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Increased detection of (leukemia-specific) adaptive and innate immune-reactive cells under treatment of AML-diseased rats and therapy-refractory AML-Patients with clinically approved, blast modulating response modifiers
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The intelligence in the loop
Get PDFFor decades, engineering in computing systems has used a human-in-the-loop servo mechanism. A conscious human being is usually believed, in a rational manner, to operate, assist, and control the machine to achieve desired objectives. Over time, researchers have started to use human-in-the-loop schemes in more abstract tasks, such as iterative interface design problems. However, with the observations and developments in social science, the underlying rationality assumption is strongly challenged, and humans make mistakes. With the recent advances in computer science regarding artificial intelligence, data-driven algorithms could achieve human-level performance in certain aspects, such as audio recognition, image segmentation, and machine translation tasks. The human-in-the-loop mechanism is being reconsidered and reshaped towards an extended vision to assist human decision-making or creativity in the human-computer interaction (HCI) research field.
This thesis explores the boundary for human-in-the-loop optimization systems to succeed and be beneficial. In the interaction loop, machine agents are designed rationally to interact with human beings that may behave using incomplete rational policies iteratively. The thesis first examines and deliberates common principles in mainstream HCI research regarding the advice for building human-in-the-loop systems using existing computation techniques concerning decision-making support, utility-based optimization, and human concepts regarding preferences, satisfaction, and expertise.
To reflect real-world constraints in a human-in-the-loop optimization system, the thesis explores three design problems: text summarization, image color enhancement, and 3D polygon reduction. These design problems are selected to involve human perception and intelligence, aesthetic preference, and rational judgments. Specifically, to understand and analyze the interaction loop, the thesis conducted a series of experiments to study the impact of various building blocks in human-in-the-loop systems that observes exploration and exploitation of human users, including problem context, solution space, reliability of human inputs regarding preference and expertise, and relevant user interfaces for inputs. Combining the findings of the experiments, the thesis revisits vulnerable assumptions that may be largely ignored when designing a modern human-in-the-loop optimization system.
The experiment on the impact of user interfaces narrows down the exploration space of this thesis and empirically demonstrates how different preferential user interfaces influence the overall interaction performance. Based on the findings, subsequent experiments further investigate how human judgments can be a flaw of a human-in-the-loop optimization system. The result shows that, due to cognitive limitations and unrealistic system assumptions, inconsistent and unstable preferences commonly exist in this human-in-the-loop optimization system, resulting in suboptimal machine outcomes and user dissatisfaction, which conflicts with the objective of using a human to gain the expected output.
With a deeper look into human aspects, another experiment attempts to reveal the potential causes, such as involved level of human expertise. The system further tests the usage of individuals with different levels of expertise. Based on the observation and analysis, higher-level expertise leads to lower subjective satisfaction and more interactions, whereas novices terminate faster and also achieve expert-level performance, which not only reveals challenges to utilizing the obtained human insights but also be considered as an indicator to reveal how we can better involve a human in an optimization loop for exploring a solution space.
All these contributions in human-in-the-loop optimization systems lead to a rethinking of the source of intelligence and engage philosophical discussions. These topics eventually approach more fundamental questions regarding the definition of intelligence and how we might succeed in keeping our intelligence in the loop.Seit Jahrzehnten verwendet das Ingenieurwesen in Computersystemen einen "human-in-the-loop" Servomechanismus. Ein bewusster Mensch wird in der Regel auf rationale Weise eingesetzt, um die Maschine zu bedienen, zu unterstützen und zu kontrollieren, um die gewünschten Ziele zu erreichen. Im Laufe der Zeit haben Forscher begonnen, "human-in-the-loop" Schemata in abstrakteren Aufgabenstellungen wie iterativen Schnittstellendesignproblemen einzusetzen. Allerdings wird mit den Beobachtungen und Entwicklungen in den Sozialwissenschaften die zugrunde liegende Rationalitätsannahme stark in Frage gestellt und Menschen machen Fehler. Mit den jüngsten Fortschritten in der Informatik im Bereich der künstlichen Intelligenz könnten datengetriebene Algorithmen in bestimmten Bereichen menschenähnliche Leistungen erbringen, wie zum Beispiel bei der Audioerkennung, Bildsegmentierung und maschinellen Übersetzung. Der "human-in-the-loop" Mechanismus wird im Bereich der Forschung zur Mensch-Computer-Interaktion (MCI) neu überdacht und neu gestaltet, um die menschliche Entscheidungsfindung oder Kreativität zu unterstützen.
Diese Arbeit untersucht die Grenzen für "human-in-the-loop" Optimierungssysteme, um erfolgreich und vorteilhaft zu sein. In der Interaktionsschleife werden Maschinenagenten rational entworfen, um mit menschlichen Wesen zu interagieren, die iterativ möglicherweise mit unvollständigen rationalen Richtlinien handeln. Die Arbeit untersucht und diskutiert zunächst gemeinsame Prinzipien in der Mainstream-Forschung zur Mensch-Computer-Interaktion (MCI) hinsichtlich der Empfehlungen für den Aufbau von "human-in-the-loop" Systemen unter Verwendung vorhandener Berechnungstechniken zur Entscheidungsunterstützung, nutzungsbasierter Optimierung und menschlichen Konzepten bezüglich Vorlieben, Zufriedenheit und Expertise.
Um realitätsnahe Einschränkungen in einem "human-in-the-loop" Optimierungssystem widerzuspiegeln, untersucht die Arbeit drei Designprobleme: Textzusammenfassung, Verbesserung von Bildfarben und Reduzierung von 3D-Polygonen. Diese Designprobleme wurden ausgewählt, um die menschliche Wahrnehmung und Intelligenz, ästhetische Präferenzen und rationale Urteile einzubeziehen. Um die Interaktionsschleife zu verstehen und zu analysieren, führte die Arbeit eine Reihe von Experimenten durch, um die Auswirkungen verschiedener Bausteine in "human-in-the-loop" Systemen zu untersuchen, die die Exploration und Ausnutzung menschlicher Benutzer berücksichtigen, einschließlich des Problemkontexts, des Lösungsraums, der Zuverlässigkeit menschlicher Eingaben bezüglich Vorlieben und Expertise sowie relevanter Benutzeroberflächen für Eingaben. Durch die Kombination der Ergebnisse der Experimente hinterfragt die Arbeit anfällige Annahmen, die bei der Gestaltung eines modernen "human-in-the-loop" Optimierungssystems weitgehend ignoriert werden können.
Das Experiment zur Auswirkung von Benutzeroberflächen begrenzt den Explorationsspielraum dieser Arbeit und zeigt empirisch, wie unterschiedliche bevorzugte Benutzeroberflächen die Gesamtleistung der Interaktion beeinflussen. Basierend auf den Ergebnissen untersuchen nachfolgende Experimente weiter, wie menschliche Urteile die Schwachstelle eines “human-in-the-loop” Optimierungssystems werden können. Das Ergebnis zeigt, dass aufgrund kognitiver Einschränkungen und unrealistischer Systemannahmen inkonsistente und instabile Präferenzen in diesem "human-in-the-loop" Optimierungssystem häufig vorkommen und zu suboptimalen Maschinenergebnissen und Benutzerunzufriedenheit führen, was dem Ziel widerspricht, einen Menschen zur Erzielung des erwarteten Outputs zu nutzen.
Mit einem tieferen Blick auf menschliche Aspekte versucht ein weiteres Experiment, potenzielle Ursachen aufzudecken, wie zum Beispiel das involvierte Niveau menschlicher Expertise. Das System testet außerdem die Verwendung von Personen mit unterschiedlichen Kenntnisständen. Basierend auf Beobachtungen und Analysen führt höhere Expertise zu geringerer subjektiver Zufriedenheit und mehr Interaktionen, während Anfänger schneller aufgeben und auch eine Expertenleistung erbringen. Dies zeigt nicht nur Herausforderungen bei der Nutzung der gewonnenen menschlichen Erkenntnisse auf, sondern kann auch als Indikator dienen, um aufzuzeigen, wie wir einen Menschen besser in eine Optimierungsschleife einbeziehen können, um einen Lösungsraum zu erkunden.
All diese Beiträge in "human-in-the-loop" Optimierungssystemen führen zu einem Umdenken über die Quelle der Intelligenz und führen zu philosophischen Diskussionen. Diese Themen nähern sich schließlich grundlegenderen Fragen über die Definition von Intelligenz und wie es uns gelingen könnte, unsere intelligence in the loop zu halten
Zugangsmorbidität und subjektive Behandlungsergebnisse nach operativer Behandlung der Ansatztendinopathie der Achillessehne über einen zentralen, transachillären Zugang
Get PDFEinleitung
Die genaue Pathogenese der Ansatztendinopathie der Achillessehne verbleibt ungeklärt. Es werden unteranderem Alter, biomechanische Vorgänge und reduzierte Durchblutung diskutiert. Da es meist nicht möglich ist die beschwerdebereitende Pathologie zu bestimmen, ist das radikale, operative Débridement sämtlicher Pathologien im Bereich des Achillessehnenansatzes der aktuelle Behandlungsstandard nach frustraner konservativer Therapie. Die vorliegende Arbeit beruht auf zwei Studien und untersucht die subjektiven Behandlungsergebnisse, deren beeinflussende Faktoren und die Zugangsmorbidität eines zentralen, transachillären Zugangs mit komplettem Débridement bei Behandlung einer ATA.
Material und Methoden
Es handelt sich um ein retrospektive Studie mit einem aktuellen Follow-up. Es wurden alle Patient:innen identifiziert, die an einem Referenzzentrum für Fuß- und Sprunggelenkchirurgie zwischen Januar 2010 und Oktober 2016 mittels eines zentralen, transachillären Zugangs mit vollständigem Débridement aufgrund einer primären Ansatztendinopathie der Achillessehne behandelt wurden.
Für alle Patient:innen wurden retrospektiv die Demographie, Vorerkrankungen, Details der Operation, Arbeitsunfähigkeit und Komplikationen erhoben. Anschließend wurden alle Patient:innen kontaktiert um die Informationen zu komplettieren und eine Reihe validierter PROMs (FFI, VISA-A-G, VAS FA und SF-12) zu erheben.
Fokus der ersten Studie war es, die subjektiven Behandlungsergebnisse anhand der PROMs zu erheben. Die erweiterte Analyse identifizierte Einflussfaktoren auf das subjektive Behandlungsergebnis.
Das Ziel der zweiten Studie war es, die Komplikationsrate zu erheben, sowie mögliche Einflussfaktoren auf die Komplikationsrate zu identifizieren. Dazu wurden in einem freien Fragebogen zudem die Sportfähigkeit, Patientenzufriedenheit und ein bestehender Schuhkonflikt erfasst.
Ergebnisse
Von 118 Patient:innen (Follow-up: 63,4%) lagen Follow-ups von mindestens 12 Monaten und durchschnittlich 4,2 Jahren vor. Durchschnittlich waren die Patient:innen 50 ± 12 Jahre alt.
Im Rahmen der ersten Studie zeigte sich eine Verbesserung des FFI von präoperativ 53 Punkten auf 2 Punkte im finalen Follow-up. Der VAS FA betrug 93 Punkte und der VISA-A-G ebenfalls 93 Punkte. Der SF-12, erbrachte als Lebensqualitätsscore für die physische Domäne 56 Punkte und für die mentale Domäne 55 Punkte. Damit führte das offene Débridement aller Pathologien mittels eines zentralen, transachillären Zugangs zu einer vollen Genesung (verglichen mit Werten der normalen Population) bei 62% der Patient:innen für den FFI, bei 71% der Patient:innen für den VAS FA, und bei 53% der Patient:innen für den VISA-A-G score
Im Rahmen der 2. Studie gaben 78% der Patient:innen an mit der Behandlung sehr zufrieden zu sein. 18 % waren zufrieden und 4 % unzufrieden. 89 % würden die Operation an Familie oder Freunde weiterempfehlen. Bei 14% der Patient:innen traten Minor-Komplikationen auf, davon waren 75% postoperative Wundinfektionen. 41 % gaben im VAS FA an, Probleme mit der Findung eines passenden Schuhs zu haben. Im FFI berichteten 32% über einen Schuhkonflikt. Weder die individuellen chirurgischen Maßnahmen, noch deren Summe, hatten einen Effekt auf die Komplikationsrate unserer Kohorte. Dahingegen schien ein postoperativer Schuhkonflikt einen negativen Einfluss auf die Patient:innenzufriedenheit und die PROMs zu haben (p < 0,001).
Diskussion
Der zentrale, transachilläre Zugang zur Behandlung der ATA mit Débridement aller Pathologien resultierte in einer guten postoperativen Patient:innenzufriedenheit, guten PROMs und einer moderaten Anzahl an Minor-Komplikationen. Dennoch kann aus dem Eingriff ein Schuhkonflikt resultieren, der sich negativ auf die Patient:innenzufriedenheit und die PROMs auswirkte. Zudem verblieben 29% (gemessen am VAS FA) der Patient:innen mit residualen Beschwerden verglichen mit der gesunden Population
Epigenetische Analyse des GABRA4 Rezeptorgens bei alkoholabhängigen Patienten: Die Rolle der Promotor DNA-Methylierung in der Pathogenese und während der Alkoholentgiftung
Get PDFGeneration and characterisation of new potential therapeutic antibodies targeting surface PRDX4
Get PDFCancer is the second leading cause of death worldwide with an ever-growing number of people who are diagnosed with the disease. Classic therapeutic approaches are relatively unspecific, and are limited by severe adverse effects and acquired resistance to treatment, which often result in recurrent disease and death. Therefore, novel therapeutic strategies are urgently needed.
Therapeutic antibodies offer a great potential as they bind their cognate antigens with high affinity and unsurpassed specificity. Some antibodies are now part of modern cancer therapeutic regimens, but an even broader application is still limited by the small number of known suitable target molecules on cancer cells. This holds true especially for solid tumours.
This rises the demand to identify new targets, and for this, our group has developed an immunisation strategy based on extracellular vesicles (EVs) isolated from permanent human cancer cell lines, which turned out as an immunogenic source of known and unknown tumour associated antigens. This approach already led to the identification of interesting targets and the generation of the corresponding antibodies with clinical potential. In an attempt to identify completely new targets, we recently performed immunisations with EVs isolated from cancer patients, which can be considered as more authentic.
Among others, this immunisation led to the generation of antibodies binding to peroxiredoxin 4 (PRDX4), a protein involved in the cell defense against oxidative stress and, so far, exclusively described as localised in the endoplasmic reticulum (ER) and the cytosol of cells.
Much to our surprise, these antibodies detected the protein also on the surface of cancer cells, but not on normal cells.
This dissertation deals with the characterisation and humanisation of PRDX4-specific antibodies, the expression profile of surface PRDX4 on normal and malignant cells and their EVs. Furthermore, it describes, for the first time, the expression of a testis-specific splice variant of PRDX4 in human cancer cells, the presence of PRDX4-specific autoantibodies in patients, as well as the identification of a new PRDX4 interaction partner, CCDC47. In summary, it provides convincing data that qualify PRDX4 as a new potential biomarker and attractive target molecule
Field-resolved infrared spectroscopy based on thulium fiber laser technology
Get PDFIn recent years, developments in novel brilliant and coherent light sources were made in the mid-infrared (MIR) molecular fingerprint region (2.5-20 μm or 500-4000 cm-1). This advance enabled new spectroscopic techniques and applications such as frequency comb spectroscopy and field-resolved infrared spectroscopy (FRS). Research efforts at our institute focus on the development of FRS technology, utilizing nonlinear optical processes for the generation and detection of MIR waveforms, as well as for studies of biological samples. Advances in thulium fiber laser technology have facilitated access to femtosecond pulses at a central wavelength around 2 μm. This is roughly twice as long as that of the frontends’ driving the first-generation FRS instrumentation. The corresponding lower photon energy enables the usage of highly nonlinear non-oxide crystals for efficient frequency conversions, benefiting both the generation and the detection of ultra-broadband MIR signals.
This work presents the development and benchmarking of the first FRS instrument based on thulium-fiber technology. A commercial Er-fiber oscillator with control over its carrier-envelope offset frequency was used as a seed oscillator. Solid-core photonic crystal fibers enabled a compact and simple pulse compression scheme yielding pulse durations down to 11 fs and peak powers up to 14 MW at multi-megahertz repetition rates. Investigations showed that the frequency comb properties of the oscillator can be transferred to the compressed pulses. This allowed a demonstration of a phase stability of 1 μW.
The compressed pulses were focused onto a GaSe crystal, yielding waveform-stable longwave MIR pulses with durations down to 43 fs and a spectral coverage of between 6 μm and 18 μm at the -30 dB intensity level. This intra-pulse difference frequency generation step reached a conversion efficiency of 2% and yielded an average power of 0.5 W. A novel long-pass filter based on grating diffraction for dispersion-free separation of the powerful driving pulse from the MIR pulses was developed and characterized.
Field-resolved detection was implemented via electro-optic sampling (EOS) employing the compressed 2-μm pulses for variably-delayed temporal gating. The signal strength in the EOS detection benefits from the high average power (4 W) of the gate pulse train and from the usage of a thick (541 μm) GaSe crystal. After spectral filtering, a heterodyne detection with a noise floor of only a factor of 2 above shot noise was realized with low-noise InGaAs diodes. This combination allowed the demonstration of an unprecedented intensity dynamic range of more than 14 orders of magnitude in a broadband setting (8-14 μm) at a spectral resolution of 15 cm-1 and within a measurement time of 1 s. The corresponding measurable electric field strengths of the MIR pulse span from a few mV/cm up to the MV/cm range. Both the sensitivity (that is, the limit of detection) and the dynamic range of this detection performance are unprecedented for electric-field-resolved optical metrology.
The high linearity of this detection enabled quantitative spectroscopy of gaseous methanol samples, revealing a sub-ppb limit of detection for methanol in a 45-cm-long gas cell at a resolution of 3.1 cm-1, within 160 s effective measurement time. This corresponds to an improvement of more than one order of magnitude in detectable concentration as compared to current state-of-the-art broadband MIR absorption spectroscopy, when accounting for integration time, interaction length and resolution.
Finally, the potential of a combination of this sensitive field-resolved detection with a newly-implemented rapid scanning unit with a time resolution of 26 μs per single scan is examined for the application of high-throughput flow cytometry.In den letzten Jahren wurden neuartige brillante und kohärente Lichtquellen im molekularer Fingerabdruckbereich (2.5-20 μm oder 500-4000 cm-1) des mittleren Infrarots (MIR) entwickelt. Diese ermöglichten neue spektroskopische Techniken und Anwendungen wie die Frequenzkamm-Spektroskopie und die feldaufgelöste Infrarot-Spektroskopie (field-resolved spectroscopy, FRS). Die Forschungsarbeiten an unserem Institut konzentrieren sich auf die Entwicklung der FRS-Technologie. Diese verwendet nichtlineare optische Prozesse zur Erzeugung und Detektion von MIR-Wellenformen, sowie zur Untersuchung biologischer Proben. Fortschritte in der Thulium-Faserlaser Technologie haben den Zugang zu Femtosekundenpulsen mit einer Zentralwellenlänge von etwa 2 μm ermöglicht, die somit etwa doppelt so lang ist wie die der Quellen der FRS-Instrumente der ersten Generation. Die entsprechend niedrigere Photonenenergie ermöglicht den Einsatz einer breiteren Auswahl besonders nichtlinearer Kristalle (mit kleinerer Bandlücke) für eine effiziente Frequenzumwandlung. Dieses kommt sowohl der Erzeugung als auch der Detektion von breitbandigen MIR-Signalen zugute.
In dieser Arbeit werden die Entwicklung und die Charakterisierung des ersten FRS-Instruments, welches auf Thulium-Fasertechnologie basiert, vorgestellt. Als Seedlaser wurde ein kommerzieller Er:Faser-Oszillator mit Kontrolle über die Versatzfrequenz der Träger-Einhüllenden verwendet. Photonische Kristallfasern mit Glaskern ermöglichten einen kompakten und einfachen Pulskompressionsaufbau, der Pulsdauern von bis zu 11 fs und Spitzenleistungen von bis zu 14 MW bei Wiederholungsraten von mehreren Megahertz ermöglicht. Untersuchungen zeigten, dass die Frequenzkamm-Eigenschaften des Oszillators auf die komprimierten Pulse übertragen werden. Es konnte eine Phasenstabilität von 1 μW nachgewiesen werden.
Die komprimierten Pulse wurden auf einen GaSe-Kristall fokussiert und ergaben wellenformstabile, langwellige MIR-Pulse mit einer Dauer von bis zu 43 fs bei einer spektralen Abdeckung von 6-18 μm (mit einer Intensität über -30 dB). Dieser Schritt der Intrapuls-Differenzfrequenzerzeugung erreichte eine Umwandlungseffizienz von 2% und lieferte eine durchschnittliche Leistung von 0.5 W. Ein neuartiger Langpassfilter auf der Basis von Gitterbeugung zur dispersionsfreien Trennung des starken Treiberpulses von den MIR-Pulsen wurde entwickelt und charakterisiert.
Die feldaufgelöste Detektion wurde mittels elektro-optischer Abtastung (electro-optic sampling, EOS) unter Verwendung der komprimierten 2-μm-Pulse für ein variabel verzögertes zeitliches Abtasten realisiert. Die Signalstärke von EOS profitiert von der hohen mittleren Leistung (4 W) des Abtastpulszugs und von der Verwendung eines 541 μm dicken GaSe-Kristalls. Nach der spektralen Filterung wurde mit rauscharmen InGaAs-Dioden eine heterodyne Detektion mit einem Rauschniveau von nur einem Faktor 2 über dem Schrotrauschen realisiert. Diese Kombination ermöglichte die Demonstration eines noch nie da gewesenen Intensitätsdynamikbereichs von mehr als 14 Größenordnungen in einer breitbandigen spektralen Abdeckung (8-14 μm) mit einer spektralen Auflösung von 15 cm-1 und einer Messzeit von 1 s. Die entsprechenden messbaren elektrischen Feldstärken des MIR Pulses reichen von wenigen mV/cm bis in den MV/cm Bereich. Sowohl die Empfindlichkeit (d.h. die Nachweisgrenze) als auch der dynamische Bereich dieser Detektion waren für die feldaufgelöste optische Metrologie bislang unerreicht.
Die hohe Linearität dieser Detektion ermöglichte die quantitative Spektroskopie gasförmigen Methanols, wobei eine Sub-ppb-Nachweisgrenze in einer 45 cm langen Gaszelle bei einer Auflösung von 3.1 cm-1 innerhalb von 160 s effektiver Messzeit ermittelt wurde. Dies entspricht einer Verbesserung der nachweisbaren Konzentration um mehr als eine Größenordnung im Vergleich zum aktuellen Stand der Technik von breitbandigen MIR Absorptionsspektroskopien, wenn man Integrationszeit, Länge der Gaszelle und spektrale Auflösung berücksichtigt.
Zuletzt wird das Potenzial einer Kombination dieser empfindlichen feldaufgelösten Detektion mit einer neu implementierten schnellen Abtastung, die eine zeitliche Auflösung von 26 μs pro Spur erreicht, für die Anwendung der Durchflusszytometrie mit hohem Durchsatz behandelt
