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Der Epoxyeicosatriensäure-Signalweg der glatten Gefäßmuskulatur unter Aldosteronexzess - transkriptionelle und funktionelle Effekte
Get PDFSingle-cell transcriptome analyses of dorsal root ganglia in aged hyperlipidemic mice
Get PDFAtherosclerosis is the pathology underlying most causes of death worldwide and has been shown to be associated with a major restructuring of the peripheral nervous system (PNS) that initiates an artery brain circuit (ABC). The murine ABC sensor, i.e. the afferent arm of the ABC, connects diseased arteries with dorsal root ganglia (DRGs) that enter the spinal cord (SC) to reach higher brain areas where the electrical signals derived from the diseased arteries are received by sensory brain neurons along the pain pathway. However, the molecular alterations and restructuring of the ABC sensor during atherosclerosis remain unknown. The major goal of this thesis was to explore the uncharted territory of PNS inflammation in atherosclerosis by using single-cell sequencing (scRNA-seq) of the ABC sensor as a model in atherosclerotic mice. The first and painstaking part of the thesis consisted of setting up methods to rule out artifacts, such as blood contamination and tissue contamination from surrounding blood vessels and meninges. Subsequently, faithful and controlled protocols to prepare single cell preparations of DRGs and SCs were established. After achieving this milestone as a requirement for scRNA-seq analyses of the ABC sensor, FACS analyses of the DRGs and SCs combined with immunohistochemical analyses were shown to yield a series of major results. It was found that aging in healthy mice led to immune cell infiltration of DRGs and SCs in the absence of atherosclerosis, but the development of advanced atherosclerosis led to a significant further increase of immune cells in the DRGs and the SCs when young, adult and aged mice were compared. Concurrently, the scRNA-seq body of data were analyzed by a variety of algorithms including cell type clustering and the prediction of cell-cell interactions through ligand-receptor pairs between neurons and non-neuronal cells, such as endothelial cells, fibroblasts, Schwann cells, and leukocytes that emerge in the PNS during atherosclerosis progression. These data allowed to construct transcriptome maps of the multiple neuron and immune cell types together with other non-neuronal cells of the ABC sensor. However, given that a variety of neurons identified in DRGs were rare, a limitation of this work was that these cells - while potentially important - could not be subjected to several types of algorithms. When taken together, our data have revealed major aging- and atherosclerosis-associated changes in neurons and non-neuronal cell transcriptomes of the initial portions of the ABC sensor. We propose that this data provides a solid foundation to define the role of atherosclerosis in shaping the ABC during aging and atherosclerosis. Such future studies together with the current data will enable us to address the long-term goal as physicians to develop new therapeutic approaches to prevent and treat this treacherous and deadly disease.Atherosklerose, die der Pathologie der Mehrzahl der Herzkreislauferkrankungen mit den meisten Todesursachen weltweit zugrunde liegt ist mit einer umfassenden Umstrukturierung des peripheren Nervensystems (PNS) assoziiert. Kürzlich wurde von unserer Arbeitsgruppe eine direkte Nervenverschaltung erkrankter Arterien mit dem Gehirn entdeckt, die wir als artery brain circuit (ABC) bezeichnet haben. Der murine ABC-Sensor, d.h. der afferente Arm des ABC, verbindet erkrankte Arterien mit dorsalen Wurzelganglien (DRGs), die in das Rückenmark (SC) eintreten, um höhere Hirnregionen zu erreichen, in denen die elektrischen Signale, die von den erkrankten Arterien erzeugt werden, von sensorischen Hirnneuronen entlang des Schmerzwegs empfangen werden. Das Hauptziel dieser Arbeit bestand darin, das unerforschte Gebiet der PNS-Entzündung bei Atherosklerose mittels Einzelzellsequenzierung (scRNA-seq) des ABC-Sensors als Modell bei atherosklerotischen Mäusen zu untersuchen. Der erste und mühsame Teil der Arbeit bestand darin, Methoden zum Ausschluss von Artefakten wie Blutkontamination und Gewebekontamination aus umliegenden Blutgefäßen und Meningen zu entwickeln, um bona fide Einzelzellsuspensionen hoher Qualität zu präparieren. Anschließend wurden Protokolle zur Herstellung von Einzelzellpräparationen von Wuzelganglien und Rückenmark etabliert. Nach Erreichen dieses Meilensteins als Voraussetzung für scRNA-seq-Analysen des ABC-Sensors ergaben FACS-Analysen in Kombination mit immunhistochemischen Analysen eine Reihe von bedeutenden Ergebnissen. Es wurde beobachtet, dass das Altern bei gesunden Mäusen zur Infiltration von Immunzellen in Wuzelganglien und Rückenmark bereits ohne Atherosklerose führte, aber die Entwicklung von fortgeschrittener Atherosklerose in alten Mäusen zu einer signifikanten weiteren Zunahme von Immunzellen führte. Die scRNA-seq Daten wurden anschließend mit einer Vielzahl von Algorithmen analysiert, einschließlich der Zelltyp-Clustering und der Vorhersage von Zell-Zell-Interaktionen durch Ligand-Rezeptor Identifikation in silico zwischen Neuronen und nichtneuronalen Zellen wie Endothelzellen, Fibroblasten, Schwann-Zellen und Leukozyten, die im PNS während der Atherosklerose-Progression zu beobachten sind. Diese Daten ermöglichten die Erstellung von Transkriptomkarten der verschiedenen Neuronen- und Immunzelltypen zusammen mit anderen nichtneuronalen Zellen des ABC-Sensors. Eine Einschränkung dieser Arbeit bestand darin, dass einige Neuronensubpopulationen, die im Nervensystem identifiziert wurden, selten waren und diese Zellen - obwohl potenziell wichtig - nicht mehreren Algorithmustypen unterzogen werden konnten. Insgesamt haben unsere Daten bedeutende die Voraussetzungen geschaffen, das gesamte Nervensystem während des Alterns und in Abhängigkeit der Atherosklerose zu kartieren. Die hier berichteten Daten bilden die Grundlage für funktionelle Untersuchungen in der Maus und im Menschen, um die Interaktionen zwischen dem Nervensystem und der Atheroklerose zu definieren
Genetische Assoziationen mit der Hirnstromdichte im anterioren Gyrus cinguli, im primär auditorischen Kortex und im auditorischen Assoziationskortex
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Influences of early-onset infections on the neonatal proteome
Get PDFInfection and sepsis are major causes of global morbidity and mortality in the neonatal period. Their management is challenging since initial symptoms are unspecific and the diagnostic accuracy of established blood tests is suboptimal. Proteomics, the systemic investigation of proteins by mass spectrometry (MS), may provide new blood biomarkers – single proteins or entire biological networks – facilitating early diagnosis and improving the outcome of neonatal infection and sepsis.
In 2017–2019, the Dr. von Hauner Children’s Hospital Munich (LMU) and the Max Planck Institute of Biochemistry Martinsried (MPIB) conducted a large-scale proteomic observational study in neonates (n = 662). By means of a cutting-edge MS-workflow, up to 700 proteins each were measured in minimal amounts of whole blood collected on conventional filter cards. Within the broader framework of this study, I dedicated the present thesis to a subgroup of late preterm (≥ 35+0) and term infants affected by (non-culture-proven) early-onset bacterial infection (n = 20). From each of them, a pair of blood samples had been collected: a first sample as part of initial diagnostics and before the beginning of antibiotic therapy (around 10 h after birth), a second sample ca. 48 h later. I evaluated the respective protein profiles from three points of view: (1), in comparison to control samples from healthy neonates; (2), longitudinally over the two time points; (3), by comparing the severely diseased patients with the less severely affected ones.
(1) S100-P was the most significantly altered protein (31-fold increased, p = 0.001). It also correlated positively with CRP (C-reactive protein) at initiation of antibiotic therapy (r = 0.73, p = 0.03). Moreover, the cytoskeletal regulator protein ACTR3 (actin-related protein 3) and the acute-phase protein HP (haptoglobin) were both 8-fold decreased (p = 0.003 & 0.0008). The DNA-binding protein hnRNPK (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K) showed a negative correlation with the total duration of antibiotic treatment (r = –0.76, p = 0.02). The haemostatic glycoprotein vWF (von Willebrand factor) had, unlike S100-P, a negative correlation with the initial CRP (r = –0.67, p = 0.05).
(2) The protein abundances of apolipoprotein B100 & E and of ITIH3 (inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H3) were most significantly lower at t1 than at t2 (all ca. 2-fold lower, q = 0.008). Moreover, complement proteins and acute-phase proteins were significantly less abundant at t1 as well, such as SERPIN-A3 & -A1 (alpha-1-anti[chymo]trypsin), ORM1 (alpha-1-acid-glycoprotein) and SAA2–4 (serum amyloid A 2–4). Among all of these, SERPIN-A3 and ORM1 reflected the dynamics towards t2 most accurately, since they did not show any longitudinal change between the two examined control groups. S100-A8 and S100-A9 (also known as calprotectin dimer) were 2-fold more abundant at t1 than at t2 (p = 0.003 & 0.01).
(3) I could not identify any further potential markers, but I could reproduce some of the main findings from the two previous considerations in a low significance area.
Overall, despite small to medium sample sizes the present data grants deep insight into the proteome profiles of neonatal patients affected by early-onset bacterial infection. The significant role of (apo-)lipoproteins in inflammation and sepsis was confirmed (particularly for Apo-B100). A further examination of their diagnostic (or even therapeutic) potential in neonates seems to be very promising. Moreover, protein S100-P was shown to be significantly increased in the early phase of infection. For the proteins S100-A8 & A9 (calprotectin), there are at least indications that their usage in monitoring inflammation levels could be applicable to neonatal sepsis as well.
This thesis is to contribute to a more comprehensive understanding of the neonatal blood proteome. It is part of the ongoing search for the ideal set of biomarkers for neonatal infection and sepsis. Thereby, it is dedicated to an issue with room for significant improvement, for the greater good of many patients at an early point in their life
Morphologische Analyse von Glenoidversion, Humerustorsion und statischer posteriorer Humeruskopfsubluxation in der adulten Bevölkerung mittels computertomographischer Bildgebung
Get PDFReligiöse Vielfalt in Kindermedien
Get PDFDer Umgang mit religiöser Vielfalt wird in öffentlichen Debatten intensiv diskutiert. Medien, die sich an Kinder richten, nehmen dieses Thema rege auf. Unter der Prämisse, Vielfalt darzustellen, Toleranz zu vermitteln und Konflikte zu überwinden, entstanden in den letzten Jahrzehnten zahlreiche Bücher, Hörspiele, Filme, Spiele und Webseiten, die sich mit religiöser Vielfalt beschäftigen. Diese religionswissenschaftliche Studie erforscht die Repräsentation religiöser Vielfalt anhand eines Vergleichs zahlreicher Kindermedien, die zwischen 1970 und 2020 erschienen sind, und reflektiert, warum die Darstellung religiöser Pluralität einer grundlegenden Umgestaltung bedarf.Dealing with religious diversity is the subject of intense public debate. Media aimed at children are actively taking up this topic. Under the premise of presenting diversity, conveying tolerance and overcoming conflicts, numerous books, radio plays, films, games and websites dealing with religious diversity have been created in recent decades. This study explores the representation of religious diversity by comparing numerous children’s media published between 1970 and 2020 and reflects on why the portrayal of religious diversity needs fundamental transformation
Approaches to neuropsychological compensation
Get PDFSuccessful compensation is key to successful rehabilitation of patients with neuropsychological disorders. But what exactly do we mean by “successful compensation”? In this thesis I wish to address this question by examining compensation strategies of two different patients.
First, I will characterize in detail the autonomous form of compensation developed by a patient who learned to live independently despite suffering from a severe form of amnesia. I will argue that this case can teach us important lessons about the possibilities, preconditions but also the limitations inherent to supporting patients in conquering the everyday challenges posed by impaired memory.
Second, I will examine one specific treatment approach and its potential to help patients compensate for their neuropsychological deficits and their psychiatric sequelae. This study focuses on a patient with panic disorder and neuropsychological deficits in emotional experience and emotion perception after amygdalohippocampectomy. She was treated with an individualized form of cognitive behavioural therapy.
This second case will inform us about the preconditions and promise of the use of Cognitive Behavioural Therapy for the treatment of psychological problems emerging in the context of neurological conditions. These case reports help to understand how behavioural, psychological, and psychiatric factors after brain injury influence rehabilitation strategies and to identify important factors for successful rehabilitation outcome.Die erfolgreiche Kompensation ist der Schlüssel zu einer erfolgreichen Rehabilitation von Patienten mit neuropsychologischen Störungen. Was aber bedeutet „erfolgreiche Kompensation“? Meine Dissertation widmet sich dieser Frage anhand der Untersuchung der Kompensationsstrategien zweier Patientinnen.
Der erste Fall charakterisiert detailliert die Entwicklung eigenständiger Kompensationsstrategien einer Patientin, die trotz ihrer sehr schweren Amnesie lernte, ein selbstständiges Leben zu führen. Dieser Fall liefert wichtige Hinweise auf die Möglichkeiten, Voraussetzungen und Grenzen neuropsychologischer Rehabilitation von Gedächtnisstörungen.
Der zweite Fall befasst sich mit einem spezifischen Behandlungsansatz und seinem Potenzial, Patienten zu helfen, die neben neuropsychologischen Defiziten auch unter psychiatrischen Folgeerkrankungen leiden. Im Fokus steht hier eine Patientin mit Panikstörung und neuropsychologischen Defiziten in der emotionalen Wahrnehmung und im emotionalen Erleben nach Amygdala-Hippokampektomie. Sie wurde mit einer individualisierten Form kognitiver Verhaltenstherapie behandelt. Dieser zweite Fall gibt Aufschluss über die Voraussetzungen und Erfolgsaussichten von kognitiver Verhaltenstherapie als Methode zur Behandlung psychischer Probleme neurologischen Ursprungs.
Die vorgestellten Fallstudien ermöglichen ein besseres Verständnis davon, wie Verhaltens-, psychologische und psychiatrische Faktoren die individuellen Rehabilitationsstrategien beeinflussen und identifizieren entscheidende Faktoren für eine erfolgreiche Rehabilitation
