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Discovery of New Hydroxyethylamine Analogs against 3CL(pro) Protein Target of SARS-CoV-2: Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulation, and Structure-Activity Relationship Studies
No full textDiscovery of New Hydroxyethylamine Analogs against 3CLpro
Protein Target of SARS-CoV-2: Molecular Docking, Molecular
Dynamics Simulation, and Structure−Activity Relationship Studies
Sumit Kumar,○ Prem Prakash Sharma,○ Uma Shankar, Dhruv Kumar, Sanjeev K. Joshi, Lindomar Pena,
Ravi Durvasula, Amit Kumar, Prakasha Kempaiah, Poonam,* and Brijesh Rathi*
Cite This: J. Chem. Inf. Model. 2020, 60, 5754−5770 Read Online
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ABSTRACT: The novel coronavirus, SARS-CoV-2, has caused a recent pandemic called COVID-19 and a severe health threat
around the world. In the current situation, the virus is rapidly spreading worldwide, and the discovery of a vaccine and potential
therapeutics are critically essential. The crystal structure for the main protease (Mpro ) of SARS-CoV-2, 3-chymotrypsin-like cysteine
protease (3CL pro
), was recently made available and is considerably similar to the previously reported SARS-CoV. Due to its
essentiality in viral replication, it represents a potential drug target. Herein, a computer-aided drug design (CADD) approach was
implemented for the initial screening of 13 approved antiviral drugs. Molecular docking of 13 antivirals against the 3-chymotrypsin-
like cysteine protease (3CLpro ) enzyme was accomplished, and indinavir was described as a lead drug with a docking score of −8.824
and a XP Gscore of −9.466 kcal/mol. Indinavir possesses an important pharmacophore, hydroxyethylamine (HEA), and thus, a new
library of HEA compounds (>2500) was subjected to virtual screening that led to 25 hits with a docking score more than indinavir.
Exclusively, compound 16 with a docking score of −8.955 adhered to drug-like parameters, and the structure−activity relationship
(SAR) analysis was demonstrated to highlight the importance of chemical scaffolds therein. Molecular dynamics (MD) simulation
analysis performed at 100 ns supported the stability of 16 within the binding pocket. Largely, our results supported that this novel
compound 16 binds with domains I and II, and the domain II−III linker of the 3CLpro protein, suggesting its suitability as a strong
candidate for therapeutic discovery against COVID-19
The immunology of Plasmodium vivax malaria
No full textPlasmodium vivax infection, the predominant cause of malaria in Asia and Latin America, affects 14 million individuals annually, with considerable adverse effects on wellbeing and socioeconomic development. A clinical hallmark of Plasmodium in‐ fection, the paroxysm, is driven by pyrogenic cytokines produced during the immune response. Here, we review studies on the role of specific immune cell types, cognate innate immune receptors, and inflammatory cytokines on parasite control and dis‐ ease symptoms. This review also summarizes studies on recurrent infections in indi‐ viduals living in endemic regions as well as asymptomatic infections, a serious barrier to eliminating this disease. We propose potential mechanisms behind these repeated and subclinical infections, such as poor induction of immunological memory cells and inefficient T effector cells. We address the role of antibody‐mediated resistance to P. vivax infection and discuss current progress in vaccine development. Finally, we re‐ view immunoregulatory mechanisms, such as inhibitory receptors, T regulatory cells, and the anti‐inflammatory cytokine, IL‐10, that antagonizes both innate and acquired immune responses, interfering with the development of protective immunity and parasite clearance. These studies provide new insights for the clinical management of symptomatic as well as asymptomatic individuals and the development of an ef‐ ficacious vaccine for vivax malaria2035-01-0
Nota rápida de evidência: observações sobre condições de risco para o agravamento ou morte por COVID 19
No full textTecnologia/assunto: Fatores de risco para COVID-19. Indicação: Teletrabalho para servidores que possuem fatores de risco. Caracterização da tecnologia: A nota rápida de evidência foi elaborada para atualizar as evidências referentes aos fatores de risco para o agravamento ou morte por COVID-19. As evidências apresentadas são as que estão atualmente disponíveis e devem ser revisadas com a finalidade de renovar e de tornar público dados de importância para a saúde pública. Contexto e Pergunta: A Fiocruz Brasília esta elaborando proposta de plano de retorno e em reunião entre assessoria da Direção, o Núcleo de Epidemiologia e Vigilância em Saúde (NEVS) e o Programa de Evidencias para Politicas e Tecnologias em Saúde (PEPTS) surgiu a necessidade de uma nota de revisão rápida sobre quais os fatores de risco contribuem para o agravamento ou morte por COVID-19. Busca e análise das evidências científicas: As buscas foram realizadas no dia 06/07/2012 nas seguintes bases de dados: EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews, Embase Classic+Embase, Ovid MEDLINE(R) and Epub Ahead of Print, In-Process & Other Non-Indexed Citations, Daily and Versions(R) e literature cinza (google scholar). Resumo dos resultados dos estudos selecionados: No total foram encontrados 66 artigos científicos foram encontrados e após retiradas 4 duplicatas, 62 artigos foram para leitura de título e resumo. A partir dos 62 artigos encontrados por meio de busca estruturada foram ainda adicionados mais 3 artigos encontrados na literatura cinzenta (no total 65 artigos foram elegíveis para leitura de título e resumo). Destes foram incluídos 20 estudos para leitura completa. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) avaliou evidências sobre condições que colocam indivíduos em risco aumentado para doença severa para COVID-19. O CDC citou que entre os adultos, o risco de doença grave por COVID-19 aumenta com a idade, com os idosos em maior risco. Doença grave significa que a pessoa com COVID-19 pode precisar de hospitalização, terapia intensiva ou um ventilador para ajudá-la a respirar, ou pode até morrer. Segundo o CDC as pessoas de qualquer idade com as seguintes condições estão em risco aumentado de doença grave por COVID-19: doença renal crônica, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica), estado imunocomprometido (sistema imunológico enfraquecido) do transplante de órgão sólido, obesidade (índice de massa corporal [IMC] igual ou superior a 30), condições cardíacas graves(insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana ou cardiomiopatias), Anemia falciforme, diabetes mellitus tipo 2. O CDC ainda incluiu nesta classificação as crianças clinicamente complexas, com problemas neurológicos, genéticos, metabólicos ou com doenças cardíacas congênitas correm maior risco de doenças graves por COVID-19 do que outras crianças. O CDC destacou que, com base na evidência até o momento, as pessoas com as seguintes condições podem estar em maior risco de doença grave por COVID-19: asma (moderada a grave), doença cerebrovascular (afeta vasos sanguíneos e suprimento sanguíneo para o cérebro) , fibrose cística, hipertensão ou pressão alta, estado imunocomprometido (sistema imunológico enfraquecido por transplante de sangue ou medula óssea), deficiências imunológicas, HIV, uso de corticosteróides ou uso de outros medicamentos que enfraquecem o sistema imunológico, condições neurológicas (como demência), fígado doença, gravidez, fibrose pulmonar (com tecido pulmonar danificado ou cicatrizado), tabagismo, talassemia (um tipo de distúrbio do sangue), diabetes mellitus tipo 1. Estudo brasileiro de Rezende et al 20201 citou que os adultos em risco de grave Covid-19 no Brasil variaram de 34,0% (53 milhões) a 54,5% (86 milhões) em todo o país. Os fatores de risco encontrados no estudo foram: 4,7% para doença cardiovascular, 7,2% para diabetes,1,9% para doença respiratória crônica, 23,7% para hipertensão, 0,8% para câncer, 1,7% para a derrame, 22,1% para a obesidade, 13,9% para o tabagismo, 0,9% para a doença hepática crônica e 1,5% para a asma moderada/severa o que coaduna com os riscos citados pelo CDC. O estudo de revisão de Rod et al , 20202 encontrou 60 preditores de gravidade da doença, dos quais 7 foram considerados de alta consistência como: idade, proteína C-reativa, dímero D, albumina, temperatura corporal, escore SOFA e diabetes. Os resultados sugerem que o diabetes pode ser uma das comorbidade mais consistentes que prediz a gravidade da doença o que está de acordo com um dos fatores citados pelo CDC. Preskorn, 2020 3 identificou que as doenças médicas comórbidas identificadas como fatores de risco são doenças respiratórias e cardiovasculares preexistentes, status imunocomprometido, obesidade mórbida, diabetes mellitus e possivelmente comprometimento renal ou hepático significativo, dados condizentes com os do CDC. O estudo de Nancy et al, 2020 4 encontrou que as condições mais comumente relatadas foram diabetes mellitus, doença pulmonar crônica e doença cardiovascular. Esse estudo também esta de acordo com à classificação do estudo do CDC. O editorial de Westgren et al 20205 descreveu que uma revisão sistemática de 108 casos de gravidez confirmada laboratorialmente com COVID-19 relatou a possibilidade de aumento do risco de doença grave em mulheres grávidas. Dados que estão de acordo com o preconizado pelo CDC. O estudo de meta-análise de Pinto et al 2020 6 com 1592 pacientes, 138 com diagnóstico prévio de diabetes e 1454 sem diabetes. Entre aqueles com diabetes, 59 (42,75%) desenvolveram COVID-19 grave em comparação com 256 (17,60%) de pacientes não diabéticos, resultando em uma razão de chances de 3,53 (intervalo de confiança de 95% 1,48 a 8,39; I2 64%. O diabetes mellitus parece ser um fator de risco importante e independente da idade para a gravidade do COVID-19. O que coaduna com um dos fatores de risco descrito pelo CDC. O editorial escrito por Vakil-Gilani & O'Rourke, 2020 7 citou que os indivíduos suscetíveis à infecção por coronavírus 2019 (COVID-19) representam populações heterogêneas apresentando um amplo espectro de risco. Destacou que os pacientes acima de 65 anos e com comorbidades incluindo obesidade, doença cardiovascular, doença pulmonar crônica doença e diabetes mellitus correm maior risco de doença COVID-19 grave e que não está claro se os pacientes com doença reumática em terapia imunossupressora crônica estão em maior risco. A revisão de Aghagoli et al 20208 destacou que os pacientes COVID ‐ 19 com doença cardiovascular pré-existente possuem maior frequência em unidades de terapia intensiva e sofrem maiores taxas de mortalidade. A revisão de Mueller et al, 20209 ressaltou que a gravidade e o desfecho da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) dependem em grande parte da idade do paciente e comorbidades como doenças cardiovasculares, diabetes e obesidade aumentam as chances de doenças fatais, mas elas sozinhas não explicam por que a idade é um fator de risco independente. Conforme citado pelo CDC. A revisão de Pititto & Ferreira 202010 mostrou o controle glicêmico adequado reduz a predisposição e melhora o prognóstico do COVID-19 contra infecções em pessoas com Diabetes Melitus (DM). Um estudo recente, incluindo indivíduos sem DM, mostrou que altos níveis de glicose plasmática em jejum foram preditores de maus resultados e morte em pacientes com covid-1918. A coorte retrospectiva de Yao et al 202011 encontrou como fatores de risco: idade avançada, comorbidades (mais comumente hipertensão), maior contagem de leucócitos no sangue, contagem de neutrófilos, maior nível de proteína C reativa, nível de dímero D, fisiologia aguda e avaliação crônica em saúde II (APACHE II) e pontuação na avaliação Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). O estudo qualitativo de Orioli et al, 202012 cita que a diabetes está entre as comorbidades mais frequentemente relatadas em pacientes infectados com COVID-19. A metanalise de Zhang et al 2020 encontrou que taxa de gravidade do COVID-19 em pacientes hipertensos foi muito maior do que em casos não hipertensos (37,58% vs 19,73%, OR combinado: 2,27, IC 95%: 1,80-2,86) e que pacientes hipertensos apresentavam um risco quase 3,48 vezes maior de morrer de COVID-19 (IC 95%: 1,72-7,08). O estudo de revisão sistemática com metanálise de Lippi et al , 202013 conclui que a hipertensão foi associada a um risco quase 2,5 vezes maior de COVID-19 grave (OR, 2,49; IC95%, 1,98-3,12; I2 = 24%), bem como a um risco de mortalidade mais alto similarmente significativo (OR, 2,42; IC95%, 1,51-3,90; I2 = 0%). O estudo do tipo coorte de Zhou et al, 202014 concluiu que a contagem total de linfócitos era um fator de risco associado à progressão da doença em pacientes infectados com 2019-nCoV. A coorte de Wenhua Liang et al, 202015 os pacientes com câncer foram observado ter maior risco de eventos graves em comparação com pacientes sem câncer (39% vs 8%), pacientes submetidos a quimioterapia ou cirurgia tiveram um risco numericamente maior do que quando comparado com aqueles que não receberam quimioterapia ou cirurgia (75% vs 43%). O estudo coorte retrospectivo de Fei Zhou et al 202014 encontrou que dentre os pacientes, 91 (48%) apresentavam comorbidades, sendo a hipertensão os mais comuns (58 [30%]), seguidos por diabetes (36 [19%] pacientes) e doença cardíaca coronariana (15 [8%] pacientes). A regressão multivariável mostrou chances crescentes de morte hospitalar associada à idade avançada (razão de chances 1: 10, 95% IC 1 • 03–1 • 17, aumento por ano; p = 0 • 0043), maior pontuação na Avaliação Sequencial de Falhas em Órgãos (SOFA) (5 • 65, 2 • 61–12 • 23 ; p <0,0001), e dímero-d superior a 1 μg / mL (18,42, 2 • 64–128 • 55; p = 0,0033) na admissão. Recomendação: seguir os fatores de risco apresentados pelo CDC e acompanhar as atualizações de estudos sobre o tema, pois a compreensão dinâmica da doença, preditores e prognóstico tem produção cientifica crescente
Brainstem dysfunction in critically ill patients
No full textThe brainstem conveys sensory and motor inputs between the spinal cord and the brain, and contains nuclei of the cranial nerves. It controls the sleep-wake cycle and vital functions via the ascending reticular activating system and the autonomic nuclei, respectively. Brainstem dysfunction may lead to sensory and motor deficits, cranial nerve palsies, impairment of consciousness, dysautonomia, and respiratory failure. The brainstem is prone to various primary and secondary insults, resulting in acute or chronic dysfunction. Of particular importance for characterizing brainstem dysfunction and identifying the underlying etiology are a detailed clinical examination, MRI, neurophysiologic tests such as brainstem auditory evoked potentials, and an analysis of the cerebrospinal fluid. Detection of brainstem dysfunction is challenging but of utmost importance in comatose and deeply sedated patients both to guide therapy and to support outcome prediction. In the present review, we summarize the neuroanatomy, clinical syndromes, and diagnostic techniques of critical illness-associated brainstem dysfunction for the critical care setting
Role of Nonstructural Proteins in the Pathogenesis of SARS-CoV-2
No full textWe read with great interest the study authored by Angeletti et al. regarding the role of nonstructural proteins nsp2 and nsp3 in the pathogenesis of COVID-191 . COVID-19 emerged in December 2019 in Wuhan City, Hubei Province, China and is caused by a novel viral variant belonging to the viral variant belonging to the Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus (SARS-rCoV) species of subgenus Sarbecovirus, genus Betacoronavirus, family Coronaviridae and named SARS-CoV-22
The antischistosomal potential of GSK-J4, an H3K27 demethylase inhibitor: insights from molecular modeling, transcriptomics and in vitro assays
No full textBrazilian National Research Council (CNPq)
(Grant number: 431155/2018-6) to LPF, the Fundação de Amparo a Pesquisa
do Estado de São Paulo (Grant number: 2015/06366-2) to SVA and FJC
2017/07364-9. This study was financed in part by the Coordenação de Aperfeiçoamento
de Pessoal de Nível Superior, Brasil (CAPES) - Finance code 001.Background: Schistosomiasis chemotherapy is largely based on praziquantel (PZQ). Although PZQ is very safe and tolerable, it does not prevent reinfection and emerging resistance is a primary concern. Recent studies have shown that the targeting of epigenetic machinery in Schistosoma mansoni may result in severe alterations in parasite development, leading to death. This new route for drug discovery in schistosomiasis has focused on classes of histone deacetylases (HDACs) and histone acetyltransferases (HATs) as epigenetic drug targets. Schistosoma histone demethy‑lases also seem to be important in the transition of cercariae into schistosomula, as well as sexual diferentiation in
adult worms. Methods: The Target-Pathogen database and molecular docking assays were used to prioritize the druggability of S. mansoni histone demethylases. The transcription profle of Smp_03400 was re-analyzed using available databases. The efect of GSK-J4 inhibitor in schistosomula and adult worms’ motility/viability/oviposition was assessed by in vitro assays. Ultrastructural analysis was performed on adult worms exposed to GSK-J4 by scanning electron microscopy, while internal structures and muscle fber integrity was investigated by confocal microscopy after Langeronʼs carmine or phalloidin staining.
Results: The present evaluation of the potential druggability of 14 annotated S. mansoni demethylase enzymes identifed the S. mansoni ortholog of human KDM6A/UTX (Smp_034000) as the most suitable druggable target. In silico analysis and molecular modeling indicated the potential for cofactor displacement by the chemical probe GSK-J4. Our re-analysis of transcriptomic data revealed that Smp_034000 expression peaks at 24 h in newly transformed schistosomula and 5-week-old adult worms. Moreover, this gene was highly expressed in the testes of mature male worms compared to the rest of the parasite body. In in vitro schistosome cultures, treatment with GSK-J4 produced striking efects on schistosomula mortality and adult worm motility and mortality, as well as egg oviposition, in a dose- and time-dependent manner. Unexpectedly, western blot assays did not demonstrate overall modulation of H3K27me3 levels in response to GSK-J4. Confocal and scanning electron microscopy revealed the loss of original features in muscle fbers and alterations in cell-cell contact following GSK-J4 treatment. Conclusions: GSK-J4 presents promising potential for antischistosomal control; however, the underlying mechanisms warrant further investigation
Palestra com o professor Pedro Demo: semana pedagógica
No full textA atividade foi transmitida pelo Núcleo de Educação à Distância da Escola Fiocruz de Governo da Fiocruz Brasília nas redes sociais da Fiocruz Brasília.Palestra ministrada pelo professor Pedro Demo, filosofo, doutor em Sociologia e professor aposentado da Universidade de Brasília. O tema da palestra foi: “Desafios da Educação no Contexto Atual” como parte das atividades de abertura do ano letivo da Escola Fiocruz de Governo (EFG) da Fiocruz Brasília no dia 05 de março de 2020. A introdução foi realizada pela professora e diretora da Escola Fiocruz de Governo (EFG) da Fiocruz Brasília Luciana Sepúlveda e da diretora da Fiocruz Brasília Fabiana Damásio
The 2019-nCoV pandemic in the global south: a tsunami ahead
No full textEm decorrência da pandemia COVID-19, o artigo encontra-se disponível em acesso aberto.During the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, highincome countries have faced shortages of medical supplies, personal protective equipment (PPE), ICU beds and ventilators [1]. In this unexpected scenario, physicians working in the world’s richest nations have been left to decide who will receive mechanical ventilation and, ultimately, who lives and who dies. Most countries in the Global South have yet to experience a significant wave of COVID-19, but are predicted to follow a similar trajectory as the Global North