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Validierung der deutschsprachigen Übersetzung des Quality-of-Recovery-15 Fragebogens zur Evaluierung der selbst-berichteten postoperativen Erholung
Get PDFDer QoR-15 ist ein umfangreich evaluiertes und in viele Sprachen übersetztes Instrument, um die Qualität der postoperativen Erholung zu messen. Er ist von einer internationalen Expertenrunde in einem Konsensus empfohlen worden als das zu verwendende Tool für diese Erhebung. Um den QoR-15 als evidenzbasiertes Instrument auch für deutschsprachige Patienten verwenden zu können, wurde die englische Originalversion übersetzt und eine umfassende Bewertung der psychometrischen Eigenschaften durchgeführt.
Die deutsche Version QoR-15GE wurde nach einem von der WHO empfohlenem Verfahren erstellt. Im Zeitraum von September 2020 bis April 2021 füllten erwachsene Patienten mit guten Deutschkenntnissen den Fragebogen vor ihrer Operation sowie 24 Stunden danach aus. Eingeschlossen wurden elektive nicht-kardiochirurgische Operationen in Allgemeinanästhesie, die an einem deutschen Universitätsklinikum mit Maximalversorgung durchgeführt wurden. Anschließend fand eine Bewertung der Validität, Reliabilität, Änderungssensitivität und Durchführbarkeit des QoR-15GE statt.
Von den 186 eingeschlossenen Patienten füllten 164 den prä- und postoperativen Fragebogen vollständig aus. Dies entspricht einer Ausfüllquote von 88,2%. Postoperative QoR-15GE-Scores korrelierten statistisch signifikante mit dem Alter (r = 0,182, 95% CI: 0,030 bis 0,326, p = 0,020), der Operationsdauer (r = 0,156, 95% CI: -0,302 bis -0,003, p = 0,046) und den postoperativ empfundenen Schmerzen im Aufwachraum (r = -0,311, 95%CI: -0,458 bis -0,148, p < 0,001). Zudem veränderten sich die postoperativen Gesamtscores signifikant bei nicht-männlichen Patienten (p = 0,007) und höherem operativen Risiko (p = 0,002). Der QoR-15GE wies eine hohe interne Konsistenz (Cronbachs Alpha von 0,87) sowie eine gute Test-Retest-Zuverlässigkeit (ICC von 0,77, 95% CI: 0,58-0,88) auf bei einer hohen Änderungssensitivität (Cohen’schen Effektgröße von 1,15). Der standardisierte Antwortmittelwert von 0,89 weist auf eine starke Fähigkeit hin, Veränderungen im postoperativen Zustand im Vergleich zum präoperativen Befund detektieren zu können. Dies wird unterstrichen durch den perioperativ veränderten Gesamtscore von durchschnittlich 31 Punkten, der deutlich über dem in der Literatur als minimale klinisch bedeutsame Veränderung festgelegten Punktwert von 6 liegt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der QoR-15GE ein hochwertiges Messinstrument ist, das das Konstrukt der postoperativen Erholung adäquat bewertet, das sensibel auf klinische Veränderungen reagiert und zuverlässige Ergebnisse liefert. Validität, Reliabilität und Änderungssensitivität waren vergleichbar hoch wie die psychometrischen Eigenschaften des englischen Originals. Die suffizienten Rekrutierungs- und Ausfüllraten lassen auf eine gute Durchführbarkeit und Akzeptanz des QoR-15GEs schließen. Der QoR-15GE ist geeignet, die postoperative Erholung bei deutsch-sprachigen Patienten zu erfassen und kann sowohl für die Forschung als auch für die klinische Qualitätserfassung und -verbesserung genutzt werden
A Framework for the Development and Utilization of a Teaching, Learning, and Analysis Environment for University Project-based Courses
No full textIn Projekten der Wirtschaft wird seit Jahrzehnten Software eingesetzt, durch deren Verwendung große Datenmengen generiert und gespeichert werden. Die Datenanalyse liefert Informationen, aus denen operative und strategische Entscheidungen abgeleitet werden können. Die Digitalisierung von Bildungseinrichtungen ermöglicht es, in Lehrveranstaltungen Daten aufzuzeichnen, die analysiert werden können, um Informationen über u. a. das Lehr- und Lernverhalten von Dozierenden und Studierenden zu gewinnen.
Die Aufzeichnung und Analyse von Daten stellen insbesondere in praxisorientierten, kooperativen, kollaborativen und verteilten Lehrveranstaltungen (hier projektbasierte Lehrveranstaltungen genannt) Herausforderungen dar. Es wird eine technische Umgebung benötigt, die aussagekräftige Daten aufzeichnen kann. Allerdings weisen heutige Lernplattformen einen Mangel an typischen Projektmanagementfähigkeiten auf. Die Bemühungen, derart komplexe Informationssysteme zu entwickeln, die zudem die Fähigkeit zur Analyse von Lehr- und Lerndaten aufweisen, waren bisher gering. Eine solche Entwicklung erfordert die Kombination unterschiedlichen Wissens und den Einsatz von Fähigkeiten u. a. aus den Bereichen Pädagogik, Informationssysteme, Softwareentwicklung und Datenwissenschaft. Daraus ergeben sich Fragen zur konzeptionellen Gestaltung einer derartigen Umgebung, zum Einsatz von Datenanalysen in projektbasierten Lehrveranstaltungen sowie zur Unterstützung von Dozierenden bei der Entwicklung einer individuellen Umgebung.
Das Ziel dieser Arbeit ist es, ein Rahmenwerk bereitzustellen, das zur Realisierung und Nutzung einer technischen Lehr-, Lern- und Analyseumgebung (LLUA) eingesetzt werden kann. Eine LLUA unterstützt die Personen universitärer projektbasierter Informatik- Lehrveranstaltungen u. a. beim Projektmanagement und bei Datenanalysen. Dazu wird u. a. eine exemplarische LLUA im Kontext realer projektbasierter Lehrveranstaltungen entwickelt und evaluiert. Es werden die visuellen Datenanalysedisziplinen Business Intelligence und Process Mining kombiniert. Die entwickelten Konzepte und Einzellösungen werden in Form des LLUA-Rahmenwerks miteinander integriert. Das Vorgehen orientiert sich an der iterativen Design Science Research Methodology für Informationssysteme.
Die exemplarische LLUA und das Rahmenwerk sind im Kontext von neun projektbasierten Lehrveranstaltungen entwickelt und erprobt worden. Als konzeptionelle Grundlage wird eine systematische Betrachtung von projektbasierten Lehrveranstaltungen entwickelt, die auf einer agentenorientierten Perspektive basiert. Es wird der konzeptionelle Entwurf für eine LLUA präsentiert und die exemplarische LLUA zur eigenen Einrichtung technisch bereitgestellt. Anhand eines Prozessmodells wird die (Weiter-)Entwicklung eigener Umgebungen konzeptionell erläutert. Die Durchführung eigener Datenanalyseprozesse wird von einem elaborierten Vorgehensmodell unterstützt. Das Modell bietet kooperative Unterstützung und ist inhaltlich mit Anleitungen, Hinweisen und einem Dokumentationsschema angereichert. Das Rahmenwerk wird in Form dieser Arbeit und eines Online-Handbuchs bereitgestellt. Das Handbuch stellt die praxisorientierten Inhalte aufbereitet dar.
Mit dem LLUA-Rahmenwerk kann eine eigene LLUA entwickelt und betrieben werden. Neben konzeptionellen Grundlagen werden prinzipielle, konkrete und technische Hilfestellungen in den Bereichen Projektmanagement, Datenanalyse und Administration für projektbasierte Lehrveranstaltungen angeboten. Die Besonderheit des LLUA-Rahmenwerks liegt in der Integration entwickelter Einzellösungen aus unterschiedlichen Fachrichtungen. Damit trägt diese Arbeit dazu bei, eine Lücke im Bereich der Lehr- und Lernumgebungen zu schließen, die sowohl Projektmanagement- als auch Datenanalysefähigkeiten bieten.Software that generates and stores large volumes of data has been used in business projects for decades. The analysis of this data provides information from which operational and strategic decisions can be derived. The digitalization of educational institutions can be leveraged for the collection of data from courses. That data can be analyzed to gain information about the teaching and learning behavior of lecturers and students, among other things.
Recording and analyzing data is particularly challenging in practical, cooperative, collaborative and distributed courses (referred to here as project-based courses). A technical environment is required that can record meaningful data. However, today’s learning platforms lack typical project management capabilities. Efforts to develop such complex information systems, which also offer features for analyzing teaching and learning data, have been limited so far. Such a development requires the combination of different knowledge and the use of skills from the fields of pedagogy, information systems, software development and data science, among other things. This raises questions about the conception of such an environment, the benefits of data analysis in project-based courses at all and how to support lecturers in developing a customized environment.
The goal of this work is to provide a framework that can be used to develop and utilize a technical teaching, learning and analysis environment (the German abbreviation is LLUA). A LLUA supports the participants of university project-based computer science courses in project management and data analysis, among other things. In this research project, an exemplary LLUA will be developed and evaluated in the context of real project-based courses. The visual data analysis disciplines Business Intelligence and Process Mining are combined. The developed concepts and individual solutions are integrated with each other in the form of the LLUA framework. The approach is based on the iterative Design Science Research Methodology for information systems.
The exemplary LLUA and the framework have been developed and tested in the context of nine project-based courses. As a conceptual basis, a systematic view of projectbased courses based on an agent-oriented perspective is developed. The conceptual design for a LLUA is presented and the exemplary LLUA is made technically available for selfinstallation. The (further) development of own environments is conceptually explained using a process model. The realization of individual data analysis processes is guided by a sophisticated procedure model. The model offers cooperative support and is enriched with instructions, notes and a documentation scheme. The framework is provided in the form of this thesis and an online handbook. The handbook focuses on the practice-oriented content.
The LLUA framework can be used to develop and operate an individual LLUA. In addition to conceptual foundations, it provides general, concrete, and technical support in the areas of project management, data analysis and administration for project-based courses. The special feature of the LLUA framework is the integration of developed single solutions from different disciplines. In this way, this work contributes to closing a gap in the field of teaching and learning environments that offer both project management and data analysis capabilities
Contact point marking with the OccluSense system - an in vitro study on reliability and validity
No full textOkklusale Kontakte können mit Hilfe von Okklusionsindikatoren angefärbt und damit sichtbar gemacht werden. Unterschieden wird dabei zwischen qualitativen und quantitativen Indikatoren. Das neue Hybridsystem OccluSense soll analoge Kontaktmarkierung und digitale Registrierung von Kontakten kombinieren. Die Reliabilität und Validität der Kontaktmarkierung mit diesem System wurden bisher nicht belegt.
Ziel dieser kontrollierten, randomisierten in-vitro-Studie war es daher, die Reliabilität und Validität der analogen Kontaktmarkierung mit OccluSense im Vergleich zur praxisüblichen Arti-Fol und dem Referenzstandard Gnatho-Film zu untersuchen.
Material und Methoden
Als Grundlage der Untersuchung wurde eigens ein neues Versuchsgerät entwickelt, das eine statische Okklusion kontrolliert simuliert. Damit wurden die okklusalen Kontakte zunächst 50-mal mit Gnatho-Film angefärbt, um die durchschnittliche Anzahl und Lage der registrierten Kontakte zu bestimmen. Zum Vergleich wurden die Kontakte mit Gnatho-Film vorgefärbt und dann jeweils
50-mal mit Arti-Fol oder OccluSense registriert. Jede Anfärbung wurde statistisch ausgewertet und hinsichtlich der Anzahl und Lage der Kontakte einzeln mit Gnatho-Film verglichen. Aufgrund des beobachteten charakteristischen Farbeverhaltens von OccluSense wurde schließlich eine modifizierte Auswertungsstrategie für dessen Farbmarkierungen entwickelt (OccluSense (mod.)).
Ergebnisse
Beide Auswertungen von OccluSense ergaben, dass in über 94% aller Fälle die gleiche Anzahl von Kontakten registriert wurde. Weder OccluSense noch Arti-Fol färben die exakt gleiche Anzahl von Kontakten wie Gnatho-Film, aber die modifizierte Auswertung OccluSense (mod.) hat die Ergebnisse für die Validität für die Kontaktpunktmarkierung mit OccluSense verbessert.
Schlussfolgerung
Bei Anwendung der modifizierten Auswertestrategie erreicht die OccluSense-Färbung eine ähnliche Reliabilität und Validität wie der Referenzstandard. Die Vorfärbung der Okklusionskontakte mit Gnatho-Film und die Kombination mit der modifizierten Auswertestrategie könnten nach den Ergebnissen dieser Studie in Zukunft zum Standard für die Analyse mit OccluSense analog markierter Okklusionskontakte werden
Prolongierte Hemmung intratumoraler Mastzellen steigert die Wirksamkeit niedrig-dosierter antiangiogener Therapie
No full textIn diesem Projekt wurde untersucht, ob Mastzelleninhibition durch Imatinibbehandlung den gefäßnormalisierenden und anti-Tumor Effekt von niedrigdosierter, anti-angiogener Therapie mit dem DC101, dem murinen Analogon von Ramucirumab, verstärken kann. Zwei erschiedene in vivo Tumormodelle wurden mit Imatinib, anti-angiogener Therapie oder der Kombination aus beidem behandelt. Das Tumorwachstum, das Ausmaß der Mastzelleninhibition, Tumorhypoxie und der histologische Gefäßphänotyp wurden zwischen den Behandlungen verglichen. Die Inhibition von intratumoralen Mastzellen war abhängig von der Behandlungszeit und der applizierten ImatinibDosis. Die histologische Analyse hat gezeigt, dass der anti-angiogene Effekt der Therapie mit niedrigdosiertem DC101 durch Imatinib verstärkt wurde, während ein normalisierter GefäßPhänotyp gleichzeitig gefördert werden konnte. Eine verlängerte Behandlungsdauer mit Imatinib führte zu einer verstärkten Mastzelleninhibition, einer weiteren, signifikanten Verlangsamung des Tumorwachstums und vermehrter Gefäßnormalisierung in beiden Tumormodellen. Trotz einer Verminderung der Mikrogefäßdichte in dem Tumorgewebe, entstand bei langfristig mit Imatinib behandelten Tumoren signifikant weniger Tumorhypoxie. Die Ergebnisse stimmen mit Daten aus Wsh-Mäusen, die aufgrund eines genetischen Defektes keine funktionellen Mastzellen ausbilden können, überein, sodass eine klinische Mastzelleninhibition durch Imatinib zur Verstärkung der Gefäßnormalisierung plausibel erscheint. Medikamente, welche die Mastzellenfunktion partiell inhibieren, wie Histamin-Rezeptor-Blocker oder Mastzellstabilisatoren, werden in klinischer Praxis regelmäßig verwendet. Eine Gewebsanalyse von Patienten, die zusätzlich eine anti-angiogene Therapie erhalten, könnte daher weitere Hinweise bezüglich des gefäßnormalisierenden Effektes durch Mastzelleninhibition beim Menschen liefern.In this study it was investigated, if mast cell inhibition through Imatinib may potentiate vesselnormalizing and anti-tumor effects of low-dose anti-angiogenic therapy with DC101, the murine analogue of Ramucirumab. Two in vivo tumor models were treated with Imatinib, anti-angiogenic therapy or the combination of both. Tumor growth, extent of mast cell inhibition, tumor hypoxia and the histological vessel-phenotype were compared between theses treatment groups. Intratumoral mast cells are inhibited by Imatinib in a dose and time-dependent manner. The antiangiogenic effect of low dose DC101 was enhanced and a normalized vessel phenotype was promoted, as quantified in histologic analysis of the harvested tumor samples. Prolonging Imatinib treatment duration, in a pre-treatment experiment, resulted in deeper mast cell inhibition, significantly slowed down tumor growth rate and improved upon vessel normalization parameters in both tumor models. Despite a reduction of microvessel-density in tumor tissues, hypoxia was not increased in Imatinib pre-treated tumors. These results are comparable to data generated in Wshmice, which lack mature mast cells due to a genetic alteration, and suggesting that mast cell inhibition with Imatinib can efficiently promote tumor vessel normalization in vivo. Alternative drugs capable of partially inhibiting mast cell function, such as histamine-receptor antagonists or mast cell stabilizing agents, are routinely administered in patient care. A histological examination of patient-tissues additionally receiving anti-angiogenic therapy, could provide further insights into the vessel normalizing effects of mast cell inhibition in humans. Further clinical trials are necessary to evaluate if vessel normalization through Imatinib can indeed improve therapy efficacy in cancer patients. Overall, combination therapy of Imatinib and low-dose anti-angiogenic therapy could present an effective strategy to alleviate tumor vessel mediated therapy resistances
Entwicklung und Evaluierung eines digitalen, Smartphone basierten, evidenzbasierte Patienteninformation zur Steigerung der körperlichen Aktivität bei MS
No full textZum Ausgangspunkt der Studie unterschieden sich die Interventions- und Kontrollgruppe bereits signifikant in der Erkrankungsdauer (Mittelwerte 13,1 Jahre zu 20,1 Jahre in der Kontrollgruppe, p-Wert: 0,04). Weitere Unterschiede ergaben sich zu diesem Zeitpunkt nur im GLT mit einem Summenwert von 27,3 Punkten in der Interventionsgruppe und 13,1 Punkten in der Kontrollgruppe (p-Wert: 0,03). Der mit einem 20%-igen Anstieg von Schritten pro Minute oder METs pro Tag festgelegte primäre Endpunkt unterschied sich nicht zwischen der Interventions- (4 von 18 Teilnehmern) und Kontrollgruppe (7 von 18 Teilnehmern) (p-Wert: 0,47). In beiden Gruppen kam es zu einem Anstieg der MVPA (Moderate to Vigorous Physical Activity - nach Actigraph Messungen), jedoch ohne signifikante Gruppenunterschiede (Interventionsgruppe + 6,5 %, Kotrollgruppe + 7,2 %, p-Wert: 0,34). Bei der Bewertung der PIA-App und ihrer potentiell förderlichen Auswirkung auf die Motivation der ProbandInnen, zukünftig einen aktiveren Lebensstil zu führen, antworteten 9 von 14 Befragten, dass die App "eher ja" oder "auf jeden Fall" zu einer höheren Motivation führe. Eine Intervention mit singulärem Ansatz einer App scheint nicht besser zu sein als ein Informationsblatt, um mit evid enzbasierten Informationen die Steigerung der Aktivität im Alltag und damit Änderung der Lebensgewohnheiten hervorzurufen. Insgesamt schienen beide Kohorten jedoch interessiert an einer Verbesserung ihres Lebensstils und wirkten empfänglich für die Idee einer Smartphone App als modus operandi. Die alleinige Intervention anhand einer multimedial konzipierten App zeigt im Ergebnis dieser Studie keinen signifikanten Unterschied bzw. Verbesserung gegenüber herkömmlichen, evidenzbasierten Informationen. Dennoch neigte die Gruppe der App- Nutzer zu einem aktiveren Lebensstil. Im Allgemeinen wurde die Nutzung einer Smartphone App zur Unterstützung eines aktiveren Lebensstils bei MS von den TeilnehmerInnen sehr geschätzt.The groups showed significant differences in disease duration and PA according to the Godin–Leisure Time Exercise Questionnaire at baseline. After 3 months, we detected no difference in the rate of responders, which was an overall 22%. However, MVPA significantly increased in both groups (p < 0.001) and the intervention group tended to have a higher motivation towards a more active lifestyle (Cohens D = 0.7, p = 0.09) as measured by the questionnaire. Reponses also showed, that participants appreciated the app but claimed a lack of interactivity as a short-coming. Just providing information in a multimedia smartphone app did not enhance physical activitiy more than a simple leaflet in this small pilot trial in CPMS. However, the group of app users tended to have a higher motivation towards a more active lifestyle. Overall, the concept of a smartphone app to support an active lifestyle in MS is highly appreciated by participants
Einfluss spezifischer Inhibition von Src Family Kinasen in HNSCC-Tumoren
No full textIn Vorarbeiten von Bußmann et. al konnte gezeigt werden, dass Plattenepithelkarzinome des Kopf-Halsbereiches (HNSCC) eine erhöhte Tyrosinkinaseaktivität im Vergleich zum entsprechenden Normalgewebe aufweisen. Speziell Kinasen der Src-Familie (SFK) waren in der Mehrzahl der Tumore verstärkt aktiv. In dieser Arbeit wurde sich der Fragestellung gewidmet, ob eine spezifische Inhibition von SFK insbesondere bei HNSCC-Zellen, die eine verstärkte SFK-Aktivität aufweisen, wirksam sein kann, indem Auswirkungen einer solchen Hemmung auf das Zellüberleben, die Proliferation und die zelluläre Signalübertragung dreier HPV-negativer HNSCC-Zelllinien mit unterschiedlicher SFK-Expression und Phosphorylierung untersucht wurde
Generation of fully immune evasive cell therapeutics
No full textOrganversagen im Endstadium betrifft jedes Jahr Millionen von Menschen. In Europa und den Vereinigten Staaten ist die Zahl der jährlich durchgeführten Transplantationen weniger als die Hälfte der benötigten Transplantationen. Eines der Hauptprobleme ist die immunologische Inkompatibilität zwischen Spender und Empfänger, die zu einer erfolglosen Transplantation aufgrund der Abstoßung von transplantierten Zellen, Geweben oder Organen führt.
Um dieses Problem anzugehen, wollten wir universelle iPSCs „off-the-shelf“ und ihre Derivate herstellen, die ohne den Einsatz von immunsuppressiven Medikamenten allogen transplantiert werden können.
Universelle murine und humane iPSCs wurden durch CRISPR-Cas9-Knockout von B2m/B2M, einem Gen, das für eine wesentliche Komponente von Molekülen des Major Histocompatibiliy Complex (MHC) kodiert, und Ciita/CIITA, einem Gen, das die Expression von MHC-Molekülen reguliert, und lentiviraler Überexpression des Oberflächenproteins Cd47/CD47 generiert. Die kreierten hypoimmunogenen iPSCs und ihre Derivate zeigen sowohl in in vivo als auch in in vitro immunologischen Assays Immunevasion unter allogenen Konditionen. Es wurde ein langfristiges allogenes Überleben von in vivo transplantierte hypoimmunogenen Zellen ohne die Verabreichung von Immunsuppressiva erreicht.
Die generierten hypoimmunogenen Zelltherapeutika entziehen sich der Immunabstoßung in allogenen Empfängern, sind jedoch anfällig für eine Antikörper-vermittelte Tötung. Um vollständig immunevasive Zelltherapeutika zu entwickeln, haben wir den IgG-Rezeptor CD64 auf murinen und humanen hypoimmunen iPSC-derivierten Endothelzellen generiert. CD64 bindet die frei zugängliche Fc-Region von IgGs, während die Fab-Region ihr Antigen bindet, wodurch die
Fc-Region Immunzellen nicht zur Bindung zur Verfügung steht und die Zellen daher vollständig vor Antikörper-vermittelter zellulärer Zytotoxizität (ADCC) und Komplement-abhängiger Zytotoxizität (CDC) geschützt sind.
Anschließend haben wir krankheitsrelevante Zellen wie menschliche Schilddrüsenepithelzellen, Betazellen der Bauchspeicheldrüse und CAR-T-Zellen so manipuliert, dass sie CD64t, eine trunkierte Form von CD64, überexprimieren. Die transgenen Zellen konnten sich der krankheitsspezifischen Antikörper-vermittelten Tötung vollständig entziehen.
Diese Arbeit demonstriert eine neue Strategie für die Generierung von hypoimmunogenen Zelltherapeutika, die jegliche zellvermittelte und Antikörper-vermittelte Tötung umgehen. Diese Ergebnisse bieten somit eine Basis für mögliche Anwendungen in der Transplantation und regenerativen Medizin
Regulation von Expression und Aktivität der Arginase durch Pflanzenextrakte in humanen Endothelzellen unter experimenteller Hyperglykämie
No full textEndothelzellen sind an vielen physiologischen Prozessen des kardiovaskulären Systems beteiligt. Eine wichtige Funktion ist die Synthese des vasoprotektiven Signalmoleküls Stickstoffmonoxid (NO), welches die Relaxation von Blutgefäßen bewirkt. Eine Störung der Endothelfunktion gilt als Beginn der Pathogenese vieler Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Auch beim Diabetes mellitus ist die gestörte Funktion des Endothels und die dadurch reduzierte Bildung von NO ein wesentlicher Mechanismus der Entstehung von diabetischen Gefäßschädigungen. Einige Studien fanden heraus, dass die unter pathophysiologischen Bedingungen verminderte Bildung von NO auf die eingeschränkte Verfügbarkeit des Substrats der NO-Synthase, L-Arginin, zurückzuführen ist. Dabei berichteten verschiedene Autoren, dass es im diabetischen Gefäßsystem zu einer Veränderung der Expression und / oder Aktivität des Enzyms Arginase kommt. Die Arginase hydrolysiert L-Arginin zu L-Ornithin und Harnstoff, sodass eine unter pathophysiologischen Bedingungen überaktive Arginase das NO-Defizit und die endotheliale Dysfunktion erklären könnte. Welche Mechanismen zum Anstieg von Expression und Aktivität der Arginase im diabetischen Gefäß führen, ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
In dieser Arbeit wurden die Expression und Aktivität der Arginase und ihre Regulation in kultivierten humanen Endothelzellen unter hyperglykämischen Bedingungen untersucht. In der immortalisierten Zelllinie EA.hy926 wurde untersucht, ob die in der Literatur beschriebene Hochregulation der Arginase auf der Transkriptionsebene (mRNA), der Translationsebene (Protein) oder der Funktionsebene (Aktivität) stattfindet. Mit Hilfe ausgewählter Pflanzenextrakte wurde schließlich versucht, die Hochregulation der Arginase unter High Glucose zu verringern oder zu verhindern, da dies ein neuer Ansatz zur Prävention der frühzeitigen diabetischen Gefäßschädigungen sein könnte. Parallel hierzu wurde untersucht, wie sich die Hochregulation der Arginase auf die Expression der endothelialen NO-Synthase auswirkt.
Es zeigte sich, dass von den beiden bekannten Arginase-Isoformen (Arginase 1 und 2) Arginase 2 die prädominante Isoform in EA.hy926-Zellen ist. Die Hochregulation der Arginase 2 unter High Glucose erfolgte auf der Transkriptionsebene. Die Änderung der Genexpression von ARG2 und NOS3 verlief dabei in entgegengesetzte Richtungen (ARG2 ↑, NOS3 ↓). Von den untersuchten Pflanzenextrakten wurden Ginseng, Ginkgo und Rosskastanie als Arginase-Inhibitoren identifiziert. Granatapfel und Mariendistel steigerten die Arginase-Aktivität, während Olive keinen Effekt hatte. Durch die Kombination der hemmenden Pflanzenextrakte konnte der inhibitorische Effekt der Einzelextrakte verstärkt werden. Der Zusatz von Olive zu der Pflanzenkombination verstärkte die Hemmung der Enzymaktivität nicht weiter.
Die Hochregulation der endothelialen Expression und Aktivität der Arginase 2 scheint ein Mechanismus zu sein, der die Bildung des gefäßprotektiven NO bei Diabetes mellitus durch Einschränkung der Verfügbarkeit von L-Arginin vermindert. Ausgewählte Pflanzenextrakte können diesen Effekt reduzieren und potentiell in der Prävention früher diabetischer Gefäßfunktionsschädigungen eingesetzt werden
In vitro and in silico studies elucidating pharmacodynamic interactions of β-lactam/β-lactamase-inhibitor combinations with last-resort antibiotics
No full textDas Vorkommen von Antibiotikaresistenzen stellt eine große Bedrohung für hospitalisierte Patienten dar. Vor allem das vermehrte Auftreten von resistenten gram-negativen Enterobacteriaceae wie Klebsiella pneumoniae oder Escherichia coli sind besorgniserregend. Aufgrund dessen hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) der Forschung und Entwicklung neuer Antibiotika gegen diese Erreger eine sehr hohe Priorität zugeordnet. Neben der Entwicklung von neuen antimikrobiellen Wirkstoffen, kann das Umwidmen und Kombinieren von bereits zugelassenen Substanzen dazu beitragen, Antibiotikaresistenzen zu überwinden und mögliche vorteilhafte Arzneistoff-interaktionen auszunutzen. Die wirkungsvollsten Methoden, um in vitro Arzneistoffinteraktionen umfassend zu analysieren, zu quantifizieren und deren klinisches Potential abzuschätzen, sind pharmakometrische in silico Modellierungs- und Simulationstechniken.
Neue Hoffnungen für die Therapie von multiresistenten Erregern stellen in den letzten Jahren Zulassungen von neuen Beta-Laktam/Beta-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen dar. Einer dieser Vertreter ist Ceftazidim/Avibactam, gegen welchen trotz seines limitierten Einsatzes bereits Resistenzen beschrieben worden sind. Daher kann die Entwicklung von Kombinationstherapien beim Schutz vor weiteren Resistenz-entwicklungen und zur Erhöhung der Wirksamkeit unterstützen. Einen möglichen Kombinationspartner stellt das Antibiotikum Fosfomycin dar, für welches bereits synergistische Arzneistoffinteraktionen mit Beta-Laktam/Beta-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen bekannt sind. Eine mechanistische und quantitative Untersuchung in der Kombination mit Ceftazidim/Avibactam in E. coli steht allerdings noch aus.
Daher ist das Ziel des vorliegenden Promotionsprojekts die pharmakodynamischen Arzneistoffinteraktionen von Ceftazidim/Avibactam und Fosfomycin in verschiedenen E. coli Stämmen, die klinisch relevante Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum oder Carbapenemasen exprimieren, aufzuklären. Dazu sollten systematische in vitro Experimente mittels aussagekräftiger pharmakometrischer Methoden ausgewertet werden, um Arzneistoffinteraktionen semi-mechanistisch zu beschreiben, zu quantifizieren und die Erkenntnisse letztlich ins klinische Umfeld zu übertragen
Der Quetschlaser und seine Anwendungen in der Quantensensorik
No full textLaser interferometers are able to measure relative optical length changes and to analyze material properties, surface structures, and density fluctuations of fluids and gases. As these setups approach the quantum limit in sensitivity, employing quantum squeezed light becomes a crucial method to enhance the signal-to-noise ratio without increasing the optical power.
Squeeze lasers, which produce these squeezed states, have been successfully improved for almost three decades and were implemented in gravitational wave detectors as a first user application.
As quantum squeezing finds more practical applications, conventional squeeze lasers, which take up a full optical table, become impractical. The need for compact, robust, and versatile devices rises.
Here, I designed, built, and set up two squeeze lasers on breadboards with footprints of 80cm*80cm and 60cm*40cm and with squeezing values at a Fourier-frequency of 5MHz of (10.70+-0.18)dB and (10.06+-0.14)dB respectively.
One of this setups was used for a laser Doppler vibrometer experiment at the Clausthal University of Technology.
My squeeze laser increased the sensitivity of the heterodyne readout of the motion of a oscillating mirror at 1MHz by (2.77+-0.61)dB.
As another practical application of squeeze lasers, I report on the squeezed-light enhanced detection and characterization of ultrasonic sound waves in air between 4.2-7.2MHz via a Mach-Zehnder interferometer at 1550nm.
Squeezed light allowed to enhance the sensitivity of the setup by more than 10dB, enabling the detection of sound waves up to (0.12+-0.02)mPa/sqrt(Hz).
The work in this thesis demonstrates practical uses of the squeeze laser and opens the path for a new generation of applications for squeezed light