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Neuartiges Zwei-Kammer-System für Containment-Untersuchungen mit speziellem Fokus auf die Staubentwicklung von Pulvern
No full textDie Bedeutung hochpotenter Wirkstoffe, die bereits in geringen Mengen pharmakologisch wirksam sind, hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Daher sind eine sichere Handhabung und Verarbeitung essenziell, um das Personal, die Patienten sowie die Umwelt zu schützen. In drei Studien wurden mithilfe des neu entwickelten Zwei-Kammer-Systems Strategien zur Reduktion von Staubemissionen bei der Handhabung und Verarbeitung pharmazeutischer Pulver untersucht. Das System umfasst eine Emissions- und eine Detektionskammer, zwischen denen durch Druckdifferenzen verschiedene Strömungsbedingungen simuliert und die Partikelbewegung unter realistischen Bedingungen analysiert werden kann.
In der ersten Studie diente das Zwei-Kammer-System als Konzeptnachweis zur Untersuchung der Beziehung zwischen Staubemissionen und Druckdifferenzen von 0 - 4 Pa. Hierbei wurde mikronisiertes Paracetamol als Surrogatsubstanz verwendet. Eine Erhöhung der Druckdifferenz und der daraus resultierenden Erhöhung der Strömungsgeschwindigkeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Staubemissionen. Allerdings reichten 4 Pa nicht aus, um Staubemissionen vollständig zu verhindern. Die Ergebnisse bestätigen die Präzision und Reproduzierbarkeit des Systems und zeigen, dass gezielte Strömungsbedingungen die Staubexposition effektiv reduzieren können.
In der zweiten Studie wurde das System für Druckdifferenzen von bis zu 12 Pa optimiert, um die Staubemissionen weiter zu reduzieren. Paracetamol wurde in sechs unterschiedlichen Partikelgrößen verwendet, um die Schwellenwerte der Druckdifferenzen zu bestimmen, bei denen Staubemissionen nicht mehr nachweisbar sind. Die Untersuchungen zeigten, dass Pulver mit groben Partikeln geringere Staubemissionen verursachten als Pulver mit feinen Partikeln. Die Luftgeschwindigkeit, die direkt aus der Druckdifferenz resultiert, korrelierte stark mit den Staubemissionen. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Effektivität einer gezielten Drucksteuerung und etablieren das Zwei-Kammer-System als robustes Werkzeug zur Analyse von Strömungsbedingungen und Partikelverhalten. Die Ergebnisse stimmten mit etablierten Richtwerten überein und zeigten, dass gezielte Strömungsbedingungen die Staubexposition signifikant reduzieren können.
Die dritte Studie untersuchte binäre Mischungen aus Paracetamol und Laktose-Monohydrat mit unterschiedlichen Partikelgrößen und Mischungsverhältnissen. Die Mischungen zeigten im Vergleich zu reinem Paracetamol deutlich reduzierte Staubemissionen, insbesondere bei der Kombination von feinem Paracetamol mit grobem Laktose-Monohydrat. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass Partikelgröße und physikalische Eigenschaften der Hilfsstoffe in Pulvermischungen wesentliche Faktoren für die Staubemissionen sind.
Zusammenfassend liefern die Studien bedeutende Erkenntnisse, indem sie aufzeigen, dass durch die gezielte Steuerung von Strömungsbedingungen sowie die systematische Anpassung von Partikelgrößen und Mischungsverhältnissen Staubemissionen signifikant reduziert und der Schutz von Personal, Patienten und Produkten effektiv verbessert werden können.The importance of highly potent active pharmaceutical ingredients (HPAPIs), which exhibit pharmacological efficacy at low concentrations, has significantly increased in recent years. Consequently, safe handling and processing are essential to protect personnel, patients, and the environment. In three studies, strategies to reduce dust emissions while handling and processing pharmaceutical powders were investigated using a newly developed two-chamber setup. The setup comprises an emission chamber and a detection chamber, between which pressure differentials simulate various flow conditions and allow particle movement to be analysed under realistic scenarios.
In the first study, the two-chamber system was employed as a proof of concept to examine the relationship between dust emissions and pressure differentials (0 - 4 Pa). Micronised acetaminophen was used as a surrogate. An increase in pressure differentials and the resulting flow velocity led to a significant reduction in dust emissions. However, a pressure differential of 4 Pa was insufficient to prevent dust emissions completely. The results validate the precision and reproducibility of the system, demonstrating that controlled flow conditions may effectively reduce dust exposure.
The second study optimised the setup for pressure differentials up to 12 Pa. Acetaminophen in six particle size distributions was used to determine the pressure differential thresholds at which dust emissions are no longer detectable. The investigations revealed that powders with larger particles produced lower dust emissions than those with finer particles. Air velocity, directly resulting from the pressure differential, exhibited a strong correlation with dust emission. These findings underscore the efficacy of pressure control and establish the two-chamber system as a robust tool for analysing flow conditions and particle behaviour. The results aligned with established benchmarks, confirming that controlled flow conditions can significantly reduce dust exposure.
The third study explored binary blends of acetaminophen and lactose monohydrate with varying particle sizes and mixing ratios. Compared to plain acetaminophen, the blends demonstrated markedly reduced dust emissions, particularly when fine acetaminophen was combined with coarse lactose monohydrate. These findings highlight that particle sizes and the physical properties of the components are critical factors influencing dust emissions.
In summary, the studies provide valuable insights, showing that control of flow conditions, along with systematic adjustments of particle sizes and mixing ratios, may significantly reduce dust emissions, thereby enhancing the protection of personnel, patients, and products
Die Geschichte und der aktuelle Stand der Funktionsdiagnostik des Vestibularorgans von 1956 bis in die Gegenwart 2024
No full textNach erster anatomischer Beschreibung des Gleichgewichtsorgans 1789 durch Antonio Scarpa kam der große klinische Durchbruch mit Robert Barany 1907. Durch intensive Forschung ist es klinischen Medizinern, Physiologen, Anatomen und Tiermedizinern gelungen, anatomische und physiologische Zusammenhänge genauer zu beschreiben. Durch technische Fortschritte, wie verbesserte Bild- und computergestützte Aufnahmen sind heute detailliertere und informativere klinische Tests ausschlaggebend für eine fortschreitende Entwicklung diagnostischer Untersuchungsmethoden im Bereich des Vestibularorgans
Self-assembly and topological superconductivity in antiferromagnetic ultra-thin films studied by SP-STM
No full textAntiferromagnetic (AFM) materials are a promising platform for new generations of ultra-fast, low energy, robust data storage and computing systems. Their combination with different substrate symmetries and properties leads to a plethora of interesting phenomena such as multi-Q states [1], [2], frustrated antiferromagnetism [3], [4] or topological nodal point superconductivity (TNPSC) [5], [6]. However, the atomic scale
magnetic ordering makes their study challenging for most microscopic techniques.
In this thesis I use the spin-polarized scanning tunneling microscopy (SP-STM)[7] technique to characterize the properties of AFM ultra-thin layers on substrates with different structural and superconducting properties.
In the first part, the growth and magnetism of the phases in the first monolayer of Mn on Ir(111) are studied. In this system a cluster phase and reconstructed phase coexist in the sub-monolayer regime until the coverage reaches one monolayer, when the structure becomes pseudomorphic. The magnetic state of the reconstructed and pseudomorphic phases is the Néel state.
In the second part, the growth, magnetism and superconductivity of Cr/Nb(110) is studied. The first layer of Cr grows pseudomorphically, the second one goes through several phases with increasing density, and the third one reaches the Cr bulk lattice constant. Regarding magnetism, just the first layer displays magnetic properties. Its magnetic ground state is the c(2 × 2) AFM state. Small strips of the first layer and the whole second layer do not develop magnetic properties such as in-gap states or magnetic order. The study of the first Cr layer on superconducting Nb(110) results in its characterization as a TNPSC
Metrology Of Sub-10 nm Block Copolymers To Control The Crystallization And Microphase Separation
No full textProperties of polymers are largely governed by their structure on the nanoscale. Therefore, precise control over polymer morphology enables novel design strategies for bottom-up nanofabrication and the tailored fabrication of emerging functional nanomaterials. However, the vast structural and chemical diversity of polymers requires extensive case-by-case investigation, resulting in a sustained effort to elucidate the relationship between morphology and properties. Especially in thin films, the nanoscale modulation of the topography leads to pronounced interfacial effects, with direct implications for the development of structured, functional nanomaterials.
This cumulative thesis studies dynamic processes in polymer thin films with in situ Atomic Force Microscopy (AFM), aiming to provide specific suggestions and developing novel strategies for the design of nanomaterials.
First, a conductive, perchlorate-doped polypyrrole (PPY) thin film is investigated using in situ electrochemical Atomic Force Microscopy (EC-AFM). In electrolyte, the film thickness, roughness, and elastic properties closely follow the applied electric potential, revealing a correlation between film topography and elastic properties. Repeated potential cycling results in osmotic expansion of the film and passive swelling. Furthermore, the rough nodular PPY topography leads to a highly heterogeneous distribution of the elastic modulus on the film surface. These findings have important implications for the future design of conductive polymer interfaces in electroactive devices, potentially improving overall device lifetime and performance.
The design of interfaces is particularly relevant in the field of block copolymer (BCP) thin films, since interfacial energies govern the orientation of microphase-separated BCP domains. Bottom-up self-assembly techniques have emerged as a promising tool for the fabrication of patterned surface nanostructures. However, for next-generation lithography, nanofabrication has to advance towards the sub-10 nm regime, requiring the development of highly segregating, short-chain BCPs, so-called ’high χ, low N’ BCPs.
In the second study, thin films of a double-crystalline, short-chain poly(ethylene)-block-poly(ethylene oxide) (PE-b-PEO) are investigated on neutral substrates using in situ AFM with a heating stage. It is demonstrated how the BCP films form defined, extended-chain vertical lamellae during thermal annealing. The lamellae formation mechanism is identified as breakout crystallization, which disrupts the initially microphase separated morphology. This is attributed to the surface energy changes associated with crystallization of extended-chain crystals. Additionally, the results demonstrate that macroscopic alignment of the nanolamellae is achievable with physical guiding patterns, providing a novel pathway for bottom-up nanofabrication towards the sub-10 nm regime. These findings illustrate how the effective segregation strength can be improved by crystallization and that extended-chain crystallization offers a unique way of direct control over the pitch of the lamellar nanostructures.
Furthermore, the PE-b-PEO thin films are exposed to solvent vapor atmosphere to investigate the influence of solvent exposure on the annealing dynamics and morphology. By varying the solvent vapor annealing (SVA) conditions, standing cylinder morphologies or vertical lamellae can be observed. It is found that the final SVA morphologies are significantly affected by the initial chain orientation in the film due to slow kinetics at the chosen annealing temperature. Although the solvent promotes chain mobility in the BCP to some degree, the low annealing temperature restricts structural reorganization during SVA. These results emphasize the need
to extensively study the chain kinetics during SVA in order to elucidate potential kinetic pathways for the formation of surface nanostructures.
In conclusion, the present work illustrates that the interfaces of polymers play a pivotal role in influencing the morphology and properties of polymer thin films. Correlating internal structure and surface effects is essential for further advancing polymer-based nanotechnology and developing novel functional nanomaterials. Furthermore, dynamic in situ studies of these processes are crucial for understanding the structure-property relationship in polymer thin films. Therefore, this work contributes to the efforts in the development of novel bottom-up nanofabrication techniques by providing valuable insights to the structure-property relationship of polymers.Die Eigenschaften von Polymeren sind in erster Linie auf ihre Morphologie im Nanometerbereich zurückzuführen. Eine präzise Kontrolle der Polymermorphologie ermöglicht neuartige Konzepte für ’bottom-up’ Nanofabrikation und die Entwicklung zukünftiger funktionaler Nanomaterialien. Allerdings erfordert die enorme strukturelle und chemische Vielfalt von Polymeren umfangreiche Untersuchungen zu jedem einzelnen Polymersystem, um den Zusammenhang zwischen Morphologie und Eigenschaften zu erforschen. Vor allem in Dünnfilmen führt die Modulation der Topographie im Nanometerbereich zu ausgeprägten Grenzflächeneffekten, was direkte Auswirkungen auf die Entwicklung strukturierter, funktionaler Nanomaterialien nach sich zieht.
Diese kumulative Arbeit untersucht dynamische Prozesse in Polymerdünnfilmen mit in situ Rasterkraftmikroskopie (AFM), um konkrete Vorschläge und neuartige Strategien für das Design von Nanomaterialien zu entwickeln.
In der ersten Studie wird ein leitfähiger, Perchlorat-dotierter polypyrrol (PPY) Dünnfilm mittels In-situ Elektrochemie-AFM(EC-AFM) untersucht. In einer Elektrolytlösung folgen die Filmdicke, Rauigkeit und elastische Eigenschaften dem angelegten elektrischen Potenzial, was eine Korrelation zwischen Filmtopographie und elastischen Eigenschaften nachweist. Wiederholtes, zyklisches Fahren des Potenzials führt zu osmotisch bedingter Ausdehnung und passivem Schwellen des Films. Zusätzlich führt die raue, nodulare Topographie des Polypyrrols zu einer stark heterogenen Verteilung des Elastizitätsmoduls auf der Oberfläche des Dünnfilms. Diese Ergebnisse haben wichtige Implikationen für das zukünftige Design leitfähiger Polymer-Grenzflächen in elektroaktiven Materialien und könnten die Lebensdauer sowie die Leistung dieser Bauteile insgesamt verbessern.
Das Design von Grenzflächen ist in Blockcopolymer (BCP) Dünnfilmen von besonderer Bedeutung, da die Grenzflächenenergien die Orientierung der mikrophasenseparierten Blockcopolymerdomänen bestimmen. ’Bottom-up’ Selbstassemblierungstechniken bieten vielversprechende Möglichkeiten für die Herstellung oberflächenstrukturierter Nanostrukturen. Allerdings müssen Lithografietechniken der nächsten Generation Strukturen im Bereich unter zehn Nanometer (’sub-10 nm’) herstellen können, was die Entwicklung stark segregierender, kurzkettiger Blockcopolymere, sogenannten ’high χ, low N’ Blockcopolymeren, erfordert.
In der zweiten Studie werden Dünnfilme eines doppelkristallinen, kurzkettigen Polyethylen-block-polyethylenoxids (PE-b-PEO) auf neutralen Substraten mittels In-situ AFM und eines Heizsystems untersucht. Es wird gezeigt, wie die Blockcopolymer-Dünnfilme durch Wärmebehandlung vertikale Lamellen aus gestreckten Ketten bilden. Der Mechanismus der Lamellenbildung wird als Ausbruchskristallisation (’breakout’ crystallization) identifiziert, welche die ursprünglich mikrophasenseparierte Morphologie überschreibt. Dies wird auf die Änderung der Oberflächenenergie bei der Kristallisation gestreckter Kettenkristalle zurückgeführt. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass eine makroskopische Ausrichtung der Nanolamellen mit physischen Führungsmustern möglich ist, was einen neuartigen Ansatz für die ’bottom-up’ Nanofabrikation im Bereich unter 10 nm ermöglicht. Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie die effektive Segregationsstärke durch Kristallisation verbessert werden kann, und dass die Kristallisation gestreckter Ketten eine einzigartige Möglichkeit bietet, die Periode der lamellaren Nanostrukturen direkt zu kontrollieren.
Zusätzlich werden die PE-b-PEO Dünnfilme unter einer Atmosphäre aus Lösungsmitteldampf untersucht, um den Einfluss des Lösungsmittels auf die Dynamik und Morphologie während der Behandlung mit Lösungsmitteldampf (Solvent Vapor Annealing, kurz SVA) zu ermitteln. Durch Variation der SVA-Bedingungen können stehende Zylindermorphologien oder vertikale Lamellen beobachtet werden. Die finalen Morphologien nach dem SVA sind durch die anfängliche Orientierung der Ketten im Film gegeben, da die Kinetik im Film bei der gewählten Behandlungstemperatur verlangsamt ist. Obwohl das Lösungsmittel im Film die Mobilität der Ketten zum Teil fördert, schränkt die niedrige Behandlungstemperatur die strukturelle Reorganisation bei der Lösungsmittelbehandlung ein. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit, die Kinetik der Ketten während dem SVA umfassend zu untersuchen, um potenzielle kinetische Wege für die Bildung von Oberflächennanostrukturen zu finden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass die Grenzflächen von Polymeren eine entscheidende Rolle bei der Beeinflussung der Morphologie und der Eigenschaften von dünnen Polymerfilmen spielen. Die Korrelation zwischen interner Struktur und Oberflächeneffekten ist für die Weiterentwicklung der Nanotechnologie auf Polymerbasis und die Entwicklung neuartiger funktioneller Nanomaterialien unerlässlich. Dynamische In-situ Studien dieser Prozesse können entscheidend zum Verständnis der Zusammenhänge zwischen Struktur und Eigenschaften in dünnen Polymerfilmen beitragen. Somit leistet diese Arbeit einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuartiger ’bottom-up’ Techniken zur Nanofabrikation
Measurement of the Posterior Tibial Slope using the Mechanical Axis on lateral X-rays is beneficial
No full textStochastische Modellierung der Röntgen-Superfluoreszenz
No full textThis dissertation presents a derivation and comprehensive study on the stochastic modeling of X-ray superfluorescence, a phenomenon in which spontaneous emission from atomic systems is amplified, producing coherent X-ray pulses. The research explores theoretical models and stochastic methods that capture the complex quantum processes involved. Notable contributions include addressing divergence issues within stochastic simulations. Two methodologies, stochastic gauging and Hermitian methodology, are introduced to stabilize and ensure the accuracy of stochastic simulations, providing practical tools for modeling compact and pencil-shaped X-ray emitting media. The work concludes with applications to X-ray superfluorescence, phase-stable hard X-ray pulse pairs, and attosecond pulse generation, advancing the understanding and potential applications of superfluorescent X-ray sources in spectroscopy and beyond.Diese Dissertation präsentiert die Herleitung und eine umfassende Untersuchung zur stochastischen Modellierung der Röntgen-Superfluoreszenz – einem Phänomen, bei dem spontane Emission aus atomaren Systemen verstärkt wird und kohärente Röntgenpulse erzeugt werden. Die Arbeit untersucht theoretische Modelle und stochastische Methoden, die die komplexen Quantenprozesse erfassen. Zu den wesentlichen Beiträgen zählt die Behandlung von Divergenzproblemen innerhalb stochastischer Simulationen. Zwei Methoden – die stochastische Eichtransformation und die hermitesche Methodik – werden eingeführt, um die Simulationen zu stabilisieren und ihre Genauigkeit sicherzustellen. Sie bieten praktische Werkzeuge zur Modellierung kompakter und quasi eindimensionaler Röntgenstrahlquellen. Die Arbeit schließt mit einer Diskussion von Anwendungen der Röntgen-Superfluoreszenz, der Generierung phasenstabiler Röntgenpulspaare und Attosekundenpulse, und erweitert so das Verständnis und die möglichen Anwendungen superfluoreszenter Röntgenquellen in der Spektroskopie und darüber hinaus
Exopher-like vesicle formation as a novel pathomechanism in the kidney autoimmune disease membranous nephropathy
No full textPodocytes are specialized kidney cells essential for maintaining the glomerular filtration barrier. Their interdigitating foot processes (FPs) play a crucial role in filtering waste from the blood. In chronic kidney disease (CKD), a condition affecting one in ten people worldwide, podocytes are progressively damaged and ultimately lost. One major cause of CKD is the autoimmune disease membranous nephropathy (MN). MN is characterized by circulating autoantibodies that bind to podocyte foot processes proteins, forming antigen-autoantibody aggregates in the subepithelial space. Additionally, disturbances in proteostasis, driven by dysfunction of the ubiquitin-proteasome system (UPS), lead to the accumulation of damaged proteins, a process shown to correlate with disease progression in rodent models. Both immune complex deposition and proteostatic imbalance contribute to podocyte injury and compromise the integrity of the glomerular filtration barrier. The cellular mechanisms responsible for clearing immune complexes and maintaining proteostasis in podocytes remain largely unknown. Furthermore, it remains unclear why MN follows divergent clinical courses, with some patients progressing to end-stage renal disease while others enter spontaneous remission. Current diagnostic tools, including kidney biopsies and serum autoantibody measurements, do not provide direct insights into the extent of podocyte injury or enable reliable prognostic evaluation, which would be needed to unravel the differences in the disease courses.
This study explores a promising diagnostic approach, the use of urinary extracellular vesicles (EVs) released by podocytes into the urine. These vesicles could offer a non-invasive means to study the two key mechanisms of podocyte injury, protein disturbances and immunecomplex accumulation clearance, as potential biomarkers to monitor podocyte health and disease progression in MN.
Podocyte-derived urinary extracellular vesicles (p-uEVs) reflect podocyte proteostasis in a disease-specific manner. In mouse models the p-uEV abundance changes in a disease specific manner, depending on the underlying podocyte injury. The protein composition of the p-uEVs, particularly regarding the UPS, mirrors that of podocytes, making p-uEVs a powerful tool to assess the proteostatic status of podocytes non-invasively. This study further discovered that podocytes increase p-uEV release in response to stress, achieved by proteasomal inhibition or by autoimmune-mediated injury. In a THSD7A-associated MN mouse model and in patient urine, these p-uEVs were identified as a specific EV subtype called exopher-like vesicles (ELVs). Analyses revealed that the glomerular urinary space aggregates in patient biopsies resembled ELVs and were released into the urine. Additionally, prospective studies of patient ELVs allowed the identification of the disease-causing autoantibody bound to ELVs and thus facilitate the detection of immune activity in MN patients, even when standard diagnostics failed. This makes ELVs a highly sensitive and disease-specific biomarker for MN.
Together, these findings highlight vesicle shedding via ELVs as a fundamental podocyte response mechanism, balancing immune complex removal and adaptation to proteostatic stress. Their discovery proposes a novel pathomechanism for MN: when podocytes are attacked by autoantibodies, the binding to foot process antigens leads to a deposition of immune complex aggregates. The podocyte responds with ELV formation, translocating the immune complex to the urinary space and releases them into the urine. These ELVs carry the autoantibody, and disease associated stressors, offering a clearance route for the podocyte to maintain function. ELV analysis opens new possibilities for the sensitive, non-invasive diagnosis and monitoring of MN. It also offers a unique window into the proteostatic health of podocytes. With further development, this approach could enhance prognostic accuracy and lead to novel therapeutic strategies for patients with glomerular disease.Podozyten sind spezialisierte Nierenzellen, die für den Erhalt der glomerulären Filtrationsbarriere essenziell sind. Ihre verzahnten Fußfortsätze spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration von Abfallstoffen aus dem Blut. Bei chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD), einer Erkrankung, die weltweit etwa jeden zehnten Menschen betrifft, werden Podozyten nach und nach geschädigt und schließlich verloren. Eine der Hauptursachen für CKD ist die Autoimmunerkrankung membranöse Nephropathie (MN).
MN ist gekennzeichnet durch zirkulierende Autoantikörper, die an Proteine der Podozyten-Fußfortsätze binden und Antigen-Antikörper-Komplexe im subepithelialen Raum bilden. Zusätzlich führen Störungen der Proteostase, verursacht durch eine Dysfunktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS), zur Anhäufung beschädigter Proteine, ein Prozess, der in Tiermodellen mit dem Fortschreiten der Erkrankung korreliert. Sowohl die Ablagerung von Immunkomplexen als auch das proteostatische Ungleichgewicht tragen zur Schädigung der Podozyten bei und beeinträchtigen die Integrität der glomerulären Filtrationsbarriere.
Die zellulären Mechanismen, die für die Entfernung von Immunkomplexen und die Aufrechterhaltung der Proteostase in Podozyten verantwortlich sind, sind bislang weitgehend unbekannt. Darüber hinaus ist unklar, warum MN Patient:innen sehr unterschiedliche klinische Verläufe aufweisen. Während einige Patient:innen in ein terminales Nierenversagen übergehen, erreichen andere eine spontane Remission. Die derzeit verfügbaren diagnostischen Methoden, einschließlich Nierenbiopsien und der Messung von Autoantikörpern im Serum, liefern keine direkten Informationen über das Ausmaß der Podozytenschädigung und erlauben keine zuverlässige prognostische Einschätzung, die jedoch notwendig wäre, um die unterschiedlichen Krankheitsverläufe besser zu verstehen.
Diese Studie untersucht eine vielversprechende Alternative: extrazelluläre Vesikel (EVs), die von Podozyten in den Urin abgegeben werden. Diese Vesikel bieten eine nicht-invasive Möglichkeit, die beiden zentralen Mechanismen der Podozytenschädigung, Störungen der Proteinregulation und die Entfernung von Immunkomplexen, zu analysieren und als potenzielle Biomarker für die Überwachung der Podozytengesundheit und des Krankheitsverlaufs bei MN zu nutzen.
Von Podozyten stammende extrazelluläre Vesikel im Urin (p-uEVs) spiegeln die Proteostase der Podozyten krankheitsspezifisch wider. In Mausmodellen variiert die Menge dieser p-uEVs je nach Art und Ausmaß der Podozytenschädigung. Die Proteinzusammensetzung dieser Vesikel, insbesondere im Hinblick auf das UPS, entspricht weitgehend derjenigen der Podozyten selbst, was sie zu einem leistungsfähigen Instrument macht, um den proteostatischen Zustand der Zellen nicht-invasiv zu beurteilen.
Die Studie zeigte außerdem, dass Podozyten unter Stress, ausgelöst durch Proteasom-Inhibition oder autoimmune Schädigung, die Ausschüttung von p-uEVs erhöhen. In einem THSD7A-assoziierten MN-Mausmodell sowie im Urin von Patient:innen konnten diese p-uEVs als spezifischer Subtyp identifiziert werden, sogenannte exopher-ähnliche Vesikel (exopher-like vesicles, ELVs). Analysen ergaben, dass die Aggregationen im glomerulären Urinraum von Patientenbiopsien Exopheren ähneln und mit dem Urin als ELVs ausgeschieden werden. Darüber hinaus ermöglichte die prospektive Untersuchung von ELVs aus Patient:innen Urin, die Identifikation der krankheitsverursachenden Autoantikörper gebunden an den ELVs, selbst in Fällen, in denen die Standarddiagnostik negative Ergebnisse erbrachte. Damit stellen ELVs einen hochsensitiven und krankheitsspezifischen Biomarker für MN dar.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Vesikelabgabe über ELVs als fundamentalen Podozyten-Mechanismus, um Immunkomplexe zu entfernen und auf proteostatischen Stress zu reagieren. Ihre Entdeckung legt einen neuen pathophysiologischen Mechanismus für MN nahe: Bei einem Angriff durch Autoantikörper binden diese an Antigene der Fußfortsätze, was zur Ablagerung von Immunkomplexen führt. Als Reaktion bilden Podozyten ELVs, um die Komplexe in den Urinraum zu transportieren und dort auszuscheiden. Diese ELVs enthalten sowohl die Autoantikörper als auch krankheitsassoziierte Stressoren und bieten so einen Weg der Entlastung, um die Zellfunktion zu erhalten.
Die Analyse von ELVs eröffnet neue Möglichkeiten für eine sensitive, nicht-invasive Diagnose und Verlaufskontrolle der MN. Darüber hinaus bietet sie einen einzigartigen Einblick in den proteostatischen Zustand der Podozyten. Mit weiterer Entwicklung könnte dieser Ansatz die prognostische Genauigkeit verbessern und neue therapeutische Strategien für Patient:innen mit glomerulären Erkrankungen ermöglichen
Das Higgs-Potenzial erschließen: Von Teilchenbeschleunigern zum Kosmos
No full textThe upcoming decades in particle physics will offer an unprecedented amount of data, opening new avenues to deepen our understanding of the fundamental laws of nature. On one hand, the High-Luminosity Large Hadron Collider (HL-LHC) will significantly enhance our experimental reach at the energy frontier. On the other hand, the Laser Interferometer Space Antenna (LISA) will inaugurate the era of the early Universe gravitational wave astronomy. The data they will collect may shed light on some of the most profound open questions in physics. At the centre of many unresolved questions in the Standard Model (SM), which include the origin of electroweak symmetry breaking, the matter-antimatter asymmetry, and the nature of dark matter, lies the scalar potential. In particular, the trilinear Higgs self-coupling offers a unique window to determine the shape of this potential. While collider experiments probe it as realised today, cosmological observations can provide insights into its evolution in the early Universe. Together, they offer complementary perspectives on one of the most fundamental ingredients of particle physics.
This thesis investigates the phenomenological implications of deviations in the Higgs trilinear self-coupling within well-motivated Beyond the Standard Model (BSM) scenarios featuring extended scalar sectors, with a particular focus on the Two Higgs Doublet Model (2HDM). We perform a detailed study of Higgs pair production at the HL-LHC, the process most directly sensitive to trilinear scalar couplings, examining the effects of additional scalar states both through direct resonant production channels and through radiative corrections to the trilinear Higgs coupling. Our results show that interference effects between resonant and non-resonant contributions, affected by loop-induced modifications to scalar self-interactions, can significantly alter both the total production cross section and the invariant mass distribution, while remaining consistent with all current experimental and theoretical constraints. To account for these effects, we develop and apply dedicated computational frameworks that enable precision BSM analyses incorporating these significant loop effects.
Turning to the early Universe, we examine the thermal evolution predicted by BSM scenarios and identify conditions required for a strong first-order electroweak phase transition, which is a necessary ingredient for electroweak baryogenesis. We analyse the characteristic mass hierarchies that favour such transitions and identify the most important collider signatures capable of probing the relevant parameter space. At the same time, we explore the complementary reach of cosmological observables, focusing on stochastic gravitational wave (GW) backgrounds that may be sourced by such strong transitions. We find that space-based GW astronomy could become a complementary tool for exploring fundamental questions of particle physics
Modular Models for Multi-Phase Robotic Manipulation Tasks
No full textThe research literature on trajectory generation for robotics comprises a plethora of methods in different scenarios - each with their respective advantages and disadvantages in terms of algorithmic complexity, computational cost, dynamic constraints, adaptivity, and predictability.
However, in actual robotic use, individual motions seldom stand on their own.
Instead, they are part of larger manipulation sequences which are necessary to interact with the environment and complete a given task.
Such prototypical sequences include object relocation, navigating a mobile robot to a different location (potentially opening and passing through doors along the way), constraint manipulation actions, such as opening hinged doors or drawers, or achieving other multimodal effects of a wide variety through physical interaction, such as pouring liquids from containers, torch welding, or pressing buttons.
This thesis contributes a framework to formulate and solve such manipulation sequences through segment factorization by relying on non-invasive information forwarding between dedicated modules.
The framework, named "Task Construction", features
(1) explicitly modularized sub-problems, isolating different motion phases during manipulation tasks and enabling specialized solvers and expert knowledge to affect them individually,
(2) accounting for inter-dependencies that arise between different motions, e.g., grasping a tool and subsequent tool-use, through structured information propagation,
and (3) comprehensive introspection to identify problems in separate motion phases - supporting users in setting up manipulation tasks.
After considering a series of example uses, the thesis further investigates how a robotic system can acquire specialized effect models for motion phases.
To this end, it investigates the example of haptic interaction with chordophones, where motions to produce individual musical sounds can be isolated and parameterized in a small number of parameters.
Self-supervised exploration in the physical world is demonstrated through explicit constraints on observed effects.
The thesis presents a Gaussian-Process-based active exploration strategy which emphasizes observable validity as a constraint.
Robot experiments demonstrate the system's ability to characterize instrument interactions after sufficient self-exploration.Die Forschungsliteratur zur Trajektoriengenerierung in der Robotik umfasst eine Vielzahl von Methoden für unterschiedliche Szenarien - jede mit spezifischen Vor- und Nachteilen im Hinblick auf algorithmische Komplexität, Rechenaufwand, dynamische Randbedingungen, Adaptivität und Vorhersagbarkeit.
In der praktischen Anwendung stehen einzelne Bewegungen jedoch selten allein.
Stattdessen sind sie Teil längerer Manipulationssequenzen, die erforderlich sind, um mit der Umgebung zu interagieren und eine Aufgabe zu erfüllen.
Solche typischen Abläufe beinhalten etwa das Umplatzieren von Objekten, das Navigieren eines mobilen Roboters an einen anderen Ort (gegebenenfalls inklusive Öffnen und Passieren von Türen), die Manipulation unter Nebenbedingungen wie etwa das Öffnen von Türen mit Scharnieren oder Schubladen, oder das Auslösen verschiedener multimodaler Effekte durch physische Interaktion - beispielsweise das Ausgießen von Flüssigkeiten, das robotische Schweißen, oder das Betätigen von Schaltern.
Diese Dissertation trägt ein Framework namens Task Construction bei, das solche Manipulationssequenzen durch die Faktorisierung von Phasen formuliert und löst, indem es sich auf nicht-invasive Informationsweiterleitung zwischen dedizierten Modulen stützt. Das Framework zeichnet sich durch (1) explizit modularisierte Teilprobleme aus, die verschiedene Bewegungsphasen während Manipulationsaufgaben isolieren und spezialisierte Lösungsansätze sowie Expertenwissen gezielt in diesen Phasen zur Wirkung kommen lassen, (2) die Berücksichtigung von Abhängigkeiten, die zwischen unterschiedlichen Bewegungen entstehen - etwa beim Greifen eines Werkzeugs und dessen anschließender Verwendung - durch eine strukturierte Informationsweitergabe, und (3) umfassende Introspektion, um Probleme in den einzelnen Bewegungsphasen zu identifizieren und so Anwender bei der Einrichtung von Manipulationsaufgaben zu unterstützen. Nach der Betrachtung verschiedener Anwendungsbeispiele wird weiterhin untersucht, wie ein robotisches System spezialisierte Wirkmodelle für einzelne Bewegungsphasen erwerben kann. Hierfür dient das Beispiel der haptischen Interaktion mit Chordophonen, bei denen die Bewegungen zur Erzeugung einzelner musikalischer Töne isoliert ist und in wenige Parameter gefasst werden können. Selbstüberwachtes Explorieren in der physischen Welt wird unter Berücksichtigung expliziter Beschränkungen der beobachteten Effekte untersucht. Die Arbeit stellt eine auf Gauß-Prozess Methodik basierende Strategie zur aktiven Exploration vor, die die erwartete Validität von Explorationsversuchen als Nebenbedingung hervorhebt. In Roboterversuchen wird schließlich demonstriert, dass das System nach hinreichender Selbstexploration in der Lage ist, die Effekte von Interaktionen mit dem Instrument erfolgreich zu charakterisieren
