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Identification of genes regulating T cell induced cytotoxicity in NSCLC by CRISPR/Cas9 screening
No full textLungenkrebs ist nicht nur eine der häufigsten Krebsarten, sondern auch für die Mehrzahl der krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich. Die erheblichen Auswirkungen solcher Tumore werden anhand einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von nur 20% und 1,8 Millionen Todesfällen deutlich. Die Mehrzahl aller Fälle (85%) sind als nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (non-small-cell lung cancer (NSCLC)) zu klassifizieren. Da solche Tumore häufig mit Rauchen in Zusammenhang stehen, gilt NSCLC als immunogener Krebstyp. Folglich werden charakteristische onkogene Treibermutationen in Genen wie z.B. epidermal growth factor receptor (EGFR) oder anaplastic lymphoma kinase (ALK) häufig beobachtet. In Übereinstimmung mit dieser hohen Mutationsrate hat die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (immune checkpoint inhibition (ICI)), bei der in erster Linie Antikörper gegen programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) zum Einsatz kommen, in den letzten Jahrzehnten die Therapieoptionen und die Prognose für NSCLC revolutioniert. Eine Ansprechrate von etwa 20% auf eine Monotherapie mit ICIs bedeutet jedoch gleichzeitig, dass die Mehrheit der Patienten, insbesondere solche mit EGFR- oder ALK-Mutationen, überhaupt nicht von ICI-Therapien profitieren. Neben dieser primären Resistenz kommt es ebenfalls vor, dass Tumore nach einem anfänglichen Ansprechen durch sekundäre Resistenzentwicklung weiter fortschreiten. Diese Grenzen der derzeitigen Behandlungsmethoden könnten in Zukunft durch bispezifische Antikörper (bispecific antibodies (biABs)), welche
T Zellen mit Tumorzellen verbinden, in Kombination mit ICI erweitert werden. Um den Fortschritt von solchen T Zell-basierten Immuntherapien zu beschleunigen, ist es unerlässlich die molekularen Mechanismen von Resistenzen besser zu verstehen, wirksame Kombinationsansätze zu entwickeln und geeignete Richtlinien für die Patientenstratifizierung aufzustellen. Weitere Forschungsarbeiten dazu, wie Immunität gegenüber Tumorzellen auch in Subtypen mit Treibermutationen erhöht werden kann, sind dringend nötig um die Überlebensrate bei NSCLC zu verbessern. Die vorlegende Arbeit adressiert diese Herausforderungen und zielt darauf ab, biABvermittelte T Zell-Immunantworten in NSCLC zu verbessern. Zu diesem Zweck wurde ein CRISPR/Cas9 Screen in der NSCLC-Zelllinie NCI-H1975, welche EGFR mutiert ist, durchgeführt. Eine fokussierte sgRNA Bibliothek wurde in diese Zellen eingebracht bevor aktivierte CD8+ T Zellen sowie ein biAB zugegeben wurden. Diese Behandlung führte zur Abreicherung von sgRNAs, die Gene editieren, welche T Zell-vermittelten Zelltod hemmen. Durch diese Ausrichtung des CRISPR/Cas9 Screens konnten somit Resistenz vermittelnde Gene identifiziert werden. Nach erfolgreicher Durchführung folgte eine tiefergehende Validierung, welche schließlich die Gene ankyrin repeat and MYND domain containing 1 (ANKMY1) und chromosome 22 putative open reading frame 46 (C22orf46) als bisher unbekannte Regulatoren von Resistenz gegenüber T Zellen bestätigte. Aufbauend auf diesen Ergebnissen zielte der zweite Teil der Arbeit darauf ab, die Funktion sowie wichtige Eigenschaften von C22orf46 eingehender zu analysieren. Dazu wurden sowohl Experimente in weiteren NSCLC-Zelllinien als auch mit Chemotherapeutika durchgeführt, welche eine breitere Beteiligung von C22orf46 in verschieden NSCLC-Subtypen sowie an anti-apoptotischen Signalwegen nahelegten. Außerdem wurde ein eGFP-tagging Ansatz entwickelt um sowohl aufzuklären, ob es sich um ein protein-kodierendes Gen handelt als auch, welche subzelluläre Lokalisierung vorherrscht. Diese Experimente bestätigten zum ersten Mal, dass der offene Leserahmen FLJ2358 von C22orf46 für ein nukleolares Protein kodiert. Weiterhin ergab die RNA-Sequenzierung von C22orf46-Knockout-Zellen eine veränderte Expression mehrerer immunmodulatorischer Moleküle, darunter bekannte Faktoren, die für das Engagement von T-Zellen relevant sind, wie IL-10 oder CXCL11. Des Weiteren wurden Transkriptom-Veränderungen festgestellt, die mit einer schlechteren Prognose bei Lungenkrebs korrelieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das von C22orf46 kodierte und im Nukleolus exprimierte Protein eine entscheidende Rolle in anti-apoptotischen Signalwegen spielt und mit der Immunresistenz von NSCLC-Zellen in Verbindung steht. Diese Ergebnisse bilden eine wichtige Grundlage für künftige Studien, in welchen nachgeschaltete Signalwege und Interaktionspartner im Detail erforscht werden sollten. Da die funktionellen Daten zu C22orf46 aus in vitro Experimenten stammen, sind weitere Untersuchungen in einer komplexeren Immunumgebung, z. B. in einem Modellorganismus, erforderlich, um die Übertragbarkeit der Resultate zu prüfen. Die Ergebnisse dieser Arbeit erhöhen das Verständnis von Resistenzen gegenüber T Zell-basierten Therapien und sind geeignet die Patientenstratifizierung in Zukunft zu verbessern.Lung cancer is not only a prevalent cancer type but also accounts for the majority of cancer-related deaths globally, emphasizing its substantial impact. The five-year survival rate stands at only 20%, with 1.8 million deaths recorded annually. Non-small-cell lung cancer (NSCLC) constitutes the most frequent subtype, representing 85% of all cases. As these tumors are often associated with smoking exposure, NSCLC is considered an immunogenic cancer type. Consequently, characteristic oncogenic driver mutations in genes such as epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) are observed. In well accordance with this high mutational burden, immune checkpoint inhibition (ICI) primarily utilizing anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) or anti-programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) antibodies, revolutionized the therapy options and prognosis for NSCLC in recent decades. However, an response rate around 20% to ICI monotherapy at the same time means that the majority of patients, especially EGFR- or ALK-mutant ones, are not benefiting at all from ICI (primary resistance) or tumors still progress after an initial response (secondary resistance) which clearly illustrates the
limitations of the current treatment pathways. T cell engaging bispecific antibodies (biABs) in combination with ICI could enhance therapy efficiencies in the future. To expedite the progress of T cell based immunotherapies, research aims to better understand molecular mechanisms of resistance, to develop effective combination approaches and to establish suitable guidelines for patient stratification. To date, such strategies to enhance anti-tumor immunity even in subgroups with oncogenic driver mutations and to allow long-term survival remain urgent but unmet clinical needs. To address these challenges, this thesis aimed to provide mechanisms increasing the biAB mediated T cell killing in NSCLC. To this end, pooled loss-of-function CRISPR/Cas9 screening was established in the EGFR-mutant NCI-H1975 cell line with a focused single guide RNA (sgRNA) library. Direct challenging of knockout cells with isolated cytotoxic T cells (CTLs) by means of a biAB led to depletion of sgRNAs targeting genes inhibiting T cell mediated killing. Successful implementation of this functional screening, along with thorough hit gene validation, identified ankyrin repeat and MYND domain containing 1 (ANKMY1) and chromosome 22 putative open reading frame 46 (C22orf46) as previously unknown mediators of T cell resistance in NSCLC. Building on these results, the thesis further aimed to analyze the role and characteristics of C22orf46 in depth. Through experiments with anti-neoplastic drugs and validation in the A549 NSCLC cell line, a broader involvement of C22orf46 in anti-apoptotic signaling across different NSCLC subtypes is suggested. This observation aligns with two recent studies presenting C22orf46’s contribution to tumor progression. Additionally, an eGFP-tagging approach was developed to elucidate both the protein-coding ability and subcellular localization of C22orf46. This approach for the first time confirmed that the open reading frame (ORF) FLJ2358 of C22orf46 encodes a nucleolar protein. Finally, RNA sequencing of C22orf46 knockout cells revealed altered expression of several immunomodulatory molecules, including well established factors relevant to T cell engagement, such as interleukin (IL)-10 or C-X-C motif chemokine ligand 11 (CXCL11), as well as transcriptome alterations correlating with a worse prognosis in lung cancer. In conclusion, the nucleolar protein encoded by C22orf46 plays a crucial role in antiapoptotic signaling and is associated with immune suppression in NSCLC. These findings provide a solid foundation for future studies to elucidate downstream pathways and interaction partners in detail. While the functional data on C22orf46 originates from in vitro experiments, further research in a more complex immune environment, such as a model organism, is required to test the transferability of the findings. The results of this thesis are suited to enhance the understanding of immune resistance but also patient stratification and could thereby provide greatly needed improvements for NSCLC patients in the future
Spectral Similarity Measures for In Vivo Human Tissue Discrimination Based on Hyperspectral Imaging
No full textProblem: Similarity measures are widely used as an approved method for spectral discrimination or identification with their applications in different areas of scientific research. Even though a range of works have been presented, only a few showed slightly promising results for human tissue, and these were mostly focused on pathological and non-pathological tissue classification. Methods: In this work, several spectral similarity measures on hyperspectral (HS) images of in vivo human tissue were evaluated for tissue discrimination purposes. Moreover, we introduced two new hybrid spectral measures, called SID-JM-TAN(SAM) and SID-JM-TAN(SCA). We analyzed spectral signatures obtained from 13 different human tissue types and two different materials (gauze, instruments), collected from HS images of 100 patients during surgeries. Results: The quantitative results showed the reliable performance of the different similarity measures and the proposed hybrid measures for tissue discrimination purposes. The latter produced higher discrimination values, up to 6.7 times more than the classical spectral similarity measures. Moreover, an application of the similarity measures was presented to support the annotations of the HS images. We showed that the automatic checking of tissue-annotated thyroid and colon tissues was successful in 73% and 60% of the total spectra, respectively. The hybrid measures showed the highest performance. Furthermore, the automatic labeling of wrongly annotated tissues was similar for all measures, with an accuracy of up to 90%. Conclusion: In future work, the proposed spectral similarity measures will be integrated with tools to support physicians in annotations and tissue labeling of HS images
01 Wissens- und Kompetenzüberschneidungen von Ingenieur:innen und Industriedesigner:innen in interdisziplinären Produktentwicklungsteams
No full textUm erfolgreiche Produkte zu entwickeln, werden in der Produktentwicklung interdisziplinäre Teams benötigt, die mithilfe ihrer unterschiedlichen Kompetenzen die Komplexität der Produktentwicklung bewältigen können. Diese Unterschiedlichkeit innerhalb von Arbeitsteams sorgt jedoch oft für Probleme, bspw. hinsichtlich der internen Kommunikation, Kooperation und der Integration von Wissen, wie eine qualitative Metaanalyse aufzeigt (Göhring 2020; Göhring & Engeln 2021). Auch in der Produktentwicklungs-Praxis zeigt sich, dass es an der Schnittstelle zwischen Industriedesigner:innen und Ingenieur:innen immer wieder zu Reibungen in der Zusammenarbeit kommt, die zu ungeplanten Kosten oder Iterationen führen. Es stellt sich daher die Frage, wie eine Brücke zwischen den Vertreter:innen verschiedener Fachdisziplinen der Produktentwicklung, insbesondere zwischen Industriedesigner:innen und Ingenieur:innen, geschlagen werden kann, um einerseits von den unterschiedlichen Kompetenzen zu profitieren und andererseits ungewollte Reibungsverluste zu minimieren. [aus Punkt 1]:1 Problemstellung und Hintergrund
2 Forschungsstand und Arbeitshypothesen
2.1 Wissensüberschneidung und Wissensheterogenität – zwei relevante Konstrukte in interdisziplinären Arbeitsteams
2.2 Einfluss von Wissensheterogenität auf Arbeitsteams
2.3 Wissensüberschneidung und Wissensheterogenität – zwei entgegengesetzte Pole einer Skala?
2.4 Einfluss von Wissensüberschneidung auf Arbeitsteams
2.5 Erkenntnisse aus der interorganisatorischen Wissensüberschneidung
2.6 Wissen oder Kompetenz?
2.7 Schlussfolgerungen für die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Industriedesigner:innen und Ingenieur:innen in der Produktentwicklung
3 Messinstrument zur Ermittlung der Wissens- und Kompetenzüberschneidung von Ingenieur:innen und Industriedesigner:innen in der interdisziplinären Produktentwicklung
3.1 Untersuchungsdesign der zugrundeliegenden Studie
3.2 Kompetenzstufen zur Selbsteinschätzung von Wissen und Kompetenzen
3.3 Wissens- und Kompetenzarten in der Produktentwicklung
3.4 Fachliche Kompetenzen und Fachwissen der Produktentwicklung
3.5 Anwendungskompetenzen und fachübergreifende Kompetenzen in der Produktentwicklung
3.6 Generalisierbarkeit
Kontak
میں اُُمید سے ہوں - min uumid se hon: حمل ٹھرنے اور بچے کی پیدائش کے بارے میں معلومات - hamil tharne or bache ki pedaish ke bare min malomat
No full textInformationen zu Schwangerschaft und Geburt
Redaktionsschluss: 15.12.2024حمل ٹھرنے
اور بچے کی پیدائش کے بارے میں معلوما
YoloRL: simplifying dynamic scheduling through efficient action selection based on multi-agent reinforcement learning
No full textIn modern manufacturing environments, it is essential to be able to react autonomously and dynamically
to unpredictable events in an automated manner in order to schedule production in a cost-effective
manner. One of the prerequisites for the development of this technology is the progressive
integration of cyberphysical systems into industrial sectors. Data generated by the industry constitutes
the basis for operative and strategic decision-making in this context. Collecting these data in real
time, transforming it if necessary, and analyzing it in order to ensure time-critical decision-making is
a major challenge. This paper presents a novel approach that simplifies dynamic scheduling through
efficient action selection. YoloRL, the method presented in this paper, which is based on reinforcement
learning, which allows for a reduction in the complexity of the training process in a substantial way.
For the purpose of identifying promising action sequences, YoloRL does not take into consideration all
of the state information of an episode; it only takes into account the initial state. As a result, training
complexity is significantly reduced while at the same time robust and adaptive control can be achieved.
This study improves the manufacturing system’s performance by minimizing the overall completion
time (for any given order). Experimental results indicate that the proposed method results in a faster
generalization of the domain knowledge and provides for a powerful policy that is both efficient and
reliable in dynamic environments. With YoloRL, overall completion time is reduced by a moderate but
quantifiable amount compared with the traditional approach. In accordance with our experimental
results, the proposed methodology has the ability to accelerate and stabilize the training process. Thus,
a reliable and generalizable policy network is established, which can nevertheless respond dynamically
to unforeseen events and changing environmental conditions due to its adaptability. The policy ..
Securing Data Sovereignty and Data Security for independent participants in supply chains
No full textThe paper describes implementing an information-sharing approach for companies that are connected
via supply chains. In contrast to previous and existing solutions, no raw data is exchanged in
this kind of system; only agreed information is shared. The concept is therefore data-saving and suitable
for protecting the intellectual property of the interacting companies. The implementation of the
concept, the design and the components used for implementation are described. Furthermore, the
concept is placed in the context of existing approaches to data exchange between companies. In addition
to demonstrating the necessity of such a concept, the questions of what risks the proposed architecture
poses for the participating companies in terms of IT security are addressed. Furthermore, it is
explained how these risks can be counteracted. In doing so, the proposed architecture will be examined
for the potential to minimise possible misuse. The paper ends with an outlook on future activities
within the project
Abschlussbericht „Evaluation der Heilpädagogischen Zusatzqualifikation - Curriculum mit Schwerpunkt Kinder und Jugendliche”
No full textDie Evaluation des überarbeiteten Curriculums der heilpädagogischen Zusatzqualifikation (HPZ) für Kinder und Jugendliche am Zentrum für Forschung, Weiterbildung und Beratung der ehs Dresden (01.09.2021–31.12.2022) bewertete dessen Wirksamkeit und lieferte Empfehlungen für die zukünftige Gestaltung.
Ergebnisse zeigen, dass das neue Curriculum die fachliche, soziale, methodische und persönliche Kompetenz der Teilnehmenden stärkt und die inklusive Praxis in pädagogischen Einrichtungen fördert. Trotz hoher Arbeitsbelastung profitierten die Teilnehmenden von der Qualität des Curriculums und der Unterstützung durch Dozierende.
Empfohlen werden eine stärkere Modularisierung, die Weiterentwicklung von Didaktik und Praktika sowie die langfristige Einbettung der HPZ in eine inklusionspädagogische Qualifikation (IPZ). Gesetzliche Anpassungen und Qualitätsstandards sind hierfür erforderlich. Die Evaluation unterstreicht die Relevanz des Curriculums als innovativen Beitrag zur inklusiven Bildung in Sachsen.The evaluation of the revised curriculum for the Heilpädagogische Zusatzqualifikation (HPZ) for children and adolescents, conducted at Zentrum für Forschung, Weiterbildung und Beratung der ehs Dresden (September 1, 2021 – December 31, 2022), assessed its effectiveness and provided recommendations for future development.
The results show that the new curriculum enhances participants’ professional, social, methodological, and personal competencies while promoting inclusive practices in educational settings. Despite high workloads, participants benefited from the curriculum’s quality and the support provided by competent instructors.
Recommendations include increased modularization, further development of teaching methods and internships, and the long-term integration of the HPZ into a broader qualification for inclusive education (IPZ). This requires legislative adjustments and clear quality standards for educational providers. The evaluation highlights the curriculum’s significance as an innovative contribution to advancing inclusive education in Saxony
