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Specialist palliative care – regional accessibility of services and characteristics of patients in the community setting
Get PDFIdentification of novel deubiquitinases in stabilizing integrins
Get PDFThe extracellular matrix (ECM) serves as a structural framework for tissues and organs. Numerous matrix-adhesion molecules bind to the ECM, initiating a cascade of biochemical and mechanical signals which govern diverse cellular functions such as survival, polarity, proliferation, and differentiation. Integrins, heterodimeric transmembrane proteins with α and β subunits, are key adhesion molecules linking the ECM and the intracellular actin-cytoskeleton and transducing biochemical and mechanical signals.
To dynamically modulate interactions between cells and the extracellular matrix (ECM), the spatial and temporal presence of receptors on the cell membrane and signaling transduction, integrins depend on the endosomal trafficking system. Integrins undergo internalization, enter the endosomal system which either recycles them back to the plasma membrane or routes them into the lysosomes for degradation. The ubiquitin system plays a central role in determining the fate of transmembrane proteins by orchestrating the delicate balance between their recycling and degradation. During my PhD thesis, I searched for the players in the ubiquitin system that regulates Itgb1-class integrins. I validated the novel deubiquitinase USP12 (and its paralog USP46) identified in genetic and biochemical screens.
First, in collaboration with Prof. Bassermann from the Technical University of Munich, we established a CRISPR/Cas9-based genetic screen using gRNAs targeting human deubiquitinases in human haploid cell line HAP1. Using the surface Itgb1 level as a readout measured by flow cytometry, several deubiquintinases including USP46 was identified as Itgb1 stabilizer. Second, I found that the deubiquitinase complexes consisting of USP12/USP46-WDR48-WDR20 associate in proximity to Itga5 using mouse kidney fibroblasts expressing Itga5-TurboID using the proximity-dependent biotin identification (BioID) assay. Based on these results, I decided to determine how the USP12/USP46-WDR48-WDR20 deubiquitinase complex stabilizes Itgb1 at the cellular and molecular level. Third, I generated CRISPR/Cas9 knockouts of each component of the USP12/USP46-WDR48-WDR20 complex. USP12 and USP46 shared around 90% of protein homology and compensate each other’s function in regulating the surface level of Itgb1, whereas the double KO (dKO) of USP12/46 reduced both surface and total Itgb1 levels. A similar loss-of-function phenotype was observed when the adaptor proteins WDR20 and WDR48 were deleted in cells. Importantly, reconstituting the deleted components revealed that an active ternary USP12/USP46-WDR48-WDR20 complex was required for maintaining Itgb1 levels. The findings were observed in fibroblasts and confirmed in the MDA-MB-231 human breast cancer cell line.
I also investigated the mechanism of how the DUB complex regulating integrin stability in cells. I found that the instability of Itgb1 caused by USP12/46 dKO was due to increased lysosomal degradation and reduced recycling, while transcription was unaffected. This regulation occurred independently of SNX17, a key regulator of Itgb1 trafficking. USP12 facilitated the removal of polyubiquitin chains from the cytosolic tail of Itgb1 in cells and in vitro. Consequently, this deubiquitination process impeded the recognition of Itgb1 by the ESCRT (endosomal sorting complex required for transport)-mediated sorting machinery, thereby mitigating degradation. A non-ubiquitinable α5β1 integrin with all cytosolic lysines being mutated to arginine, escaped the regulation of USP12/46 with resistance to ESCRT-mediated degradation. In silico data revealed that breast cancer patients with high USP12/46 expression levels have a poor prognosis and my experimental data also confirmed that loss of USP12/46 not only affected cell adhesion and spreading capacity of fibroblasts, but also impeded cell migration and invasion ability of breast cancer cells.
Altogether, my PhD study identified that the USP12/USP46-WDR48-WDR20 deubiquitinase complex is a novel regulator of integrin stability by counteracting the ESCRT-ubiquitin degradation pathway and that this regulation facilitates cancer cell migration and invasion
Efficient multilingual and domain adaptation of language models under resource constraints
Get PDFNeural networks trained for language modeling, which is the task of finding the missing words in a given sentence, can perform impressively in various natural language processing tasks. For major languages and domains, training data is abundant, so performance is often very good. However, performance drops dramatically when large textual resources are not available. The goal of this thesis is to develop approaches which leverage the available data to build effective multi-lingual and multi-domain natural language processing systems. Specifically, we aim to design models that mitigate the problems created by
data disparities. At the same time, we want to develop efficient methods to build systems that maintain satisfactory performance across domains, encoding the nuances of language in both standardized and specialized textual contexts.
To design machine translation models that perform well in low-resource languages, this thesis examines both unsupervised and supervised methods. We first investigate how we can create a model that translates between English and a language with limited monolingual data. We find that by training a bilingual language model following a sequential paradigm, we obtain improved performance in the unsupervised setting. Then, we investigate whether static embeddings can provide a cross-lingual signal complementary to that of language models for low-resource language pairs and find this approach useful for unsupervised translation. Next, we propose building a single multilingual machine translation system that translates to low-resource languages by sharing information between related languages using adapters. To adapt a pretrained model to translate to both a new domain and a new language pair simultaneously, we propose training a meta-learning adapter, which is shown to be largely effective in low-resource scenarios.
To develop natural language processing models that maintain good performance when trying to solve tasks in new domains, this thesis identifies methods that enable parameter-efficient domain adaptation of language models. We leverage the simple idea that we can represent text from internet websites with a hierarchical tree structure. By training adapters of different granularities using an automatically induced tree, we show that we can achieve better domain adaptation of language models. Finally, we study how we can design language models that are robust to domain shift. We propose a new method that leverages weight arithmetic of selected domain adapters to improve the generalization of a language model to new domains at a minimal computational cost.Neuronale Netzwerke, die für Sprachmodellierung, also das Vorhersagen fehlender Wörter in einem Lückentext, trainiert sind, erzielen beeindruckende Leistung in verschiedensten Aufgaben der Sprachverarbeitung. Für stark verbreitete Sprachen und Domänen gibt es reichlich Trainingsdaten, sodass die Leistung dieser Modelle oft sehr gut ist. Allerdings fällt die Leistung drastisch ab, wenn große Mengen textlicher Ressourcen nicht verfügbar sind. Das Ziel dieser Arbeit ist es, Ansätze zu entwickeln, die die verfügbaren Daten nutzen, um effektive mehrsprachige und multidomainfähige Systeme für die natürliche Sprachverarbeitung aufzubauen. Konkret zielen wir darauf ab Modelle zu entwerfen, die die Probleme, die durch Datenungleichheiten entstehen, mildern. Gleichzeitig möchten wir effiziente Methoden entwickeln um Systeme zu bauen, die robuste Leistung über verschiedene Domänen hinweg aufrechterhalten und dabei die Feinheiten der Sprache sowohl in standardisierten als auch in spezialisierten textuellen Kontexten erfassen.
Um Übersetzungsmodelle zu entwerfen, die in ressourcearmen Sprachen gute Leistung erbringen, untersucht diese Arbeit sowohl unüberwachte als auch überwachte Methoden. Zunächst untersuchen wir, wie wir ein Modell erstellen können, das zwischen Englisch und einer Sprache mit limitierten monolingualen Daten übersetzt. Wir stellen fest, dass wir durch das Trainieren eines zweisprachigen Sprachmodells basierend auf einem sequenziellen Paradigma eine verbesserte Leistung im unüberwachten Setting erzielen. Dann untersuchen wir, ob statische Representationen kreuzsprachiger Signale liefern kann, dvon Sprachmodellen für Sprachpaare mit geringen Ressourcen ergänzt werden, und finden diesen Ansatz nützlich für unüberwachte Übersetzungen. Als nächstes erforschenwir den Aufbau eines einzigen mehrsprachigen maschinellen Übersetzungssystems vor, das in ressourcearme Sprachen übersetzt, indem Informationen zwischen verwandten Sprachen unter Verwendung von Adaptern geteilt werden. Um ein vorab trainiertes Modell an neue Domänen und Sprachpaare gleichzeitig anzupassen, schlagen wir das Trainieren eines Meta-Learning Adapters vor, das sich in ressourcearmen Szenarien als weitgehend wirksam erweist.
Um Modelle für die natürliche Sprachverarbeitung zu entwickeln, die eine gute Leistung beibehalten, wenn sie versuchen Aufgaben in neuen Domänen zu lösen, identifiziert diese Arbeit Methoden, die eine parametereffiziente Domänenanpassung von Sprachmodellen ermöglichen. Wir nutzen die einfache Idee, dass wir Texte von Internetseiten mit einer hierarchischen Baumstruktur darstellen können. Durch das Training von Adaptern unterschiedlicher Granularität unter Verwendung eines automatisch induzierten Baums, zeigen wir, dass wir eine bessere Domänenanpassung von Sprachmodellen erreichen können. Schließlich untersuchen wir, wie wir Sprachmodelle entwickeln können, die bei Domänenwechsel robust sind. Wir schlagen eine neue Methode vor, die die Gewichtungausgewählter Domänenadapter nutzt, um die Verallgemeinerung eines Sprachmodells auf neue Domänen bei minimalen Rechenkosten zu verbessern
The birth of cosmic structures as revealed by observations in the (sub-)mm bands
Get PDFThe physics of gravitational instability — which links primordial density fluctuations to the formation of cosmic structures — provides the foundations for the theory of galaxy and cluster evolution. However, providing a sound description of the fate of baryons that reside within large gravitational potential wells has proven challenging. With this thesis, I contribute to the field of large-scale structure growth by focusing on (sub-)mm observations of the most massive gravitationally bound objects formed at two distinct epochs. The work is divided into three parts, of which the following are the results:
1) Regarding my work on the epoch of reionization galaxies, I developed a novel method that creates noise realizations from interferometric data, enabling a proper quantification of the likelihood of false detection. Based on this analysis, I however found no robust detection of a line in any of the z>10 galaxy candidates observed with the Atacama Large Millimeter/Sub-millimeter Array (ALMA).
2) Regarding my work on the birth of galaxy clusters, by forward modeling parametric pressure profiles to ALMA and Atacama Cosmology Telescope (ACT) data, I mapped the forming intracluster medium (ICM) from the core to the virial radius in the most distant galaxy cluster — XLSSC 122 — detected in wide-field SZ survey data. XLSSC 122 exhibits an excess of SZ flux in the south of the cluster (where no X-ray emission is detected). This flux can be attributed to an infalling group or filamentary-like structure that is believed to boost and thermalize the gas while the density is still low.
3) Regarding the last work I conducted during my PhD, I developed a novel simulation tool named maria used for forecasting bolometric single-dish observations. The tool is key to analyzing how different instrument and telescope designs impact the ability to mitigate atmospheric corruption and filtering effects that challenge these types of observations. Furthermore, I used maria to make realistic forecasts of the ICM in galaxy clusters for current and future facilities to determine how well we can study calorimetry.
My work highlights that pushing (sub-)mm observations of galaxies and clusters to the redshifts where they form is challenging. All ALMA observations targeting z>10 galaxy candidates resulted in non-detections, leaving estimates of the local interstellar medium conditions and the number density of ionizing photons unconstrained. Furthermore, while the analysis of XLSSC 122 provides valuable insights into the mechanism driving the thermalization of this cluster, this cluster itself is rather unique; it is the only SZ-selected and optically confirmed cluster detected at z=2. Additionally, my work shows no significant radio or (sub-)mm contamination to the SZ effect, so it may not be a good representative for other clusters at similarly high redshifts. Nevertheless, the work I present here demonstrates important first steps in the initial characterization of the first galaxies and galaxy clusters and improves upon the set of tools available to study them, both from an observational and simulation perspective. Regarding the latter, maria will be crucial for next-generation (sub-)mm experiments, like AtLAST, to forecast resolved SZ measurements and optically unbiased line surveys to find high-z galaxies. These forecasts can then be directly linked to instrument and telescope design specifications, setting the stage for the future of (sub-)mm observations on cosmic structure growth.Die Physik der gravitativen Instabilität – die die primordiale Dichteschwankungen mit der Entstehung kosmischer Strukturen verbindet – bildet die Grundlage für die Theorie der Galaxien- und Haufenevolution. Allerdings gestaltet sich die Beschreibung des Verhaltens von Baryonen, die in großen gravitativen Potentialtöpfen verweilen, als herausfordernd. Mit dieser Dissertation trage ich zum Verständnis des Wachstums von Strukturen im Universum bei, indem ich mich auf (sub-)mm-Beobachtungen der massereichsten gravitativ gebundenen Objekte konzentriere, die zu zwei unterschiedlichen Epochen entstanden sind. Die Arbeit ist in drei Teile gegliedert, aus denen sich folgende Ergebnisse ergeben:
1) Im Hinblick auf meine Arbeit an Galaxien der Epoche der Reionisation habe ich eine neuartige Methode entwickelt, die Rauschrealisierungen aus interferometrischen Daten erzeugt und eine geeignete Quantifizierung der Wahrscheinlichkeit falscher Entdeckungen ermöglicht. Basierend auf dieser Analyse konnte ich jedoch keine robuste Detektion einer Linie in einem der z>10-Galaxienkandidaten finden, die mit dem Atacama Large Millimeter/Sub-millimeter Array (ALMA) beobachtet wurden.
2) Im Hinblick auf meine Arbeit zur Entstehung von Galaxienhaufen habe ich durch Vorwärtsmodellierung parametrischer Druckprofile basierend auf ALMA- und Atacama Cosmology Telescope (ACT)-Daten das sich bildende intrakluster Medium (ICM) vom Kern bis zum Virialradius des am weitesten entfernten Galaxienhaufens – XLSSC 122 – kartiert, der in SZ-Daten einer Weitfeldstudie entdeckt wurde. XLSSC 122 weist im Süden des Haufens, wo keine Röntgenemission detektiert wird, einen Überschuss an SZ-Fluss auf. Dieser Fluss kann einem einfallenden Galaxiengruppe oder einer filamentartigen Struktur zugeschrieben werden, die vermutlich das Gas verdichtet und thermalisiert, während die Dichte noch gering ist.
3) Bei der letzten Arbeit, die ich während meiner Promotion durchgeführt habe, entwickelte ich ein neuartiges Simulationswerkzeug namens Maria, das zur Vorhersage bolometrischer Einzelspiegelbeobachtungen verwendet wird. Dieses Werkzeug ist entscheidend für die Analyse, wie sich verschiedene Instrumenten- und Teleskopdesigns auf die Fähigkeit auswirken, atmosphärische Störungen und Filtereffekte zu reduzieren, die diese Art von Beobachtungen erschweren. Darüber hinaus habe ich Maria verwendet, um realistische Vorhersagen des ICM in Galaxienhaufen für aktuelle und zukünftige Beobachtungseinrichtungen zu erstellen, um zu bestimmen, wie gut wir die Kalorimetrie untersuchen können.
Meine Arbeit zeigt, dass (sub-)mm-Beobachtungen von Galaxien und Haufen bei den Rotverschiebungen, bei denen sie entstehen, herausfordernd sind. Alle ALMA-Beobachtungen von z>10-Galaxienkandidaten führten zu Nicht-Detektionen, wodurch die Schätzungen der lokalen interstellaren Materiebedingungen und die Anzahl ionisierender Photonen unbestimmt bleiben. Während die Analyse von XLSSC 122 wertvolle Einblicke in den Mechanismus der Thermalisierung dieses Haufens bietet, ist dieser Haufen selbst eher einzigartig; er ist der einzige SZ-selektierte und optisch bestätigte Haufen, der bei z=2 entdeckt wurde. Darüber hinaus zeigt meine Arbeit keine signifikante Radio- oder (sub-)mm-Kontamination des SZ-Effekts, sodass er möglicherweise kein guter Vertreter für andere Haufen bei ähnlich hohen Rotverschiebungen ist. Nichtsdestotrotz zeigt die hier präsentierte Arbeit wichtige erste Schritte bei der anfänglichen Charakterisierung der ersten Galaxien und Galaxienhaufen und verbessert das Werkzeugset, das sowohl für die Beobachtung als auch für die Simulation dieser Objekte zur Verfügung steht. In Bezug auf Letzteres wird Maria entscheidend für die nächsten Generationen von (sub-)mm-Experimenten wie AtLAST sein, um aufgelöste SZ-Messungen und optisch unverfälschte Liniensuchen zur Entdeckung von Galaxien bei hohen Rotverschiebungen vorherzusagen. Diese Vorhersagen können direkt mit den Spezifikationen von Instrumenten und Teleskopdesigns verknüpft werden und ebnen den Weg für die Zukunft von (sub-)mm-Beobachtungen zum Verständnis des Wachstums kosmischer Strukturen
Untersuchung des Längenwachstums bei Kindern und Jugendlichen, die mit komprimierter Luft tauchen
Get PDFProspektive Observationsstudie zur Anwendung von CytoSorb® bei Intensivpatienten mit akutem Leberversagen
Get PDFAtrial fibrosis heterogeneity is a risk for atrial fibrillation in pigs with ischemic heart failure
Get PDFComputational science methods in social science research
Get PDFIn recent years, the volume of documents relevant to social sciences has increased substantially due to the growing digitization. This expansion is for example evident in political documents, such as legislative drafts and parliamentary inquiries, which have become more readily available through online platforms. These new data sources present exciting opportunities for social science research but also pose significant challenges. Traditional text analysis methods, like manual coding, are increasingly difficult to apply to such vast amounts of data due to their time-consuming and resource-intensive nature.
To address these challenges, computational science methods have gained prominence in social science research, giving rise to the interdisciplinary field of Computational Social Science (CSS). This field integrates computational techniques to automate the classification of large text corpora, making it possible to analyze extensive data sets with reduced manual effort. CSS approaches also offer the potential to develop new measurement instruments directly from text data, allowing researchers to explore questions that were previously unfeasible.
This dissertation investigates how computational science methods can be adapted to social science research, introducing two innovative CSS methodologies. These methods are then applied to answer substantive political science research questions. The dissertation aims to contribute to both the development of new CSS approaches for data generation and measurement creation, as well as demonstrating the practical utility of these methods for empirical research in political science
Dalitz plot analysis of B⁰ -> K+ π− π⁰ decays at the Belle II experiment
Get PDFDiese Arbeit präsentiert Bestimmungen des Verzweigungsverhältnisses (B) und der CP-verletzenden Ladungsasymmetrie (ACP) des Dreikörperzerfalls B0 -> K+ π− π0 am Belle II Experiment. Zusätzlich zum inklusiven B und der ACP, d.h. B0 -> K+ π− π0 , messen wir B und ACP exklusiv für individuelle Zweikörperresonanzen, die im K+ π− π0 System auftreten. Hierfür verwenden wir eine modellabhängige Dalitzplot-Messung mit den sieben dominierenden Zwischenresonanzen und einer nicht-resonanten Komponente. Die analysierten Daten wurden zwischen 2019 und 2022 aufgenommen und entsprechen einer integrierten Luminosität von 362 fb^−1 , produziert in e+ e− Kollisionen bei der Y(4S) Resonanz vom SuperKEKB Beschleuniger und enthalten 387 × 106 Bottom-Antibottom Mesonenpaare. Die Analyse wurde ausschließlich auf simulierten Daten und Kontrollkanälen entwickelt. Die Verzweigungsverhältnisse und CP -Asymmetrien werden in einem vier-dimensionalen erweiterten Maximum-Likelihood Fit bestimmt. Da die Analyse noch in der Belle II internen Überprüfung ist, verdecken wir die Zentralwerte und geben nur deren Unsicherheiten an. Wir messen das Verzweigungsverhältnis und die CP -verletzende Ladungsasymmetrie inklusiv, sowie exklusiv für die Kanäle B0 -> K∗(892)+ π− , B0 -> K∗(892)0 π0 , B0 -> ρ(770)− K+ , B0 -> (Kπ)∗+ π-, B0 -> (Kπ)0 π0, B0 -> ρ(1450)- K+, B0 -> ρ(1700)- K+ und B0 -> K+ π- π0 nicht-resonant.
Diese Arbeit stellt die erste modellabhängige Dalitplot-Analyse bei Belle II dar. Wir erreichen Unsicherheiten auf Augenhöhe mit früheren Messungen. Die B0 -> K∗(892) π Kanäle sind Input für eine Summenregel, basierend auf dem Isospin, um das Standardmodell zu testen.This thesis reports a determination of the branching fraction (B) and CP-violating charge asymmetry (ACP) of the three-body decay B 0 -> K + π − π 0 at the Belle II experiment. In addition to the inclusive B and ACP, i.e. for B0 -> K+ π− π0 decays, we measure B and ACP exclusively for individual two-body resonances appearing in the K+ π− π0 system. To this end, we employ a model dependent Dalitz plot analysis, including the seven dominant intermediate resonances and a non-resonant contribution. The analyzed data were recorded between 2019 and 2022 and correspond to an integrated luminosity of 362 fb^−1 produced in e+ e− collisions at the Y(4S) resonance by the SuperKEKB collider containing 387 × 106 pairs of bottom-antibottom mesons. The analysis is developed on simulated data and control mode data solely. The branching fractions and CP-asymmetries are extracted in a four-dimensional extended maximum likelihood fit. As the analysis is still under Belle II internal review, we blind central values and state uncertainties only. We measure the branching fraction and CP -violating charge asymmetry inclusively as well as exclusively for the channels B0 -> K∗(892)+ π− , B0 -> K∗(892)0 π0 , B0 -> ρ(770)− K+ , B0 -> (Kπ)∗+ π-, B0 -> (Kπ)0 π0, B0 -> ρ(1450)- K+, B0 -> ρ(1700)- K+ und B0 -> K+ π- π0 non-resonant.
This thesis presents the first model dependent Dalitz plot analysis at Belle II. We achieve uncertainties on par with known determinations. The B 0 -> K ∗ (892)π modes will serve as inputs for a sum rule based on isospin to probe the Standard Model
