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Diagnostische und medikamentöse perioperative Unterstützung der postoperativen Wundheilung in der Dermatochirurgie
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Die immunologischen Funktionen der Müllerzelle im gesunden Auge und bei der equinen rezidivierenden Uveitis
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Time window of 3 seconds in cognitive processing reflected as a logistic function
Get PDF„Zeit“ ist eine grundlegende, zugleich jedoch schwer fassbare Dimension der menschlichen Kognition. Obwohl „Zeit“ kein spezifisches Sinnesorgan zugeordnet ist, strukturiert sie Wahrnehmungen und Verhalten in einer umfassenderweise. Diese Dissertation untersucht die Hypothese, dass zeitliche Verarbeitung von Information nicht nur ein Bestandteil der Wahrnehmung, sondern eine fundamentale logistische Funktion ist, die kognitive Prozesse organisiert. Es wurden zwei Experimente durchgeführt, um die Rolle eines niederfrequenten „Zeitfensters“ von etwa drei Sekunden zu untersuchen, das vermutlich als präsemantische Organisationseinheit zu verstehen ist. In Experiment 1 wurde das Paradigma der Zeitreproduktion angewandt, um das 3-Sekunden-Zeitfenster in einem realitätsnahen Kontext zu testen: Es wurde untersucht, wie visuelle Darstellungen (eine Balken- vs. eine Ring-Anzeige) die subjektive Zeitwahrnehmung bei Intervallen von 3 und 15 Sekunden beeinflussen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Einfluss der visuellen Konfiguration nur bei der 15-Sekunden-Bedingung gegeben war. Die Reproduktionen in der 3-Sekunden-Bedingung blieben stabil und unabhängig von den visuellen Reizmerkmalen, was die Annahme eines präsemantischen 3-Sekunden-Zeitfensters stützt, dass also sensorische Informationen inhaltsunabhängig verarbeitet wird. In Experiment 2 wurde mit Hilfe des MEG untersucht, ob Beta-Oszillationen als neuronale Indikatoren für zeitliche Kontrolle dienen könnten. Die Versuchspersonen führten eine sensomotorische Synchronisationsaufgabe bei fünf unterschiedlichen rhythmischen Tempi aus. Die Analyse zeigte, dass Beta-Oszillationen, insbesondere die Event-Related Synchronization (ERS), systematisch mit der „Stimulus-Onset-Asynchrony“ (SOA) variierten, und das Verhalten signifikant vorhersagten. Der Übergang von antizipatorischem zu reaktivem Verhalten bei der sensomotorische Synchronisationsaufgabe erfolgte etwa bei einer SOA von drei Sekunden, was den Beobachtungen aus Experiment 1 entspricht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Beta-Oszillationen sensitiv für zeitliche Strukturen sind und möglicherweise die neuronale Implementierung des niederfrequenten Zeitfensters widerspiegeln. Sowohl die verhaltensbasierten Befunde wie auch die Beobachtungen über neuronale Oszillationen stützen die Theorie, dass das 3-Sekunden-Zeitfenster ein organisierendes Prinzip kognitiver Verarbeitung repräsentiert. Dieses theoretische Konzept ermöglicht zudem, eine differenzierte Klassifikation kognitiver Funktionen vorzunehmen, wobei zwischen inhaltlichen und logistischen Funktionen unterschieden wird. Diese Taxonomie wird vor allem auch durch physiologische Befunde gestützt, in denen Störungen der zeitlichen Organisation beobachtet wurden. Insgesamt wird nahegelegt, dass „Zeit“ nicht nur ein Inhalt der Wahrnehmung sein kann, sondern als ein organisierendes Gerüst zu verstehen ist, das wesentlich ist für die Kohärenz von Wahrnehmungen, Handlungen und dem subjektiven Erleben.“Time” is a foundational yet elusive dimension in human cognition, lacking a dedicated sensory organ yet pervasively structuring perception and behavior. This dissertation investigates the hypothesis that temporal processing is not merely a perceptual content but a fundamental logistic function organizing cognitive operations. Two experiments were conducted to examine the role and neural basis of a low-frequency time window of approximately three seconds, proposed to function as a presemantic organizational unit. Experiment 1 employed a temporal reproduction paradigm to test the 3-second time window in a realistic setting: how visual representations of progress (bar vs. ring indicators) influence subjective time perception at durations of 3 and 15 seconds. Results revealed that the influence of visual configuration on subjective duration was present only for the 15-second condition. Reproductions in the 3-second condition remained stable and unaffected by visual stimulus features, supporting the idea of a presemantic 3-second time window that sensory inputs are processed independently of content. Experiment 2 used magnetoencephalography (MEG) to investigate whether beta-band oscillations could serve as neural indicators of temporal control. Participants performed a sensorimotor synchronization task across five rhythmic tempos. The analysis showed that beta oscillatory activity, particularly event-related synchronization (ERS), varied systematically with stimulus onset asynchrony (SOA) and significantly predicted behavioral asynchrony. Importantly, the transition from predictive to reactive responses occurred around the 3-second SOA, mirroring the behavioral boundary identified in Experiment 1. These results indicate that beta oscillations are sensitive to the temporal structure and may reflect the neural instantiation of the low-frequency time window. By integrating behavioral findings with the oscillatory neural dynamics, the thesis supports a theory that the 3-second time window represents an organizing principle for cognitive processing. This framework further advances a plausible classification of cognitive functions, distinguishing between content and logistic ones. Such taxonomy is also grounded on physiological evidence showing disruptions in temporal organization. Taken together, this work proposes that time, rather than being merely a content of perception, is an organizing framework essential for the coherence of perception, action, and subjective experiences
Erfassung des Carnitin-Transporter-Defekts im bayerischen Neugeborenenscreening
Get PDFDie angeborene Stoffwechselerkrankung Carnitin-Transporter-Defekt (CTD) ist potenziell lebensbedrohlich, in einem symptomfreien Stadium diagnostizierbar und effektiv therapierbar. Sie wurde daher in vielen Neugeborenenscreening (NGS)-Programmen weltweit untersucht. Die Erkrankung manifestiert sich klinisch in Abhängigkeit des Alters als metabolische Dekompensation mit Koma, Myopathien der Herz- und Skelett-Muskulatur sowie kardialen Arrhythmien. Als Screening-Parameter im NGS dient die Konzentration des freien Carnitins (C0). Diese Arbeit analysierte die Ergebnisse des wissenschaftlichen Begleitprogramms des bayerischen NGS auf CTD sowie der langfristigen klinischen Betreuung der am Zentrum für angeborene Stoffwechselerkrankungen des Dr. von Haunerschen Kinderspitals behandelten Patienten aus dem Zeitraum Januar 1999 bis Juni 2018. Unter 1.816.000 bayerischen NGS-Proben wurden sechs Neugeborene mit CTD diagnostiziert (Inzidenz 1:303.000). In dem Zeitraum Januar 2008 bis Juni 2018 lag der positiv prädiktive Wert (PPW) eines auffälligen NGS zwischen 1,63 und 2,17 %. Im Stoffwechselzentrum des Dr. von Haunerschen Kinderspitals wurden 24 Neugeborene zur Konfirmationsdiagnostik vorgestellt und parallel eine Diagnostik bei den Müttern initiiert. Ein CTD lag bei vier Neugeborenen und sieben Müttern vor, bei einem Neugeborenen und vier Müttern konnte der Verdacht auf CTD molekulargenetisch nicht verifiziert werden. Bei einer Mutter wurde eine Glutarazidurie Typ I festgestellt. Bei den verbleibenden elf Neugeborenen und ihren Müttern ergab sich kein Anhalt für eine angeborene Stoffwechselerkrankung. Eine signifikante negative Korrelation zwischen der C0-Konzentration der Neugeborenen im NGS und dem Abstand zur Geburt (r = -0,502 (p = 0,015)) legte nahe, das externe Faktoren, insbesondere der maternale Stoffwechsel, den Screening-Parameter beeinflussten. In summiert 104,5 Patientenjahren hatten die Neugeborenen und Mütter mit CTD weder zum Zeitpunkt der Diagnosestellung noch während des Beobachtungszeitraums unter Carnitin-Supplementierung schwerwiegende klinische Manifestationen. Der niedrige PPW führte zu einer hohen Anzahl falsch positiver Befunde und damit zu einer hohen Belastung der gesunden Bevölkerung. Gleichzeitig schließt die Diskrepanz zwischen der niedrigen beobachteten Inzidenz und einer molekulargenetisch errechneten höheren Inzidenz falsch negative Ergebnisse nicht aus. Die pathologische Relevanz der Diagnose eines CTD ist für viele der über das NGS gefundenen Individuen, insbesondere für die asymptomatischen Mütter, ungeklärt. Die Ergebnisse sind im Einklang mit anderen Studien, die gegen ein NGS auf CTD sprechen, das auf einer Bestimmung der C0-Konzentration in den ersten
Lebenstagen beruht.The inborn metabolic disease carnitine transporter deficiency (CTD) is potentially life-threatening, can be diagnosed at a symptom free stage and can be treated effectively. It has therefore been investigated in many newborn screening (NGS) programs worldwide. Depending on age, the disease manifests clinically as metabolic decompensation with coma, myopathies of the heart and skeletal muscles and cardiac arrhythmias. The concentration of free carnitine (C0) serves as the screening parameter in the NGS, but is strongly influenced by maternal metabolism. This study analyzed the results of the scientific program of the Bavarian NGS for CTD as well as the long-term clinical outcome of patients treated at the center for inborn metabolic diseases of the Dr. von Hauner Children’s Hospital from January 1999 to June 2018. Six newborns were diagnosed with CTD among 1.816.000 Bavarian NGS samples (incidence 1:303,000). In the period of January 2008 untill June 2018, the positive predictive value (PPW) of an abnormal NGS for CTD ranged from 1.63 to 2.17 %. At the metabolic centre of the Dr. von Hauner Children’s Hospital, 24 newborns were presented for confirmation diagnostics and parallel diagnostics were initiated on the mothers. A CTD was present in four newborns and seven mothers, in one newborn and four mothers the suspicion of CTD could not be verified genetically. One mother was diagnosed with glutaric aciduria type I. In the remaining eleven newborns and their mothers, there was no evidence of a congenital metabolic disorder. A significant negative correlation (r = -0,502 (p = 0,015)) between the newborn’s C0-concentration and the distance to birth suggested that external factors, particularly maternal metabolism, influenced the values. In a total of 104.5 patient-years, the newborns and mothers with CTD had no severe clinical manifestations either at the time of diagnosis or during the observation period under carnitine supplementation. The low PPW led to a high number of false positive findings and, thus, to a high burden on the healthy population. At the same time, the discrepancy between the low observed incidence and a calculated, higher incidence using molecular genetics does not rule out false negative results. The pathological relevance of the diagnosis of CTD is uncertain for many of the individuals found by NGS, especially for the asymptomatic mothers. The results are consistent with other studies that argue against NGS on CTD, which is based on determining the C0 concentration in the first days of life
Präklinische und klinische Strategien zur Verbesserung der systemischen Therapie von gastrointestinalen Tumoren
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From Sūtra to practice
Get PDFThis thesis serves as a comprehensive case study examining the process of transforming foundational Buddhist sūtras, taking as an example the transformation of the Bhaiṣajyagurusūtra (The Sūtra of Bhaiṣajyaguru, also known as The Sūtra of the “Medicine Buddha” or “Healing Buddha”), into ritual practices within the context of Mahāyāna Buddhism. By analyzing the texts related to Bhaiṣajyaguru, this study aims to understand how a sūtra evolves from a mere textual scripture to a liturgy that integrated practices and liturgical rituals are encompassed. The analysis goes beyond traditional textual analysis, incorporating the ritual analysis from the perspective of Religious Studies, which offers a more holistic understanding of the significance of the sūtra within the broader religious and cultural context.
The main contribution of this research is to fill a significant gap in the textual transmission of the worship of the seven Tathāgatas including Bhaiṣajyaguru. The discovery of an Old Tibetan version of the liturgy of seven Tathāgatas is a new find, as it appears to be the only extant liturgy in the Old Tibetan language. This discovery sheds light on the early tradition of the worship of seven Tathāgatas in Tibet and improves our understanding of the complicated transmission of texts from India to Tibet. Furthermore, this study identifies another related liturgy of Bhaiṣajyaguru written in the Tangut language and found in Tangut manuscripts from Khara-Khoto (lit. the city of black water, in present-day Inner Mongolia, China). This liturgy provides further evidence of the vibrant religious practices associated with Bhaiṣajyaguru in the Tangut Empire and offers insights into the cross-cultural influences and adaptations of Buddhist practices in different regions
CD4+ T-Zellen als Gegenspieler von neutrophilen Granulozyten während der Immunothrombose im Rahmen systemischer Infektionen
Get PDFImmunothrombosis is an intravascular process of innate immunity mediated primarily by the interaction of classical monocytes, neutrophils and platelets with blood clotting factors. Severe systemic bacterial or viral diseases, such as COVID-19 or sepsis, lead to dysregulation of immunothrombosis, especially during aging. So far, the role of lymphoid cells, especially T helper cells, in intravascular fibrin homeostasis and the mechanisms that counteract immunothrombosis as driven by myeloid cells are largely unknown.
The present work is based on 4D visualization by intravital multiphoton microscopy of liver sinusoids and immunohistochemical analyses of mouse and human liver and lung microcirculations, RNA sequencing of T lymphocytes, targeted in vivo depletion of immune cells, and flow cytometry, among others. The results show that activated CD4+ T cells express various pro- and anti-fibrinolytic molecules such uPA and PAI-1, respectively, and significantly regulate fibrinolysis in systemic bacterial and viral infections in vivo. Consequently, the number of thrombotic vascular occlusion in the pulmonary vessels of patients infected with influenza virus or SARS-CoV-2 showed a strong negative correlation with arrested T helper cells.
At the beginning of the infection, the arrested CD4+ T cells were mainly represented by RORγT+ Th17 cells. In contrast, Treg cells increased during the course of the infection, with the population of RORγT+ Treg cells eventually forming the largest group.
The development of thrombotic vascular occlusions during systemic infections was increased in old mice compared to young animals. This was likely in part due to an age-dependent increase in immature neutrophils with increased prothrombotic competence. Overall, CD4+ T cells are important antagonists of neutrophils in immunothrombosis, which may explain why increases in neutrophil-to-lymphocyte ratios are important risk factors for thrombosis.
Examination of T helper cells in the liver sinusoids during systemic infections by 4D visualization using intravital multiphoton microscopy revealed a strong dependence of T cell mobility on intravascular fibrin. As a consequence, fibrin deposition controlled the arrest and transmigration of CD4+ T cells into the perivascular tissue. The movement was mainly mediated by the interaction of the T cell receptor LFA-1 with fibrin.
T helper cells, including follicular T helper cells, formed intravascular clusters, which was triggered by increased fibrin deposition. These clusters were embedded inside specialized immunothrombi that often also contained B cells.
We identified the expression of Fcγ receptors I, II, III and IV on arrested T helper cells. T helper cells, inside immunothrombi prominently incorporated immune complexes via Fcγ receptors II and III, as detected by neutralizing antibodies.
Thus, T helper cell-containing immunothrombi control activation and clustering of T helper cells, contributing to the transition from innate to adaptive immunity.Die Immunothrombose ist ein intravaskulärer Prozess der angeborenen Immunität, der hauptsächlich durch Interaktion von klassischen Monozyten, Neutrophilen und Thrombozyten mit Blutgerinnungsfaktoren vermittelt wird. Schwere systemische bakterielle oder virale Erkrankungen, wie COVID-19 oder Sepsis, bewirken eine Dysregulation der Immunothrombose, vor allem im Alter. Bisher sind sowohl die Rolle der lymphoiden Zellen, insbesondere der T-Helferzellen, bei der intravaskulären Fibrinhomöostase als auch die Mechanismen, die der von myeloiden Zellen gesteuerten Immunothrombose entgegenwirken, weitgehend unbekannt.
Die vorliegende Arbeit basiert unter anderem auf 4D-Visualisierung der Lebersinusoide durch intravitale Multiphotonenmikroskopie und immunhistochemische Analysen der Mikrozirkulation der Leber und Lunge von Mäusen und Menschen, RNA-Sequenzierung von T-Lymphozyten, gezielte in-vivo-Depletionen von Immunzellen sowie der Durchflusszytometrie. Die Ergebnisse zeigen, dass aktivierte CD4+ T-Zellen verschiedene pro- und anti-fibrinolytische Moleküle wie uPA bzw. PAI-1 exprimieren und in vivo die Fibrinolyse bei systemischen bakteriellen und viralen Infektionen maßgeblich regulieren. Folglich wies die Anzahl der thrombotischen Gefäßverschlüsse in den Lungengefäßen von Patienten, die mit dem Influenzavirus oder SARS-CoV-2 infiziert waren, eine starke negative Korrelation mit den arretierten T-Helferzellen auf.
Zu Beginn der Infektion handelte es sich bei den arretierten CD4+ T-Zellen hauptsächlich um RORγT+ Th17-Zellen. Im Gegensatz dazu nahmen die Treg-Zellen im Verlauf der Infektion zu, wobei die Population der RORγT+ Treg-Zellen schließlich die größte Gruppe bildete.
Im Vergleich zu jungen Mäusen entwickelten sich in alten Mäusen vermehrt thrombotische Gefäßverschlüsse während systemischer Infektionen. Dies war vermutlich zum Teil auf eine altersabhängige Zunahme immaturer Neutrophiler mit erhöhter prothrombotischer Kompetenz zurückzuführen. Insgesamt handelt es sich bei den CD4+ T-Zellen um wichtige Antagonisten der Neutrophilen bei der Immunothrombose, was erklären könnte, warum ein erhöhtes Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten einen wichtigen Risikofaktor für Thrombosen darstellt.
Aus den Untersuchungen von T-Helferzellen in den Lebersinusoiden durch 4D-Visualisierung mittels intravitaler Multiphotonenmikroskopie ergab sich eine starke Abhängigkeit der T-Zellmobilität von intravaskulärem Fibrin. Demzufolge kontrollierten die Fibrinablagerungen das Arretieren von CD4+ T- Zellen im Gefäß und die Transmigration in das perivaskuläre Gewebe. Die Fortbewegung wurde hauptsächlich durch die Interaktion des T-Zell-Rezeptors LFA-1 mit Fibrin vermittelt.
T-Helferzellen, einschließlich der follikulären T-Helferzellen, bildeten intravaskuläre Cluster, die durch eine erhöhte Fibrinablagerung ausgelöst wurden. Diese Cluster waren in spezialisierte Immunothromben eingebettet, die häufig auch B-Zellen enthielten.
In den arretierten T-Helferzellen wurden Expressionen der Fcγ-Rezeptoren I, II, III und IV detektiert. Innerhalb der Immunothromben nahmen die T-Helferzellen die Immunkomplexe über die Fcγ-Rezeptoren II und III auf, wie durch neutralisierende Antikörper nachgewiesen wurde.
Somit steuern T-Helferzell-beinhaltende Immunothromben die Aktivierung und Clusterbildung von T-Helferzellen und tragen so zum Übergang des angeborenen zum adaptiven Immunsystems bei