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Genetic Modifiers in Autosomal Dominant Alzheimer's Disease: Insights from APOE3ch and RELN-COLBOS genetic variants
No full textAutosomal dominant Alzheimer´s disease (ADAD) provides an invaluable framework for the study of Alzheimer´s disease (AD) pathogenesis. Approximately 90% of all ADAD cases are due to mutations in the PSEN1 gene. In Antioquia (Colombia), a large kindred of individuals carrying the PSEN1 E280A mutation (Paisa mutation) has been described. Affected individuals from this kindred have a very predictable clinical course, typically presenting with cognitive impairment by their mid-forties. Yet, inside this population, two carriers of rare genetic variants have shown a remarkable resilience and remained cognitively healthy for decades beyond the expected age of onset (AOO). This thesis recapitulates five publications describing the clinical course, neuropathological landscape, and molecular underpinnings of these protected cases. The first case was a female patient, homozygous for the rare APOEε3 Christchurch (APOE3ch) variant, while the second one was a male carrying the H3447R RELN variant (RELN-COLBOS). A more modest but still clinically significant delay in the AOO was observed in heterozygous carriers of APOE3ch. Aside from the cognitive preservation, the two protected subjects shared a high amyloid burden comparable to a typical PSEN1 E280A case but markedly limited or atypically distributed Tau pathology. 18F-Flortaucipir PET scan and postmortem assessment revealed that the APOE3ch homozygote had relative sparing in the frontal cortex and an unusually high Tau accumulation in the occipital cortex, while the RELN-COLBOS carrier showed a striking preservation of the entorhinal cortex, a highly susceptible structure in AD pathogenesis. A multimodal approach, including snRNA-seq and spatial transcriptomics of human tissue, the generation of iPSC with the same genetic background and key mutation documented in the subjects, as well as organoids, mouse models, and in vitro assays, was used to elucidate the cellular and molecular pathways responsible for the protection. APOE3ch protection seems to be linked to a reduced affinity of APOE for heparan sulfate proteoglycans, potentially impairing tau uptake and spread and reducing Tau hyperphosphorylation via enhanced Wnt/β-catenin signaling. RELN-COLBOS protection, on the other hand, would be related to reduced Tau hyperphosphorylation through increased Dab1 activity. Overall, the findings indicate that clinical protection against ADAD is possible, even in the context of a high amyloid burden, through mechanisms that mitigate Tau-mediated neurodegeneration and underscore the value of studying extreme phenotypes.Die autosomal dominante Alzheimer-Krankheit (ADAD) bietet einen unschätzbaren Rahmen für die Untersuchung der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD). Ungefähr 90 % aller ADAD-Fälle sind auf Mutationen im PSEN1-Gen zurückzuführen. In Antioquia (Kolumbien) wurde eine große Verwandtschaft von Personen beschrieben, die die Mutation PSEN1 E280A (Paisa-Mutation) tragen. Die Betroffenen dieser Verwandtschaft haben einen sehr vorhersehbaren klinischen Verlauf, der typischerweise mit kognitiven Beeinträchtigungen im Alter von Mitte vierzig beginnt. Innerhalb dieser Population haben jedoch zwei Träger seltener genetischer Varianten eine bemerkenswerte Widerstandsfähigkeit bewiesen und sind jahrzehntelang über das erwartete Erkrankungsalter (AOO) hinaus kognitiv gesund geblieben. In dieser Arbeit werden fünf Veröffentlichungen rekapituliert, in denen der klinische Verlauf, die neuropathologische Landschaft und die molekularen Grundlagen dieser geschützten Fälle beschrieben werden. Bei dem ersten Fall handelte es sich um eine weibliche Patientin, die homozygot für die seltene APOEε3-Christchurch-Variante (APOE3ch) war, während der zweite Fall ein Mann war, der die RELN-Variante H3447R (RELN-COLBOS) trug. Bei den heterozygoten Trägern der APOE3ch-Variante wurde eine geringere, aber dennoch klinisch signifikante Verzögerung der AOO beobachtet. Abgesehen von der kognitiven Erhaltung wiesen die beiden geschützten Probanden eine hohe Belastung durch Amyloid auf, die mit einem typischen PSEN1 E280A-Fall vergleichbar war, aber eine deutlich begrenzte oder atypisch verteilte Tau-Pathologie. Die 18F-Flortaucipir-PET-Untersuchung und die postmortale Beurteilung ergaben, dass der APOE3ch-Homozygote eine relative Schonung des frontalen Kortex und eine ungewöhnlich hohe Tau-Akkumulation im okzipitalen Kortex aufwies, während der RELN-COLBOS-Träger eine auffällige Erhaltung des entorhinalen Kortex zeigte, einer bei der AD-Pathogenese sehr anfälligen Struktur. Ein multimodaler Ansatz, der snRNA-seq und räumliche Transkriptomik von menschlichem Gewebe, die Erzeugung von iPSC mit demselben genetischen Hintergrund und denselben Schlüsselmutationen, die bei den Probanden dokumentiert wurden, sowie Organoide, Mausmodelle und In-vitro-Tests umfasst, wurde verwendet, um die für den Schutz verantwortlichen zellulären und molekularen Signalwege aufzuklären. Der APOE3ch-Schutz scheint mit einer verringerten Affinität von APOE für Heparansulfat-Proteoglykane zusammenzuhängen, was möglicherweise die Aufnahme und Ausbreitung von Tau beeinträchtigt und die Hyperphosphorylierung von Tau über eine verstärkte Wnt/β-Catenin-Signalisierung verringert. Der Schutz durch RELN-COLBOS hingegen würde mit einer verringerten Tau-Hyperphosphorylierung durch erhöhte Dab1-Aktivität zusammenhängen. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ein klinischer Schutz gegen ADAD möglich ist, selbst im Kontext einer hohen Belastung durch Amyloid , mit Hilfe von Mechanismen, die die Tau-vermittelte Neurodegeneration abschwächen, und unterstreichen den Wert der Untersuchung extremer Phänotypen
Unraveling Heterogeneity in X-ray Single Particle Imaging
No full textThis dissertation presents methods to improve X-ray single-particle imaging (SPI) for recovering detailed 3D structures of nanoscale biomolecules — such as viruses and proteins — at synchrotrons and X-ray free-electron laser sources (XFELs). Specifically, it addresses challenges posed by structural heterogeneity in the sample of interest and high background noise akin to experiments, both of which significantly limit the achievable near-atomic resolution
A Multiscale Finite Element Framework for Coupled Continuity and Momentum Equations in the Saint-Venant System
No full textThis thesis develops a multiscale finite element method for solving the one-dimensional non-linear Saint-Venant equations. The approach combines a coarse-scale treatment of the continuity equation with a fine-scale resolution of the momentum equation. A semi-Lagrangian reconstruction is used to generate time-dependent multiscale basis functions that accurately represent the evolving fine-scale dynamics and capture the mixing effect induced by the velocity field. An IMEX (Implicit-Explicit) time-stepping scheme is used to efficiently integrate the coupled system. Numerical experiments demonstrate that the proposed method delivers robust and accurate results making it a promising tool for simulating transport-dominated non-linear systems
γ-Herpesvirus Ribonucleotide Reductase R1 Proteins Form Filamentous Aggregates to Sequester Target Proteins
Get PDFDie großen dsDNA-Genome der Herpesviren enthalten bis zu 200 offene Leserahmen (ORFs), die eine Vielzahl von Proteinen codieren, von denen viele homolog zu zellulären Enzymen sind. Die virale Ribonukleotidreduktase (RNR) ist normalerweise an der Synthese von Desoxyribonukleosidtriphosphaten (dNTPs) beteiligt, aber mehrere Herpesviren haben die katalytische große Untereinheit (R1) der RNR umfunktioniert, um der Immunantwort des Wirts entgegenzuwirken.
Das Maus-Cytomegalovirus (MCMV), ein murines β-Herpesvirus, verwendet sein R1-Protein M45, um Immunmediatoren des Wirts in zytoplasmatischen punktförmigen Aggregaten zu sequestrieren, die anschließend durch selektive Autophagie abgebaut werden. Dieser Mechanismus erfordert ein konserviertes C-terminales Induced Protein Aggregation Motif (IPAM), das in R1-Proteinen aller Herpesvirus-Unterfamilien vorkommt. Eine ähnliche Strategie wird vom humanen α-Herpesvirus Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) zur Umgehung der Immunabwehr eingesetzt. In der γ-Herpesvirus-Unterfamilie verwendet das Epstein-Barr-Virus (EBV) sein R1-Protein, um die zelluläre mutationserzeugende Cytosin-Desaminase APOBEC3B (A3B) zu binden und aus dem Zellkern ins Zytoplasma zu verlagern. Ob die R1-abhängige A3B-Umverteilung ein konserviertes Merkmal der γ-Herpesvirus-Infektion darstellt und eine IPAM-abhängige Aggregation beinhaltet, wurde bisher nicht erforscht.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, das R1-Protein ORF61 des humanpathogenen γ-Herpesvirus Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus (KSHV) und des verwandten murinen Gammaherpesvirus 68 (MHV-68) zu untersuchen. Beide Proteine bilden Aggregate, wie durch eine fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) Analyse von fluoreszenzmarkierten R1-Fusionsproteinen nachgewiesen wurde. Anders als die äquivalenten Proteine bei α- und β-Herpesviren wurden ORF61-Aggregate nicht in nennenswertem Maße durch Autophagie abgebaut. Eine weiterführende strukturelle Charakterisierung mittels korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie (CLEM) zeigte, dass die ORF61-Aggregate in infizierten Zellen aus Filamentbündeln bestanden, im Gegensatz zu den eher globulären Aggregaten, die für ihr MCMV-Homolog charakteristisch sind. Während der lytischen KSHV-Infektion verlagerte das ORF61-Protein den nukleären A3B auf IPAM-abhängige Weise in zytoplasmatische Aggregate, um das replizierende virale Genom zu schützen. Eine KSHV IPAM-Mutante, die A3B nicht umverteilen konnte, zeigte eine erhöhte A3B-vermittelte Deaminierung des Genoms sowie verminderte Virustiter im Vergleich zum Ursprungsvirus. Im Gegensatz dazu sequestrierte MHV-68 ORF61 weder menschliche noch murine APOBEC3-Proteine, was darauf hindeutet, dass es auf andere Interaktionspartner abzielt. In ihrer Gesamtheit zeigen die Ergebnisse, dass die R1-Proteine von KSHV und MHV-68 filamentöse, IPAM-abhängige Aggregate in infizierten Zellen bilden, um zelluläre Zielproteine wie APOBEC3B zu binden und zu neutralisieren.The large dsDNA genomes of herpesviruses contain up to 200 open reading frames (ORFs) that encode a vast array of proteins, many of which are homologous to cellular enzymes. The viral ribonucleotide reductase (RNR) normally plays a role in deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) synthesis, but several herpesviruses have repurposed the RNR catalytic large subunit (R1) to counteract the host immune response.
Murine cytomegalovirus (MCMV), a mouse β-herpesvirus, uses its R1 protein M45 to sequester host immune mediators in cytoplasmic dot-like aggregates that are subsequently degraded via selective autophagy. This mechanism relies on a conserved C-terminal Induced Protein Aggregation Motif (IPAM) that is found in R1 proteins across all herpesvirus subfamilies. A similar strategy is employed by the human α-herpesvirus herpes simplex virus type 1 (HSV-1) to evade host immunity. In the γ-herpesvirus subfamily, Epstein-Barr virus (EBV) utilizes its R1 protein to bind and relocalize the cellular mutagenic cytosine deaminase APOBEC3B (A3B) from the nucleus to the cytoplasm. However, whether R1-dependent A3B targeting is a conserved feature in γ-herpesvirus infection, and whether it involves IPAM-dependent aggregation, remains unexplored.
The present study aimed to investigate the R1 protein ORF61 of the human γ-herpesvirus Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) and the related murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68). Both proteins form aggregates, as shown by fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) of fluorescently labeled R1 fusion proteins. Unlike their α- and β-herpesvirus counterparts, ORF61 aggregates were not substantially degraded by autophagy. Further structural characterization by correlative light and electron microscopy (CLEM) revealed that the ORF61 aggregates in infected cells were composed of filament bundles, in contrast to the more globular aggregates characteristic of their MCMV homolog. During lytic KSHV infection, the ORF61 protein relocalized nuclear A3B to cytoplasmic aggregates in an IPAM-dependent manner to protect the replicating viral genome. An IPAM mutant KSHV, that failed to redistribute A3B, displayed increased A3B-mediated genome deamination and reduced viral titers compared to the parental virus. In contrast, MHV-68 ORF61 did not sequester human or mouse APOBEC3 proteins, suggesting that it engages different targets. Taken together, the results show that KSHV and MHV-68 R1 proteins form filamentous, IPAM-dependent aggregates in infected cells to sequester and neutralize cellular targets proteins, such as APOBEC3B
Mortalities and Causes of Death in the Coastal Region of Dithmarschen (Germany) 1874-1957 on the Basis of Archival Sources
Get PDFDie vorliegende Arbeit untersucht über 30.000 Sterbefälle aus zwölf ausgewählten Dithmarscher Gemeinden in Schleswig-Holstein. Sie umfasst einen Zeitraum von insgesamt 80 Jahren vor und nach der Wende ins 20. Jahrhundert. Zahlreiche Aspekte aus den Bereichen Volkskunde, Kirchengeschichte, Politik, Verwaltungs- und Sozialgeschichte sowie Medizingeschichte wurden in die Untersuchung einbezogen.
Die Basis hierzu bildeten die Ordnungssysteme der preußischen Standesämter, insbesondere die Erfassung von Toten in Sterbebüchern. Weiterhin wurden vereinzelt biografische Angaben zu den Verstorbenen mit herangezogen, soweit vorhanden.
Parallel dazu erfolgte die Auswertung von Akten aus Ämtern und Einträgen in Kirchenbüchern. Die Gemeinden, deren Bevölkerungen zu dieser Zeit überwiegend in der Landwirtschaft und Fischerei tätig waren, befanden sich alle nahe der Nordseeküste in den Marschgebieten, die durch Deiche und ein komplexes Entwässerungssystem geprägt sind.
Es zeigte sich, dass für das Verständnis der Lebens- und Todesumstände insbesondere auch die spezifischen regionalen und naturräumlichen Gegebenheiten von Bedeutung sind, wie sie etwa Landgewinnungsmaßnahmen mit den Eindeichungen von Marschen, der Errichtung von Kögen und Wurten, aber auch Sturmfluten darstellen.
Es erwies sich als unerlässlich, ergänzend auch ökonomische und gesellschaftliche Aspekte zu untersuchen. Dazu gehören Erwerbstätigkeiten, Infrastrukturen wie öffentliche Wege, Verkehr, Telefon und Elektrizität sowie die medizinische und soziale Situation.
Die Ergebnisse zeigen, dass insbesondere die hygienischen Verhältnisse in den Marschen im betrachteten Zeitraum äußerst problematisch waren. Krankenhäuser und medizinische Einrichtungen waren nicht ausreichend vorhanden oder erreichbar. Weiterhin müssen Trinkwasser- und auch Abwassersysteme als völlig unzureichend bewertet werden. Konsumiertes Wasser war häufig mit Krankheitskeimen aus Zersetzungsprodukten von menschlichem und tierischem Kot und Urin kontaminiert, was zu erheblichen gesundheitlichen Risiken und zahlreichen Infektionen geführt hatte. Diese schlechten Bedingungen trugen maßgeblich zu der überaus hohen Säuglings- und Kindersterblichkeit mit fast 40% aller Todesfälle bei. In einigen Jahren und Gemeinden lag dieser Wert sogar bei dem Doppelten.
Im Untersuchungszeitraum wurde auch ein erheblicher Anteil von Sterbefällen durch Suizide und berechtigt zu vermutende Suizidverdachtsfälle dokumentiert. Suizide machten einen Anteil von fast 4% der Gesamtzahl aller Verstorbenen aus. Der Anteil von Frauen betrug etwa ein Drittel.
Die Motive für einen Suizid waren vielfältig und reichten von psychischen Erkrankungen und Kriegserfahrungen bis hin zu sozialen und finanziellen Belastungen. Besonders auffällig war der Anstieg der Suizidrate in der Zeit der Weimarer Republik. Einige Akten enthielten Hinweise auf ein Motiv für einen Suizid wie etwa Schwermut, Einsamkeit, Geisteskrankheit, Kriegserlebnisse, Liebeswahn, Schwangerschaft, Verschuldung, Homosexualität, Angst vor Bestrafung oder körperliche Gebrechen im Alter. Für das Lebensgefühl vieler Dithmarscher kamen als einen Suizid begünstigende Faktoren offenbar auch die Abgeschiedenheit und die Lage am Meer hinzu: einsam gelegene Höfe und die reizarme, karge, vielleicht sogar als trostlos empfundene, vollkommen flache Marschlandschaft mit dem rauen, windreichen und nasskalten Klima.
Weitere Kapitel über Todesfälle durch Krankheiten, Unfälle, Alkoholismus, Mord und Totschlag und auch über die kriegsbedingten Todesfälle unter den Soldaten, Zivilpersonen und Zwangsarbeitern ergänzen das Verständnis der Lebensbedingungen und der sozialen Verhältnisse der damals lebenden Dithmarscher.
Den Kern dieser Studie bildet aber die Untersuchung von Todesfällen durch Ertrinken auf der See- und auf der Landseite. 822 Menschen ertranken in der Zeit dieser Erhebung: 508 in der Nordsee vor der Küste Dithmarschens, 314 ertranken in Binnengewässern wie Gräben, Teichen und Tränkstellen, Wassertonnen und Brunnen. Kinder, vor allem Jungen, waren besonders gefährdet, insbesondere bei den Tränkstellen, Gräben und Pfützen in unmittelbarer Umgebung ihrer Wohnhäuser.
Durch die gravierenden Veränderungen in den in dieser Arbeit skizzierten Lebens- und Arbeitsbedingungen der Dithmarscher sank die Zahl der in Binnengewässern Ertrunkenen in den Jahren nach dem Erhebungszeitraum erheblich und liegt heute nahezu bei null.
Dieselbe Tendenz ließ sich auch für die auf dem Meer Ertrunkenen nachweisen: Anhand zahlreicher, zum Teil ausführlich geschilderter Beispiele von Schiffsunglücken konnte ein Eindruck davon gewonnen werden, wie gefahrvoll das Fahren und Arbeiten auf der Nordsee bis in die 1950er Jahre hinein war, bevor durch die Entwicklung von Schiffsmotoren und moderner Navigations-, Kommunikations- und Informationstechnologien das Befahren der Nordsee zunehmend sicher wurde.
.This study examines more than 30,000 deaths in twelve selected communities within the district of Dithmarschen in northern Germany over a total period of 80 years prior, and subsequent to the beginning of the 20th Century. A wide range of aspects from the fields of ethnology, church history, administrative, social, as well as medical history were included in the study, which is based on the classification systems of the Prussian registry offices, in particular the records of deaths in the death registers. In addition, occasional biographical details relating to the deceased were included, insofar as these were available.
Parallel to this, local authority and church records were evaluated. During the period investigated, the inhabitants of these coastal communities were primarily occupied in agriculture and fishing. These areas of the North Sea coast are characterised by dykes and a complex drainage system.
In order to understand the circumstances of life and death, in particular the specific regional and natural environment factors such as land reclamation measures, including the dyking of marshland, construction of polders and dwelling mounds, as well as the hazards due to storm tides were found to be significant.
It also proved necessary to investigate other economic and social aspects. These included occupations, infrastructures such as public rights of way, transport, telephones and electricity, as well as medical and social conditions.
The results showed that especially the hygienic conditions in the low-lying coastal regions were extremely problematic during the period under investigation. Sufficient hospitals and medical facilities were not available or accessible. Furthermore, drinking water and sewage systems were found to be completely inadequate. Water for human consumption was often contaminated with pathogens due to the decomposition of human and animal faeces and urine, which resulted in considerable risks to health and a large number of infections. These poor conditions made a significant contribution to the extremely high mortality rates in infants and young children, which accounted for almost 40% of the total number of deaths. In some communities, this value nearly doubled in particular years.
During the period under consideration, a significant proportion of deaths due to suicide and justifiably suspected suicide were documented. Suicides accounted for almost 4% of all deaths. The proportion of women was approximately one third.
The motives for suicide were varied and ranged from mental illness and wartime experiences to social and financial stresses. An increase in the number of suicides during the time of the Weimar Republic was especially noticeable. Some records contained indications of the motives for the suicide, such as lovesickness, pregnancy, debt, homosexuality, fear of punishment or frailty in old age. For many people in Dithmarschen, contributory factors for suicide were apparently the remote coastal location, isolated farmsteads, and the monotonous, even bleak atmosphere of the flat marshland with its harsh, windy, cold and wet climate.
Further sections relating to deaths due to disease, accidents, alcoholism, murder and manslaughter, as well as deaths due to war among soldiers, civilians and forced labourers supplement the understanding of the living conditions and social circumstances of the people who lived in Dithmarschen during this period.
However, the examination of deaths due to drowning, both at sea and on land. forms the core of this study. During the investigated period 822 people drowned, 508 of these in the North Sea on the coast of Dithmarschen, 314 in inland waters such as ditches, ponds and watering places, water butts and wells. Children, primarily boys, were especially endangered, in particular due to cattle watering places, ditches and pools in the immediate vicinity of their homes.
Due to the considerable changes in the living and working conditions of the people of Dithmarschen as outlined in this study, the incidence of drowning in inland waters reduced considerably during the investigated period and is now almost insignificant.
The same tendency is also apparent for the incidence of drowning at sea. On the basis of to some extent detailed descriptions of maritime accidents, it was possible to obtain an impression of the hazards of work and navigation on the North Sea up to the 1950s, before the development of marine engines and modern navigation, communication, and information technologies mitigated the hazards of navigation on the North Sea
Untersuchung und Modulation der zeitlichen Vorhersagefähigkeit mittels nicht-invasiver und invasiver Hirnstimulation
Get PDFThe human ability to estimate time plays a central role in cognitive and motor processes. However, the underlying neural mechanisms and their modifiability through external influences are not yet fully understood. This dissertation investigated temporal prediction from three different methodological perspectives: (1) using magnetoencephalography (MEG) to examine oscillatory mechanisms specific to crossmodal temporal prediction, (2) through non-invasive brain stimulation to modulate temporal prediction, and (3) via invasive brain stimulation to directly influence neural networks.
In the first study, previously established neural correlates of time estimation were examined using MEG to ensure the reproducibility of earlier findings and to further characterize the underlying oscillatory mechanisms of crossmodal time estimation. The results showed that delta-band phase alignment increased during temporal prediction and correlated with behavioral performance. Building on these insights, the second study investigated whether non-invasive brain stimulation, such as transcranial alternating current stimulation (tACS), can influence subjective temporal prediction. This approach showed that behavioral performance was modulated in a phase-dependent, sinusoidal manner, supporting the functional role of low-frequency delta phase in temporal prediction. However, the tACS-induced effects did not extend to a crossmodal task, suggesting increased cognitive demands and different network requirements for multimodal integration. Finally, the third study employed invasive brain stimulation in patients with Parkinson's disease (PD) to determine whether a direct modulation of the basal ganglia induces even more targeted effects on temporal prediction. We found that subthalamic deep brain stimulation (DBS) enhances temporal prediction performance in patients with PD by modulating oscillatory mechanisms, particularly through beta power suppression.
Together, these studies underscore the importance of oscillatory phase dynamics, particularly delta phase alignment, in temporal prediction. They also demonstrate that these mechanisms can be modulated through external stimulation, offering both theoretical advances and translational potential. The integration of MEG, tACS, and DBS within a single research program provides a comprehensive framework for probing the neural, oscillatory structure of non-rhythmic unimodal and crossmodal temporal prediction
Searches for new physics in final states with multiple top quarks with the ATLAS detector and upgrade of the ATLAS tracking detector
No full textThe Standard Model's known limitations drive the search for new physics, a major focus of modern experimental particle physics. This thesis presents two searches for Beyond the Standard Model physics in the four-top-quark final state at the ATLAS experiment. The first search focuses on final states with a single lepton. The mass of the resonance is explicitly reconstructed by using the products of its fully-hadronic decay. The presence of the signal is investigated both for a simplified vector top-philic boson model, and without model dependence by identifying localized deviations in data compared to the background. The data was found to be compatible with the background-only hypothesis, and exclusion limits were set. The second search investigates final states with at least two reconstructed leptons with the same-sign electric charge. This thesis presents the algorithm for reconstruction of the resonance in this final state and shows its potential application for obtaining model-independent results for final states with multiple leptons.
Before the next LHC phase, the current ATLAS tracking detector will be replaced by a new one, called the ITk. The outer part of the ITk is made using silicon strip sensors, and in the forward regions the tracking is performed in the endcaps. This thesis describes the work on production and quality control of ITk silicon strip endcap modules, the single sensitive units in the ITk strip endcaps. A tool for monitoring module production is presented, which allows to identify deviations in the production process in time and quickly mitigate them in order to ensure excellent quality of the produced modules. The most demanding module quality control step is thermal cycling, requiring a specific setup and dedicated software, both of which are described in this work
Alternative to State Responsibility for use of force by non-state actors in an armed conflict
No full textUnder the existing international law framework, state responsibility is invoked to attribute the wrongful acts of armed non-state actors to states. The existing rule of attribution of ‘effective control’ is stringent and requires a high threshold of ‘control’ to attribute responsibility to states for the violations committed by non-state actors. This dissertation criticized the existing rule of attribution of ‘effective control’ which is based on the agency paradigm as incorrect. The emphasis on agency discounts the possibility that the relationship between a state and a non-state actor could be that of ‘partners’ instead of ‘principal-agent’.
This dissertation distinguished the two concepts of ‘conflict delegation’ and ‘conflict intervention’ to highlight that a situation of ‘conflict intervention’ is more in the nature of a ‘partnership’ between the external state and the armed non-state actor. Factors determining a situation of conflict intervention are existence of a civil war, organizational autonomy and objective by the non-state actor, transnational ethno-ideological alliance, and armed non-state actors with regional influence. Given that a situation of conflict intervention is not in the nature of an agency and more like a ‘partnership’ between armed non-state actors and their externally supporting states – this dissertation attempted to analyse the Uppsala Armed Conflict dataset to determine whether the existing armed conflicts were in the nature of ‘conflict intervention’ or ‘conflict delegation’.
My empirical analysis shows that all armed conflicts were in the nature of ‘conflict intervention’ and armed non-state actors and their externally supporting states function as ‘partners’ rather than as ‘principal-agent’. This finding is significant because the existing rule of attribution for state responsibility is based on the assumption of ‘control’ by states of armed non-state actors. If non-state actors are independent in their functioning and approach in an armed conflict, it is important to directly regulate their conduct under law.
Subsequently, this dissertation assessed the existing status of armed non-state actors under international law to analyse the potential issues surrounding direct regulation of armed non-state actors in international law. At present, armed non-state actors have limited legal personality because they have obligations under international humanitarian law. There is also an emerging practice in the United Nations that human rights law is applicable to armed non-state actors when they control territory. However, non-state actors are not subjects of international law, which remains state centric till date. The Reports of the UN Commissions of Inquiry have clarified that armed non-state actors have primary obligations under international law but there is no clarity on the secondary rules applicable to armed non-state actors. It is still not clear what the consequences are legally for armed non-state actors for violations of their legal obligations. This is the accountability gap in international law where armed non-state actors cannot be held responsible for their violations despite being bound by international law.
To fill this accountability gap, this dissertation proposes accountability of armed non-state actors through consent based, standard setting and compliance monitoring through existing mechanisms such as the Geneva Call and the ICRC. Standards are not strictly law and fall in the arena of ‘soft law’ which have enormous persuasive value. Soft laws provide a readily available body of norms associated with greater legitimacy and exert enormous compliance pull. Some of the mechanisms that Geneva Call and ICRC utilize to induce compliance of international humanitarian law by armed non-state actors is to employ incentives such as reputation, reciprocity, and rewards. Supervisory mechanisms such as the Geneva Call and ICRC have been successful in ensuring compliance of international humanitarian law by incentivising rational choice on the part of armed non-state actors.
Armed non-state actors sign the Deed of Commitment with Geneva Call for several factors ranging from reputational benefits to improving the stability and civil life of the area under their control. Geneva Call and ICRC use reputational rewards as a tool to encourage compliance by armed non state actors because these actors are image conscious and seek greater legitimacy both in the local population and the international community at large. This dissertation suggests engagement of armed non-state actors in the humanitarian aid process conducted by the UN because such an involvement provides armed non-state actors recognition in the international community. Such inclusion of armed non-state actors in the humanitarian process by the UN can provide a reward and incentive to comply with international humanitarian law. It is important to engage with armed non-state actors directly to ensure that they comply with international law and are accountable for breach of their obligations
Erforschung der Rolle kontextueller Einflüsse auf die Kognition: Einblicke in die Emotionsverarbeitung, das Lernen und die intermodale Korrespondenz
Get PDFKontext definiert und formt die Wahrnehmung von sensorischen Hinweisen, Erinnerungen an vergangene Ereignisse und die Bedeutung von Worten. Nach der klassischen Auffassung beinhaltet ein Kontext ein umfangreiches Set an Informationen, die ein Ereignis umgeben. Dabei umfasst ein Kontext eine Vielzahl unterschiedlicher Aspekte. Diese Aspekte können interner Natur sein, wie z. B. physiologische oder emotionale Zustände, oder externer, zum Beispiel räumlicher und zeitlicher Anhaltspunkte. In Anbetracht der Tatsache, dass ein Kontext von Natur aus breit gefächert ist und eine Vielzahl unterschiedlicher Aspekte umfasst, kann man davon ausgehen, dass es sicherlich kognitive Prozesse gibt, die von kontextuellen Faktoren beeinflusst werden, die bisher in der Forschung übersehen wurden oder unterrepräsentiert sind. Die Erforschung von solchen Kontextfaktoren auf bestimmte kognitive Prozesse könnte jedoch dazu beitragen, Lücken in der Literatur zu schließen und unser Verständnis für diese Prozesse zu verbessern. Ziel dieser kumulativen Dissertation ist es daher, den möglichen Einfluss verschiedener Kontextfaktoren auf kognitive Prozesse in drei Studien zu untersuchen. In Studie 1 wurde der mögliche Einfluss von räumlichen Kontextfaktoren auf den Übergang von implizitem zum expliziten Wissen während einer inzidentellen sequentiellen Assoziationsaufgabe mit Hilfe von virtueller Realität untersucht. Dabei wurde eine virtuelle Realität genutzt, um eine angereicherte und immersive Experimentalumgebung zu schaffen. In Studie 2 wurde die mögliche Rolle oszillatorischer Aktivität (interne Kontextfaktoren) auf die nachfolgende Verarbeitung von Gesichtsemotionen und den Negativitäts-Bias mittels Elektroenzephalographie untersucht. In Studie 3 wurden mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie die neuronalen Prozesse verschiedener modalitätsübergreifender Korrespondenzeffekte untersucht. In dieser letzten Studie wurde die Rolle kultureller und umweltbedingter Faktoren als treibende Kräfte des modalitätsübergreifenden Korrespondenzeffekts untersucht.
In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass Unterschiede in der oszillatorischen Aktivität, insbesondere im Alpha-Band, in Abhängigkeit von der Wahl der Valenz bereits vor der Reizdarbietung bestehen. Darüber hinaus wurde eine positive Korrelation des Negativitätsbias mit diesem Unterschied in der oszillatorischen Aktivität vor dem Stimulus beobachtet. Dieses Ergebnis unterstreicht die Notwendigkeit, die neuronale Aktivität vor dem Stimulus, welche ein interner Kontextfaktor ist, zu berücksichtigen, um ein umfassenderes Verständnis der zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen zu erlangen.
Die zweite Studie konzentrierte sich auf die Rolle von kontextuellen Aspekten der Umgebung beim Übergang von implizitem auf expliziten Wissen in einer sequentiellen Lernaufgabe. Hierbei wurde eine größere Menge an explizitem Gedächtnis beobachtet, wenn die Aufgabe in einer angereicherten Umgebung durchgeführt wurde, was die entscheidende Rolle von kontextuellen Umgebungsfaktoren für kognitive Prozesse wie das Lernen unterstreicht.
In der dritten und letzten Studie, in der der Ursprung ausgeprägter tonhöhenbasierter modalitätsübergreifender Korrespondenzen untersucht wurde, scheint der Umweltaspekt, insbesondere der Prozess des Lernens, dass bestimmte Reizkombinationen wahrscheinlich zusammengehören, entscheidend für den Prozess des Erwerbs solcher Korrespondenzen zu sein. Andererseits haben wir herausgefunden, dass ein kultureller Aspekt, insbesondere die Sprache, möglicherweise nicht der Hauptfaktor für diese Korrespondenzen ist. Darüber hinaus wurden Unterschiede in der neuralen Verarbeitung verschiedener modalitätsübergreifender Korrespondenzen gefunden.
Die Ergebnisse dieser Dissertation haben gezeigt, dass verschiedene kontextuelle Aspekte einen nicht zu vernachlässigenden Einfluss auf kognitive Prozesse haben können. Die Ergebnisse dieser Dissertation bereichern das bestehende Wissen in den verschiedenen Bereichen und zeigen, dass der Einfluss kontextueller Aspekten auf kognitive Prozesse in zukünftigen Studien berücksichtig werden sollte
Mentale Kontrastierung und Problemlösen in romantischen Beziehungen
No full textMental contrasting, a self-regulation strategy, promotes behavior change. We hypothesized that mental contrasting enhances problem-solving in romantic couples, and we explored whether this effect depends on the perceived importance and solvability of the problem. In Experiment 1 (N = 274), among individuals in predominantly satisfied relationships, mental contrasting (vs. indulging) improved the perceived resolution of solvable problems—except for problems of highest importance, which we found to be more severe. In Experiment 2 (N = 270), among individuals in less satisfied relationships, mental contrasting (vs. indulging and a concentration task) increased mental engagement with more severe problems. In Experiment 3 (N = 105 couples), when both partners in predominantly satisfied relationships participated, mental contrasting (vs. indulging) improved the perceived problem resolution for problems of highest importance. Additionally, mental contrasting increased men’s self-disclosure, promoted acceptance in response to self-disclosure, and made women more selective in suggesting solutions. Overall, when used individually, mental contrasting fosters resolution of relatively solvable, less severe problems within 2 weeks. For the most important, often more severe problems, mental contrasting elicits mental engagement, indicating a commitment to resolve the problem. When used by both partners, mental contrasting fosters resolution of even the most important problems and facilitates openness between partners. Mental contrasting could be a valuable tool in relationship interventions and prevention programs for individuals and couples