased 1-year mortality make ICUAW a highly relevant research focus.
To date, the lack of quantifiable biomarkers for inactivity has hampered the assessment of ICUAW and complicated research in this field.
In addition, a simple bedside diagnostic method that is independent of the patient's body composition or body fat percentage or fluid retention and at the same time allows the approximation of generalized muscle atrophy is lacking
Our hypothesis is that active movement, measured with non-invasive accelerometers attached to the body, could serve as a reliable indicator of activity levels and contribute to the prediction of muscle atrophy. Using machine learning, we developed a model to test this hypothesis.
The second hypothesis is that the thickness of the temporalis muscle is suitable as a new, alternative biomarker for muscle atrophy in ICUAW to the standard method (thickness of the rectus femoris muscle).
We were able to show that neurological ICU patients are active less than 1 % of the time during their stay in the ICU and reach only about 6 % of the activity level of healthy patients.
Furthermore, our model confirmed that the percentage of active movement is a suitable biomarker for the prediction of muscle atrophy after 10 days during an intensive care stay.
Additionally, we showed that the diameter of the temporalis muscle is a simple and reproducible tool for the detection of ICUAW.
Implications for further research and clinical practice:
The inclusion of accelerometer-derived biomarkers improves the prediction of muscle atrophy in neurological intensive care patients. These findings pave the way for better phenotyping of ICUAW and supports the development of customized interventions. Future studies on ICUAW should consider these biomarkers as covariates.
The use of the temporalis muscle as an alternative site for the evaluation of ICUAW should be considered, especially in patients in whom the rectus femoris muscle cannot be utilized reliably
Veränderungen der funktionellen Konnektivität bei der Alzheimer-Krankheit und ihre Abhängigkeit von Lebensstilfaktoren und kognitiver Reserve in der DELCODE-Studie
Get PDFAlzheimer's disease (AD) is the most prevalent cause of dementia among older adults globally. Owing to the demographic trend towards ageing populations in industrialised nations, the prevalence of AD is continuously increasing worldwide, underscoring the urgent need to implement effective tools for early detection, phenotyping strategies and prevention. Existing evidence highlights the potential of preventive strategies, particularly those promoting a mentally stimulating lifestyle and the optimization of psychosocial protective factors such as higher educational attainment, engagement in complex professional activities, and intellectually demanding leisure pursuits.
Recent advances in neuroimaging have provided reliable imaging biomarkers related to structural and functional cerebral alterations. Here, we analysed data from two cohort studies using comparable imaging protocols for data harmonisation, i.e. AD Neuroimaging Initiative (ADNI) and DZNE multicenter observational study on predementia AD (DELCODE). Anatomical magnetic resonance imaging (MRI) images and resting-state blood-oxygen-level-dependent (BOLD) MRI images were analysed to investigate cortical atrophy and changes in functional connectivity in individuals along the AD continuum.
In the first study, social and behavioural lifestyle factors influencing CR, as assessed by the Lifetime Experiences Questionnaire (LEQ), were associated with preserved intrinsic network connectivity within the default mode network (DMN), even in the presence of pronounced amnestic symptoms. Moreover, individuals in the spectrum of AD, mainly in preclinical AD, revealed a positive association between LEQ scores and functional connectivity within the DMN. In a second study, CR was quantified employing a residual approach, whereby residuals were derived from the relationship between cognitive performance and surrogate markers of disease burden. Associations between CR and intrinsic network connectivity were investigated in participants along the AD continuum who were stratified for subgroup analyses according to their binary amyloid (A), tau (T) and neurodegeneration (N) biomarker statuses, which correspond to different biologically defined groups depending on the constellation. Individuals with higher CR exhibited intrinsic connectivity alterations in the regions within DMN and the frontoparietal network (FPN), mainly driven by the changes in participants in the early AD (i.e., A+T-N- and A+T/N+). Moreover, the A+T+N+ group with pronounced pathological changes displayed reduced intrinsic network connectivity between the salience network and DMN. Our findings support the hypothesis that AD-associated alterations in functional connectivity are modulated by CR and that lifelong activities promoting CR may help to maintain functional network integrity depending on AD stage.
Based on the observations that patients with AD exhibit distinguishable atrophy patterns, we employed a similarity-based and data-driven clustering approach to identify four atrophy subtypes. In line with the previous studies, we identified a group of patients exhibiting mediotemporal-predominant (S-MT), limbic-predominant (S-L), diffuse (S-D), and mild-atrophy (S-MA) atrophy patterns. Here, we explored also the differences in intrinsic network connectivity and, additionally, graph theoretical network features. Our results revealed widespread network differences among subtypes, including alterations within the DMN, limbic network, and visual network. Regarding the graph theoretical measures, the S-MT, S-D, and S-MA showed reduced global network efficiency. Moreover, nodal measures such as reduced degree, which represent the number of connected links of a network node, exhibited spatial overlaps with the given atrophy patterns.
Our studies elucidate the impact of AD-related functional network disruptions, providing critical insights into the complex interplay between AD pathology, functional network alterations and cognitive impairment, together with the influence of CR on these network changes. Improved identification of endophenotypes among individuals with AD can optimize future prevention and treatment strategies for dementia. Additionally, they highlight the need to implement approaches that promote resilience factors and aim to delay the progression of AD.Die Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer’s disease, AD) stellt die weltweit häufigste Ursache für Demenz bei älteren Erwachsenen dar. Aufgrund des demografischen Trends hin zu alternden Bevölkerungen in den Industrienationen steigt die Prävalenz von AD weltweit kontinuierlich an. Dies führt zur dringenden Notwendigkeit, wirksame Instrumente zur Früherkennung, Strategien zur Phänotypisierung sowie Prävention zu implementieren. Aktuelle Forschungsergebnisse unterstreichen das Potenzial präventiver Maßnahmen, insbesondere solcher, die einen geistig stimulierenden Lebensstil fördern und psychosoziale Schutzfaktoren wie ein höherer Bildungsgrad, die Ausübung anspruchsvoller beruflicher Tätigkeiten und intellektuell fordernde Freizeitaktivitäten stärken.
Die klinische Heterogenität im Verlauf der AD hat das Interesse an der Erforschung von Krankheitsvariabilität und insbesondere des Konzepts der kognitiven Reserve (engl. cognitive reserve, CR) intensiviert. Die CR beschreibt ein heuristisches Konzept, dem zufolge Individuen mit einer höheren CR in der Lage sind, trotz einer ausgeprägten neuropathologischen Belastung kognitive Funktionen länger aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus scheint die CR durch Lebensstilfaktoren modifiziert zu werden, wobei die zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen bislang nur unzureichend verstanden sind.
Fortschritte in der Neurobildgebung haben zur Identifizierung zuverlässiger Bildgebungs-Biomarker geführt, die strukturelle und funktionelle zerebrale Veränderungen abbilden. In der vorliegenden Arbeit wurden Daten aus zwei Kohortenstudien unter Anwendung vergleichbarer Bildgebungsprotokolle zur Datenharmonisierung analysiert – der AD Neuroimaging Initiative (ADNI) und der DZNE multicenter observational study on predementia AD (DELCODE). Es wurden anatomische Magnetresonanztomographie(MRT)-Aufnahmen und Resting-State Blood- Oxygen-Level-Dependent(BOLD)-MRT Bilder analysiert, um kortikale Atrophie und Veränderungen der funktionellen Konnektivität bei Individuen im AD-Kontinuum zu untersuchen.
In der ersten Studie wurden soziale und verhaltensbezogene Lebensstilfaktoren, welche die CR beeinflussen mit dem Lifetime Experiences Questionnaire (LEQ) erfasst. CR ist mit einer erhaltenen intrinsischen Netzwerkkonnektivität innerhalb des Default-Mode-Netzwerks (DMN), selbst bei Vorliegen von ausgeprägten mnestischen Symptomen, assoziiert. Darüber hinaus zeigten sich bei Menschen im Spektrum der Alzheimer-Krankheit, vor allem im präklinischen Stadium, eine positive Assoziation zwischen den LEQ-Werten und der funktionellen Konnektivität innerhalb des DMN. In einer zweiten Studie wurde die CR unter Verwendung eines Residualansatzes quantifiziert, wobei Residuen aus der Beziehung zwischen kognitiver Leistung und Surrogatmarkern der Krankheitslast abgeleitet wurden. Assoziationen zwischen CR und intrinsischer Netzwerkkonnektivität wurden bei Teilnehmern im AD-Kontinuum untersucht, die für Subgruppenanalysen nach ihren binären Amyloid-(A), Tau-(T) und Neurodegenerations-(N) Biomarker-Status stratifiziert wurden, die je nach Konstellation verschiedenen biologisch definierten Gruppen entsprechen. Menschen mit höherer CR wiesen intrinsische Konnektivitätsveränderungen in den Regionen innerhalb des DMN und des frontoparietalen Netzwerks (FPN) auf. Diese Veränderungen wurden vor allem bei Teilnehmern in frühen AD Stadien (d. h. A+T-N- und A+T/N+) identifiziert. Darüber hinaus zeigte die A+T+N+-Gruppe mit ausgeprägten pathologischen Veränderungen eine reduzierte intrinsische Netzwerkkonnektivität zwischen dem Salienz-Netzwerk und dem DMN. Unsere Ergebnisse stützen die Hypothese, dass AD-assoziierte Veränderungen der funktionellen Konnektivität durch CR moduliert werden und dass lebenslange Aktivitäten zur Förderung der CR dazu beitragen könnten, die funktionelle Netzwerk-Integrität in Abhängigkeit vom AD-Stadium zu erhalten.
Basierend auf der Beobachtung, dass Patienten mit AD unterscheidbare Atrophiemuster aufweisen, haben wir einen auf Ähnlichkeit basierenden und datengesteuerten Clustering-Ansatz angewandt, um vier Atrophie-Subtypen zu identifizieren. In Übereinstimmung mit früheren Studien ermittelten wir Gruppen mit Medial-temporal vorherrschendem (S-MT), limbisch vorherrschendem (S-L), diffusem (S-D) und minimalem (S-MA) Atrophiemuster. Hierbei wurden ebenfalls die Unterschiede in der intrinsischen Netzwerk-Konnektivität und zusätzlich in Graphen-Metriken nach Graphentheorie untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten weitreichende Netzwerkveränderungen zwischen den Subtypen, insbesondere Veränderungen innerhalb des DMN, des limbischen Netzwerks und des visuellen Netzwerks. Die Graphen-Metriken zeigten bei S-MT, S-D und S-MA eine reduzierte globale Integration (d. h. efficiency). Darüber hinaus wiesen lokale Graphen-Metriken wie eine reduzierte Zentralität (d. h. degree), der die Anzahl der verbundenen Verbindungen eines neuronalen Netzwerkknotens repräsentiert, räumliche Überschneidungen mit den gegebenen Atrophiemustern auf.
Unsere Studien beleuchten die Auswirkungen von AD-bedingten Störungen funktioneller Netzwerke und liefern wichtige Einblicke in das komplexe Zusammenspiel zwischen der Pathologie der AD, funktionellen Netzwerkveränderungen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie den Einfluss der CR auf die Veränderungen dieser Netzwerke. Eine verbesserte Identifikation von Endophänotypen bei Individuen im AD-Kontinuum kann die Entwicklung und Optimierung zukünftiger Präventions- und Behandlungsstrategien für Demenzerkrankungen wesentlich vorantreiben. Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung der Implementierung von Ansätzen, die Resilienzfaktoren stärken und darauf abzielen, das Fortschreiten der AD zu verzögern
Explainable boosting algorithms: sparse-group and interaction-aware variable selection in complex data
Get PDFHigh-dimensional datasets often exhibit complex group structures and interactions, posing challenges to traditional variable selection methods. This dissertation addresses these challenges through five interrelated papers, each advancing statistical boosting for complex data.
The first paper introduces methodological extensions for boosting to enable sparse-group variable selection, called sparse-group boosting. The method is inspired by the sparse-group lasso and utilizes component-wise and group-componentwise ridge regression combined through a mixing parameter. Theoretical properties of the group/variable selection process are studied.
Building on this theoretical development, the second paper operationalizes the sparse-group boosting method by introducing the R package 'sgboost', which implements sparse-group boosting and associated model interpretability tools. These include sparse group-variable importance and coefficient paths. Practical guidelines, including R code for using sparse-group boosting, are provided. In addition, a new method for reducing group selection bias for boosting is presented. The aim is to prevent the group size and structure from distorting the selection chances of specific groups.
The third paper illustrates the applicability of sparse-group boosting in economic and environmental data analysis. Here, the importance of groups and individual variables is analyzed to explain their contribution to the financial well-being of farmers in Chile and Tunisia.
The fourth paper deals with the problem of identifying interactions in high-dimensional data while preserving a stable selection of the main effects using a two-step boosting approach. The method uses componentwise boosting, only considering the main effects. After the first model is stopped, the base-learners are changed such that only interaction effects are boosted, starting with the negative gradient of the first model in the first iteration. The method is used to predict farmers' vulnerability to five different climate hazards.
The fifth paper also deals with the problem of stable selection of interaction effects via boosting through a 2-step approach. Instead of fitting a boosted additive model to the observed outcome, the same model is fitted to the predictions of a random forest. The idea is tested in a case study predicting zoo visitors.Hochdimensionale Datensätze weisen oft komplexe Gruppenstrukturen und Interaktionen auf, was herkömmliche Methoden zur Variablenauswahl vor Herausforderungen stellt. Durch fünf miteinander verbundene Arbeiten, befasst sich diese Dissertation sich mit den jewiligen Herausforderungen, um das statistische Boosting für komplexe Daten weiterentwickeln.
Die erste Arbeit präsentiert methodische Erweiterungen des Boostings zur sparsamen Auswahl von Gruppenvariablen, das sogenannte Sparse-Group Boosting. Die Methode ist vom Sparse-Group Lasso inspiriert und kombiniert komponentenweise sowie gruppenweise ridge regression durch einen Mischparameter. Die theoretischen Eigenschaften des Selektionsprozesses von Gruppen und Variablen werden untersucht.
Im zweiten Beitrag wird das R-Paket „sgboost“ vorgestellt, welches das Sparse-Group Boosting und damit verbundene Werkzeuge zur Modellinterpretation implementiert. Dazu gehören Metriken und Visualisierungen zur Gruppenvariablen-Wichtigkeit und Koeffizientenpfade. Zusätzlich werden praktische Leitlinien einschließlich R-Code für die Verwendung von Sparse-Group Boosting bereitgestellt. Zudem wird eine neue Methode zur Reduktion von Gruppen-Selektionsbias für boosting vorgestellt. Dabei soll verhindert werden, dass die Gruppengröße und Struktur die Auswahlchance einzelner Gruppen verzerrt.
Die dritte Arbeit zeigt die Anwendbarkeit von Sparse-Group Boosting bei der Analyse ökonomischer und ökologischer Daten. Dabei wird untersucht, welchen Beitrag Gruppen- und Einzelvariablen zum finanziellen Wohlbefinden von Landwirt:innen in Chile und Tunesien leisten.
Die vierte Arbeit widmet sich dem Problem, Interaktionen in hochdimensionalen Daten zu identifizieren, ohne dabei die stabile Auswahl der Haupteffekte zu verlieren. Hierzu wird ein zweistufiger Boosting-Ansatz entwickelt: In der ersten Phase erfolgt komponentenweises Boosting der Haupteffekte. Nach dem Stopp des ersten Modells werden nur noch Interaktionen berücksichtigt, wobei das Modell mit dem negativen Gradienten aus der ersten Phase startet. Die Methode wird für die Vorhersage der Vulnerabilität von Landwirten gegenüber fünf verschiedenen Klimarisiken verwendet.
Die fünfte Arbeit befasst sich ebenfalls mit dem Problem der stabilen Auswahl von Interaktionseffekten mittels Boosting durch einen zweistufigen Ansatz. Anstatt ein geboostetes additives Modell an die beobachtete Zielgröße anzupassen, wird das gleiche Modell an die Vorhersagen eines Random Forest angepasst. Die Methode wird in einer Fallstudie zur Prognose von Zoobesuchern getestet
