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Elucidating cell-fate decision-making of mammalian pluripotent cells through single-cell transcriptomics
Get PDFUnderstanding cellular identity, heterogeneity and differentiation in mammals is crucial for solving many long-standing questions regarding regenerative medicine, developmental biology, and evolution. Recent cutting-edge molecular profiling methods have been developed to explore cell identity in different biological systems. Particularly, investigating gene expression patterns in individual cells with single-cell transcriptomics has provided significant opportunities for understanding complex tissues. By using single-cell transcriptomics, it has been possible to extract a large amount of information from cells in various tissues, such as embryonic and cancer tissues. Having access to such an extensive molecular profile from single cells paves the way to understanding factors that shape cell identity in a data-driven manner. However, to achieve this aim, the development of new and tailored computational tools are required to extract biologically meaningful information. In this dissertation, I discuss how I have explored the molecular factors that contribute to regulating cellular fate decision in different types of mammalian pluripotent cells by analysing single-cell RNA-seq (scRNA-seq) data. Specifically, I show my contributions to understanding early human and mouse development, as well as hematopoiesis in adult mice. By using state-of-the-art as well as novel computational tools and algorithms, I contributed to the first-ever single-cell characterization of a human embryo in the gastrula stage. Afterward, I demonstrate my work on elucidating stem cell state transition in early mouse development in both in vivo and in vitro models. Finally, I present my contribution to investigating the effect of the Sema4a signaling molecule on regulating hematopoietic stem cells in adult mice by computationally comparing the scRNA-seq data from wild-type and mutant mice. Overall, the studies present in the thesis demonstrate the power of single-cell transcriptomics in characterizing cellular heterogeneity and its link with cell fate decision, as well as elucidating possible mechanisms of cell differentiation in different model systems and organisms
Einfluss von adaptivem Feedback und kollaborativer Bearbeitung beim Lernen mit virtuellen Patientinnen und Patienten
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Evaluation von Narrow Band Imaging (NBI) und Hochgeschwindigkeits-Videoglottographie (HSI) zur Beurteilung laryngealer Läsionen
Get PDFEtablierung neuer „imaging biomarkers“ zur Entscheidungsunterstützung bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall
Get PDFPrognosebestimmende Faktoren und Therapieerfolg bei notfallmäßigem Transkatheter-Aortenklappenersatz
Get PDFHintergrund: Eine Aortenklappenstenose (AKS) kann zu einem kardiogenen Schock (CS) führen. Der Transkatheter-Aortenklappenersatz (TAVI) ist die Standardbehandlung für ältere und besonders kranke Patienten mit AKS und ist in vielen Krankenhäusern gut etabliert. Ihr Einsatz bei Patienten mit einem CS aufgrund einer AKS ist jedoch bislang kaum untersucht. Trotz der zunehmenden Sicherheit des Verfahrens scheinen die Komplikationsraten bei diesen Patienten besonders hoch. Ziel dieser Studie war es, die klinischen Merkmale und die Mortalität von Patienten zu untersuchen, welche mit einer Notfall-TAVI behandelt wurden. Zudem sollten prognosebestimmende Faktoren identifiziert und bewertet werden. Wir stellten die Hypothese auf, dass Patienten, die den Eingriff und die anfängliche Intensivtherapie überleben, eine zu Patienten mit stabiler AKS und elektiver TAVI-Behandlung vergleichbare Prognose haben.
Methoden: Untersucht wurden alle Patienten, die zwischen 2013 und 2019 im LMU Klinikum mit einer TAVI therapiert wurden. Alle Patienten mit CS oder schwerer Dekompensation aufgrund einer AKS, bei denen die TAVI notfallmäßig durchgeführt wurde oder die vor dem Eingriff intensivmedizinisch betreut werden mussten, wurden in die Analyse einbezogen. Die Patienten wurden je nach Erfüllen der Kriterien eines CS in zwei Gruppen eingeteilt: Schockgruppe und Dekompensationsgruppe. Der CS der Schockgruppe wurde gemäß den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) definiert als systolischer Blutdruck <90 mmHg für 30 Minuten oder Bedarf an Vasopressoren und Zeichen einer Organdysfunktion bzw. einem erhöhten Serumlaktat von ≥2 mmol/L. Die Patienten der Dekompensationsgruppe wiesen Zeichen einer Dekompensation auf, erfüllten aber die o.g. Kriterien eines Schocks nicht. Als Kontrollgruppe diente die Gruppe von Patienten, bei denen die TAVI elektiv durchgeführt wurde.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 2.930 Patienten gescreent, von denen 179 Patienten eine Notfall-TAVI erhielten und in die Studie eingeschlossen wurden. 47 Patienten befanden sich im CS (Schockgruppe) und 132 Patienten erfüllten die Schockkriterien nicht (Dekompensationsgruppe). Patienten in der Schockgruppe waren häufiger männlich (76,6% vs. 55,3%, p=0,01), hatten einen höheren STS-Score (Score der Society of Thoracic Surgeons) (15,6 [Interquartilsabstand (IQR) 8,0-32,1] vs. 5,5 [IQR 3,9-8,5], p<0,01) und eine niedrigere linksventrikuläre Auswurffraktion (38,0% vs. 48,0%, p<0,01). Bei den meisten Patienten konnte eine spezifische Ursache identifiziert werden, die zu einer klinischen Verschlechterung führte und eine Krankenhauseinweisung zur Folge hatte. Dazu gehörten unter anderem Volumenüberlastung, akute Koronarsyndrome, Herzrhythmusstörungen, Infektionen und Blutungen. In der Schockgruppe war der Bedarf einer mechanischen Beatmung vor dem Eingriff häufiger (29,8% vs. 11,4%, p<0,01) und mehr Patienten erhielten vor der TAVI eine Ballonvalvuloplastie der Aortenklappe (19,1% vs. 3,8%, p<0,01).
Die 90-Tage-Mortalität war in der Schockgruppe höher als in der Dekompensationsgruppe (42,6% vs. 15,9%) und deutlich höher als in der elektiven Gruppe (5,3%) (p<0,01). Eine Landmark-Analyse der Mortalität ab dem 90. postprozeduralen Tag ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Schock-, Dekompensations- und Elektivgruppe (p=0,29). Der zusammengesetzte Endpunkt des Device-Versagens war bei der Schock- und Dekompensationsgruppe im Vergleich zu der elektiven Gruppe höher. (Schockgruppe Odds-Ratio: 2,86 [95%-Konfidenzintervall (95% CI): 1,43-5,36], Dekompensationsgruppe Odds Ratio, 1,74 [95% CI: 1,09-2,69]). Die multivariable Regression ergab als Prädiktoren für die 90-Tage-Mortalität mechanische Beatmung, Nierenersatzverfahren, erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), erhöhtes Bilirubin und Hypotonie vor der TAVI.
Schlussfolgerung: Verfahrensbedingte Komplikationen waren bei der Notfall-TAVI häufiger als bei der elektiven TAVI. Die Sterblichkeit in der Schockgruppe war höher als in der Dekompensationsgruppe. Die postprozedurale Mortalität war bei allen Notfall-TAVI-Patienten erhöht. Sobald aber die ersten 90 Tage nach dem Eingriff überlebt wurden, hatten Notfall-TAVI-Patienten eine ähnliche Prognose wie elektive TAVI-Patienten. Positive Prädiktoren für höhere Chancen auf ein Überleben waren ein erniedrigter STS-Score, normale CRP- und Bilirubinwerte und kein Bedarf einer mechanischen Ventilation oder eines Nierenersatzverfahrens
Risikoanalyse und Häufigkeitsbestimmung der HPV-Subtypen in Zellabstrichen und Gewebeproben von Hauttumoren bei immunsupprimierten Patienten
Get PDFHumane Papillomaviren können eine Vielzahl von Erkrankungen verursachen. Bei persistierenden Infektionen mit onkogenen HPV-Typen kann es im anogenitalen Bereich zur Entwicklung von intraepithelialen Neoplasien unterschiedlichster Invasivitäten oder eines anogenitalen Karzinoms kommen. In 60–70 % der Fälle sind dafür die HPV-Typen 16 und 18 verantwortlich.
Immunsuppressive Erkrankungen wie HIV begünstigen eine Erkrankung an HPV-Kontagion und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer intraepithelialen Neoplasie (IN) oder eines anogenitalen Karzinoms um ein Vielfaches.
So war das Ziel dieser Studie, aus einem Patientenkollektiv aus immungeschwächten HIV-positiven Probanden und nicht immunsupprimierten HIV-negativen Probanden das HPV-Infektionsmuster mit der Histologie von anogenitalen IN zu vergleichen.
Dafür wurden Gewebeproben (n = 210) aus dem anogenitalen Bereich retrospektiv neu analysiert, auf die HPV-DNA-Prävalenz untersucht und den histologischen Befunden gegenübergestellt.
Es konnte in dieser Studie bei Condylomata acuminata ein stark erhöhtes Auftreten von High-Risk-HPV-Subtypen bei HIV-infizierten im Vergleich zu HIV-negativen Gewebeproben nachgewiesen werden (15,4 % zu 47,5 %). Bei der Entität IN III konnte ebenso eine erhöhte Prävalenz bei den immunsupprimierten HIV-positiven Patienten bestimmt werden (20,5 % zu 53,0 %).
Die Untersuchung der Häufigkeitsverteilung von HPV-Subtypen bei intraepithelialen Neoplasien unterschiedlicher Entitäten und Lokalisationen zeigte eine Zunahme der HPV-Prävalenz mit steigendem Invasivitätsgrad IN I zu IN III (41,9 % zu 86,7 %). Dabei konnte eine Abnahme von Low-Risk-HPV 6 von IN I zu IN III festgestellt werden (26,67 % zu 15,7 %), während eine Zunahme von High-Risk-HPV 16 und 18 beobachtet werden konnte (6,67 % zu 50,6 % und 0,0 % zu 7,2 %).
Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Entität Condylomata acuminata einen hohen Anteil an verschiedensten HPV-Subtypen enthält, unter denen sich in 29,5 % der Fälle auch Hoch-Risiko-Typen für dysplastische Gewebeveränderungen befinden. Dabei waren die drei am häufigsten vertretenen Hoch-Risiko-Subtypen 16 (13,6 %), 18 (6,8 %) und 39 (5,7 %).
Die Studiendaten belegen, dass auch vermeintlich gutartige Tumore wie Condylomata acuminata onkogenes Potential besitzen und intraepitheliale Neoplasien als Vorläuferläsionen für anogenitale Karzinome angesehen werden können. Somit ist vor allem bei immunsupprimierten Patienten die Etablierung eines erfolgreichen Screening-Programms zur rechtzeitigen Erkennung und Behandlung von HPV-Infektionen anzustreben. Darüber hinaus bedarf es geeigneter Präventionsmaßnahmen zur Senkung der Prävalenz von HPV-Infektionen
