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Generation of an autoimmune model of THSD7A-associated membranous nephropathy in BALB/c mice
No full textMembranous nephropathy is an antibody-mediated renal autoimmune disease. In most patients, the antibodies are directed against renal structural proteins such as PLA2R and THSD7A. The aim of this dissertation was to develop an active mouse model for membranous nephropathy in order to enable more detailed research into the pathogenesis and the development and testing of new therapeutic approaches in the future. To this end, male Balb/c mice were immunized with different fragment sizes of murine THSD7A (mTHSD7A), monitored for the development of proteinuria, autoantibody titer and nephrotic syndrome, and their kidneys examined for histological and electron microscopic signs of membranous nephropathy. As only a very small amount of mTHSD7A could be produced with the initial protocol, various options for optimizing the protocol were tested and a method for concentrating the protein was developed. This resulted in a significantly higher yield of mTHSD7A. Immunization of the mice with the complete protein showed promising initial results. Histological and electron microscopy revealed the typical picture of membranous nephropathy in these animals, as well as serological positive autoantibody detection in all animals. However, proteinuria was only transient and not detectable in all animals. In another approach, after immunization with four smaller fragments of mTHSD7A, the mice reliably developed proteinuria and mTHSD7A-specific autoantibodies, as well as the full histological and immunohistochemical picture of membranous nephropathy. In some cases, these animals also showed signs of nephrotic syndrome. The development of an active mouse model by immunization with mTHSD7A has thus proved successful.Die membranöse Glomerulonephritis ist eine Antikörper vermittelte renale Autoimmunerkrankung. In den meisten Patienten richten sich die Antikörper gegen renale Strukturproteine, wie PLA2R und THSD7A. Ziel dieser Dissertation war es, ein aktives Mausmodel für die membranöse Glomerulonephritis zu entwickeln, um in Zukunft die genauere Erforschung der Pathogenese, sowie die Entwicklung und Erprobung neuer Therapieansätze zu ermöglichen. Dafür wurden männliche Balb/c Mäuse mit verschiedenen Fragmentgrößen von murinem THSD7A (mTHSD7A) immunisiert, in Bezug auf die Entstehung einer Proteinurie, eines Autoantikörpertiters und der Entwicklung eines nephrotischen Syndroms überwacht und ihre Nieren auf histologische und elektronenmikroskopische Anzeichen einer membranösen Glomerulonephritis untersucht. Da mit dem initialen Protokoll nur eine sehr geringe Menge an mTHSD7A produziert werden konnte, wurden verschiedene Möglichkeiten einer Protokolloptimierung getestet und eine Methode zur Aufkonzentrierung des Proteins entwickelt. Dies resultierte in einer deutlich höheren Ausbeute an mTHSD7A. Die Immunisierung der Mäuse mit dem kompletten Protein zeigte dabei erste vielversprechende Ergebnisse. Histologisch und elektronenmikroskopisch zeigte sich in diesen Tieren das typische Bild einer membranösen Glomerulonephritis sowie serologisch ein positiver Autoantikörpernachweis in allen Tieren. Eine Proteinurie war aber nur transient und nicht in allen Tieren nachweisbar. In einem weiteren Ansatz entwickelten die Mäuse nach der Immunisierung mit vier kleineren Fragmenten von mTHSD7A zuverlässig eine Proteinurie und mTHSD7A-spezifische Autoantikörper, sowie das histologische und immunhistochemische Vollbild einer membranösen Glomerulonephritis. In einigen Fällen zeigten diese Tiere zudem Anzeichen eines nephrotischen Syndroms. Die Entwicklung eines aktiven Mausmodels durch Immunisierung mit mTHSD7A hat sich somit als erfolgreich erwiesen
Modeling the Propagation of High-Energy Cosmic Messengers
No full textDie extragalaktische Ausbreitung hochenergetischer Teilchen wird durch die Präsenz kosmischer Photonen und Magnetfelder gestört, welche alle physikalischen Beobachtungen beeinflussen. Darüber hinaus macht das begrenzte Wissen über die Magnetisierung des extragalaktischen Raums den Einsatz umfangreicher numerischer Simulationen zu einem grundlegenden Werkzeug zur Rekonstruktion ihrer Ausbreitung. In dieser Arbeit untersuchen wir die Ausbreitung der kosmischen Strahlung in gebundenen und magnetisierten Nachbildungen des lokalen Universums in einer Reihe von Szenarien. Anlass dafür ist die Beobachtung einer dipolaren Komponente in der Ankunftsrichtung der kosmischen Strahlung oberhalb von 8 EeV durch das Pierre Auger Observatorium. Wir berücksichtigen verschiedene Annahmen zur Verteilung und Dichte der kosmischen Strahlenquellen sowie zu den galaktischen und extragalaktischen Magnetfeldern. Wir stellen fest, dass das Anisotropiesignal oberhalb von 8 EeV hauptsächlich von den Eigenschaften der Quellenverteilung beeinflusst wird, während die Magnetisierung des extragalaktischen Raums lediglich zur Verringerung des Horizonts kosmischer Strahlung beiträgt. Darüber hinaus finden wir heraus, dass es möglich ist, das beobachtete Energiespektrum, die Massenzusammensetzung und die dipolare Komponente der kosmischen Strahlung zu reproduzieren. Die vorhergesagten höheren Multipolmomente, wie etwa die quadrupolare Komponente, sind jedoch im Vergleich zu den Beobachtungen im Allgmeinen zu groß.
Die gleiche numerische Konfiguration, die für die extragalaktische Ausbreitung verwendet wird, kann auch angepasst werden, um die Ausbreitung hochenergetischer Teilchen in ihren Quellenumgebungen zu untersuchen. Zusätzlich kann die Produktion neutraler und stabiler Sekundärteilchen wie Neutrinos und Photonen berücksichtigt werden. Da Neutrinos nicht mit Photonenfeldern wechselwirken und nicht durch Magnetfelder abgelenkt werden, stellen sie ideale kosmische Sonden zur Untersuchung astrophysikalischer Quellen dar. Aus diesen Gründen untersuchen wir die Produktion hochenergetischer Neutrinos in den Umgebungen, die durch Verschmelzungen binärer Neutronensterne entstehen. Wir kombinieren verschiedene Modelkonfigurationen um die Produktion, das Entweichen aus der Quelle sowie die extragalaktische Ausbreitung hochenergetischer kosmischer Strahlen und Neutrinos zu untersuchen. Wir erhalten den propagierten Neutrinofluss, der durch diese Verschmelzungen erzeugt wird, und vergleichen ihn mit dem beobachteten diffusen Neutrinofluss. Zudem charakterisieren wir die Quellenumgebungen, indem wir das Verhältnis zwischen der Leuchtkraft kosmischer Strahlung während der Beschleunigung und der Fallback-Leuchtkraft, sowie die Ereignisdichterate einschränken.
Schließlich betrachten wir auch die Ausbreitung von sehr hochenergetischen gamma-Strahlen, da auch diese mit Hintergrund-Photonenfeldern interagieren und eine elektromagnetische Kaskade von Sekundärteilchen erzeugen. Obwohl die Entwicklung dieser Kaskaden gut verstanden ist, bestehen weiterhin Diskrepanzen zwischen den theoretischen Vorhersagen und den experimentellen Beobachtungen des Photonflusses von fernen Blazaren. Insbesondere wird eine Unterdrückung im GeV-Photonenspektrum beobachtet. Als mögliche Erklärung betrachten wir die Auswirkung von Plasmainstabilitäten auf die Elektronen-Positronen-Paare der Kaskaden. Wir beziehen diesen Mechanismus in die Entwicklung der elektromagnetischen Kaskaden ein und rekonstruieren zum ersten Mal das propagierte Photonenspektrum, um die spektralen Parameter bei der Injektion für verschiedene Parametrisierungen der Plasmainstabilitäten zu erhalten. Wir stellen fest, dass das beobachtete Photonenspektrum reproduziert werden kann, wenn der Energieverlust aufgrund von Plasmainstabilitäten mit dem der inversen Compton-Streuung vergleichbar ist.The extragalactic propagation of high-energy particles is influenced by the presence of cosmic photons and magnetic fields, which affect all their physical observables. Moreover, the limited knowledge of the magnetization of the extragalactic space makes the use of extensive numerical simulations a fundamental tool to reconstruct their propagation. In this thesis, motivated by the observation of a dipolar component in the arrival direction distribution of cosmic rays above 8 EeV by the Pierre Auger Observatory, we study their propagation in constrained and magnetized replicas of the local Universe for a wide range of scenarios. We consider several assumptions for the cosmic ray source distribution and density, as well as for the extragalactic and galactic magnetic fields. We find that the anisotropy signal above 8 EeV is mainly affected by the properties of the source distribution, while the magnetization of the extragalactic space only contributes to the reduction of the cosmic ray horizon. Furthermore, we find that, while it is possible to reproduce the observed cosmic ray energy spectrum, mass composition and dipolar component, the predicted higher multipoles, such as the quadrupole component, are generally too large with respect to the observations.
The same numerical framework used for extragalactic propagation, can also be adapted to study the propagation of high-energy particles within their source environments. In addition, the production of neutral and stable secondary particles, such as neutrinos and photons, can be taken into account. Since neutrinos do not interact with photon fields and are not deflected by magnetic fields, they are ideal cosmic probes to study astrophysical sources. For these reasons, we study the production of high-energy neutrinos in the environment created by binary-neutron-star merges. We combine different simulation setups to study the production, the escape from the source and the extragalactic propagation of high-energy cosmic rays and neutrinos. We obtain the propagated neutrino flux produced by the mergers and we compare it with the observed diffuse neutrino flux. We also characterize the source environments by constraining the ratio between the cosmic ray luminosity at the acceleration and the fallback luminosity, and the event density rate.
Finally, we also consider the propagation of very-high-energy gamma-rays since they also interact with background photon fields, producing an electromagnetic cascade of secondary particles. Although the development of these cascades is well understood, there are still discrepancies between the theoretical predictions and experimental observations of the photon flux from distant blazars. In particular, a suppression in the GeV photon spectrum is observed. As a possible explanation, we consider the effect of plasma instabilities on the electron-positron pairs of the cascades. We include this mechanism in the development of the electromagnetic cascades and, for the first time, we reconstruct the propagated photon spectrum, obtaining the spectral parameters at the injection for different parameterizations of the plasma instabilities. We find that, when the energy loss due to plasma instabilities is comparable to that of inverse Compton scattering, the observed photon spectrum can be reproduced
Aversion processing following chronic opioid use with and without addiction
No full textFor millennia, humans have used opioids to relieve physical pain, anxiety, and insomnia. Today, opioids often provide a last resort for patients with chronic pain for whom other treatments fail. Repeated use, however, carries a risk of misuse and around 10 to 20 percent of users develop opioid addiction, a chronic disorder characterised by continued opioid use despite severe adverse consequences. Who develops addiction and who does not is a poorly understood, yet critically important question, especially in light of the current opioid overdose epidemic in North America, costing over 100,000 lives per year. Functionally, opioids exert their effects by stimulating the μ-receptor system which manipulates the perceived aversiveness of states. Chronic use results in neuroadaptations to this system, potentially disturbing aversion processing, an umbrella term for mechanisms related to the experience of disliking a stimulus or state. In this thesis, my aim was to systematically characterise aversion processing following chronic opioid use with and without addiction in order to 1) identify potential alterations related to chronic opioid use and 2) clarify which aspects of aversion processing are specifically altered in addicted patients and might thus contribute to the development or maintenance of opioid addiction.
For this, I analysed behavioural, psycho-physiological, and functional neuroimaging data of 86 participants, 23 of whom were addicted to opioids and 25 were not addicted, but were using opioids chronically for the treatment of chronic pain.
While subjective and physiological responses towards aversive stimuli were by and large similar to healthy participants, both patient groups displayed attenuated fear conditioning as well as aversive instrumental learning. Opioidergic neurotransmission underlies aversive prediction error signalling, which suggests that chronic opioid use might lead to the observed learning deficits. However, the cross-sectional nature of this study does not allow for causal inferences on the relationship between chronic opioid use and altered aversive learning. As hypothesised, opioid-addicted patients showed a higher motivational response to drug-related pictures compared to neutral pictures that had previously paired with rewards. Crucially, presentation of drug-related stimuli induced a behavioural bias, promoting approach over avoidance in disadvantageous situations and potentially contributing to relapse in opioid addiction. Contrary to theoretical considerations, there was no conclusive evidence for an overreliance on habits in opioid-addicted patients, indicating intact regulatory control over avoidance behaviour.
In summary, this thesis provides valuable evidence on aversion processing following chronic opioid use and offers novel targets for understanding and treating opioid addiction
Aufnahme und Prozessierung PMAOD-umhüllter Nanopartikel in Leber-sinusoidale Endothelzellen
No full textOn Drivers of Species Distribution Patterns and Connectivity in the Atlantic Deep Sea - Case Studies on Benthic Invertebrate Taxa
No full textSearch for Natural Supersymmetry with Low-Momentum and Displaced Tracks and Machine Learning-Based Refinement of Simulations
No full textThe most successful theory for explaining the matter and forces in our universe is the Standard Model of particle physics (SM). Despite its success, it is known that the SM does not and cannot provide a complete description of all fundamental interactions and observed physics phenomena. Experiments at the CERN Large Hadron Collider (LHC) are at the forefront of worldwide efforts to understand Nature at the smallest scales and highest energies and to pin down the laws and dynamics that lie beyond the SM.
This thesis presents two projects that advance the search for new physics in different ways.
In the first part of this thesis, a machine learning-based morphing approach is introduced which has been developed to facilitate particle physics analyses in a broad context by refining simulations to improve their accuracy.
The second part describes a search for signs of extensions to the SM that are based on the concept of supersymmetry (SUSY). Such manifestations of physics beyond the SM are motivated by the fact that they address numerous theoretical issues of the SM and can provide a dark matter candidate. Specifically, the presented analysis targets so-called natural SUSY scenarios with low-mass higgsinos, exhibiting compressed mass spectra.
The refinement tool and its supporting studies demonstrate that classical fast simulation applications can be augmented to achieve an accuracy very near that of more detailed, high-fidelity, but compute-intensive simulation engines. This opens up the prospect for much more efficient and granular studies of new physics models in the future CMS physics program.
The analysis presented in the second part of this thesis establishes sensitivity to some of the last viable phase space regions of natural SUSY, testing for higgsino-like dark matter candidates with masses up to 180 GeV. The data, recorded by the CMS experiment at the LHC, are found to be consistent with the predictions of the SM, and no evidence of new physics is found. Higgsinos are excluded for a range of mass splittings between the lightest chargino and neutralino of 0.3 to 1.2 GeV corresponding to cases which were unconstrained by previous searches.Das Standardmodell der Teilchenphysik (SM) ist das Modell, welches das gesammelte Wissen über die fundamentalen Bausteine und Kräfte unseres Universums am erfolgreichsten zusammenfasst. Trotzdem ist bekannt, dass es nur als Teil einer noch unbekannten, umfassenderen Theorie verstanden werden kann. Die Experimente am CERN Large Hadron Collider (LHC) nehmen eine weltweit führende Rolle darin ein, die Natur in kleinsten Maßstäben und bei höchsten Energien zu erforschen und so den Gesetzen und Dynamiken jenseits des SM näher zu kommen.
In dieser Arbeit werden zwei Projekte vorgestellt, die auf unterschiedliche Weise die Suche nach neuer Physik voranbringen.
Im ersten Teil der Arbeit wird eine refinement-Methode vorgestellt, die auf maschinellem Lernen basiert und entwickelt wurde, um die Genauigkeit von Simulationen zu verbessern. Im übergeordneten Kontext kann diese Methode verwendet werden, um generell Datenanalysen in verschiedenen Gebieten der Teilchenphysik zu verbessern.
Der zweite Teil der Arbeit beschreibt eine konkrete Suche nach Phänomenen, die dafür sprechen, das SM um das Konzept der Supersymmetrie (SUSY) zu erweitern. Auf SUSY basierende Erweiterungen des SM sind in der Lage, einer Vielzahl der theoretischen Unzulänglichkeiten des SM zu begegnen und eine Erklärung für Dunkle Materie zu liefern. Im Speziellen werden sogenannte natürliche SUSY-Szenarien untersucht, in denen Higgsinos mit sehr kleinen Massendifferenzen vorhergesagt werden.
Durch die hier eingeführte refinement-Methode können klassische, sogenannte fast simulation-Anwendungen so erweitert werden, dass sie eine Genauigkeit erreichen, die sehr nah an die der gängigen detaillierteren, aber rechenintensiveren Simulationsanwendungen herankommt, was in dieser Arbeit durch mehrere Studien gezeigt wird. Dies eröffnet die Möglichkeit sehr viel effizienterer detailreicher Suchen nach neuer Physik im zukünftigen CMS-Physikprogramm.
Die im zweiten Teil beschriebene Analyse ist sensitiv in Phasenraumregionen, die einige der letzten möglichen Manifestationen natürlicher SUSY-Szenarien beinhalten. Es zeigt sich, dass die vom CMS-Experiment am LHC aufgenommenen Daten mit den Vorhersagen des SM konsistent sind und somit keine Anzeichen für Physik jenseits des SM vorliegen. In der Analyse können Modelle mit Higgsino-Massen bis zu 180 GeV und Massendifferenzen zwischen 0,3 und 1,2 GeV ausgeschlossen werden. Damit wird der in vorangegangenen Suchen erforschte Bereich signifikant erweitert
Musculoskeletal disorders, work-related mental stress and consumption behavior of legal and illegal substances of professional dance teachers
No full textTanzpädagog*innen (TP) übernehmen eine tragende Rolle bei der Vermittlung von tanzspezifischen Bewegungsmustern. Im Berufsalltag sind sie sowohl psychosozialen als auch physischen Belastungen ausgesetzt. In der vorliegenden Arbeit wurde der selbstwahrgenommene Gesundheitszustand und die Berufszufriedenheit mit weiteren psychosozialen Faktoren, das Auftreten von muskuloskelettalen Beschwerden und das Konsumverhalten legaler und illegaler Substanzen aus Daten einer retrospektiven Querschnittserhebung von 241 TP im deutschsprachigen Raum untersucht und im Rahmen von einzelnen Artikeln veröffentlicht.
TP zeigten eine hohe Berufszufriedenheit, eine subjektive Wahrnehmung hoher eigener Gesundheit sowie positive Zuversicht für spezifische psychosoziale Berufsfaktoren. Als psychisch belastend wurden vor allem sozioökonomische Faktoren wie die Einkommens- und Altersabsicherung genannt.
Chronisch muskuloskelettale Beschwerden traten mit einer 12-Monatsprävalenz von 61 % ebenso häufig wie in der Normalbevölkerung auf und konzentrierten sich auf die untere Extremität sowie den unteren Rücken. Mit 2,6 Beschwerden pro TP und Jahr sowie 3,7 Beschwerden pro 1000 Unterrichtsstunden sollte der Ätiologie, dem Umgang und der Prävention arbeitsbezogener Beschwerden zukünftig mehr Interesse gewidmet werden. Hierfür bedarf es prospektiver Studien mit objektiverer Erhebung von Beschwerden. Zudem fehlt bisweilen eine einheitliche und genaue Erfassung der physischen Belastungen während der Körperarbeit im Unterrichtsgeschehen, um Aussagen über eine protektive oder risikobehaftete Wirkung auf die Gesundheit zu ermöglichen. In diesem Zusammenhang wären ebenso Untersuchungen wünschenswert, die psychische und physische Belastungen mit dem Beschwerdeauftreten in Verbindung bringen und daraus präventive Interventionsstrategien ableiten.
Der tägliche Konsum von Zigaretten und die monatliche Einnahme von Alkohol und/oder Schmerzmitteln erfolgte jeweils von etwa 20 % der TP. Der Konsum von psychoaktiven Substanzen beschränkte sich weitestgehend auf Cannabis und Marihuana. Insgesamt ist kein gravierendes Gesundheitsrisiko für die Zielpopulation durch dieses Verhalten zu erwarten. Aufgrund der teils schädlichen Substanzwirkungen und im Sinne der Vorbildfunktion als Lehrkraft sollten diese Verhaltensweisen jedoch weiterhin reflektiert und auf ein Minimum verringert werden.
Bewältigungsstrategien von TP sollten wissenschaftlich untersucht und Implikationen für die Praxis getroffen werden.Dance teachers (DT) play a key role in teaching dance-specific movement patterns. In their daily work, they are exposed to psychosocial as well as physical loads.
In the present study, the self-perceived state of health and job satisfaction with other psychosocial factors, the occurrence of musculoskeletal disorders and the consumption behaviour of legal and illegal substances were examined from data from a retrospective cross-sectional survey of 241 DT in German-speaking countries and published in separate articles.
DTs showed a high level of job satisfaction, a subjective perception of high personal health and positive confidence for specific psychosocial job factors. Socioeconomic factors such as income security and old-age provision were named as psychologically stressful.
With a 12-month prevalence of 61 %, chronic musculoskeletal disorders occurred just as frequently as in the normal population and were concentrated in the lower extremities and lower back. With 2.6 disorders per dance teacher and year and 3.7 disorders per 1000 teaching hours, more interest should be paid in future to the aetiology, dealing with and prevention of work-related disorders. This requires prospective studies with a more objective assessment of disorders. In addition, there is sometimes a lack of standardised and precise recording of physical stress during physical work in the classroom to enable statements to be made about a protective or risky effect on health. In this context, studies that link psychological and physical stress to the occurrence of disorders and derive preventive intervention strategies from this would also be desirable.
The daily consumption of cigarettes and the monthly intake of alcohol and/or analgesics were each reported by around 20 % of DT. The consumption of psychoactive substances was largely limited to cannabis and marijuana. Overall, this behaviour is not expected to pose a serious health risk to the target population. However, due to the partly harmful effects of substances and in terms of the role model function as a teacher, these behaviours should be further reflected and reduced to a minimum. Coping strategies for DT should be scientifically investigated and implications for practice should be drawn
Funktionelle Rolle des Immunoproteasoms in (glomerulären) Endothelzellen
No full textThe proteasome as the catalytic complex of the ubiquitin proteasome system (UPS) plays a central role in cellular proteostasis. The immunoproteasome as a specialised form of the proteasome was originally described in the context of immune cells and cellular stress. However, it is increasingly recognised that endothelial cells (EnCs) express immuno-proteasomal subunits even under homeostatic conditions. Nevertheless, the functional relevance of this expression is so far hardly described. Therefore, a new mouse line allowing the endothelial specific knockout of the immunoproteasomal subunit LMP7 (LMP7ΔEnC) was established. EnCs isolated from glomerular, peritubular, heart, liver and lung tissue exhibited a robust loss of LMP7 as well as an upregulation of the corresponding constitutive subunit β5c and a loss of cell surface MHC class I. Interestingly, kidney EnCs appeared to be more strongly affected by the loss of LMP7 than EnCs from other organs. As such, kidney EnCs increased both in cell size and granularity and peritubular EnCs (PtEnCs) also exhibited reduced MHC class II levels, whereas immunoglobulin G (IgG) accumulated in glomerular endothelial cells. Additionally, the glomerular filtration barrier (GFB) showed a strongly altered ultrastructure with loss of endothelial fenestrations and podocyte foot process effacement. This was in stark contrast to the lack of albuminuria observed in these mice under basal conditions, a classical marker of GFB impairment. The higher granularity of EnCs together with the altered cell surface levels of several proteins and differences in msIgG handling indicate an impairment of the endocytic pathway by the loss of endothelial immunoproteasome. Untargeted analyses of both mRNA and protein levels in endothelial cells isolated from LMP7ΔEnC mice and control littermates allowed the identification of possible mechanisms behind the observed phenotypic cellular alterations. MORF4L2 was identified as a potential immunoproteasome specific substrate.
Potential involvement of the endothelial immunoproteasome in disease conditions was analysed using the BTBR ob/ob mouse model of diabetic nephropathy (DN) and the nephrotoxic nephritis (NTN) model of crescentic glomerulonephritis (cGN). In BTBR ob/ob mice, alterations in (immuno)proteasomal subunit expression could be observed, most strongly in EnCs and podocytes of the glomerulus. Increased levels of immunoproteasomal catalytic subunits did not relate to a higher proteasomal activity, which in contrast was rather impaired. Surprisingly, no accumulation of proteasomal substrates like K48-polyubiquitinated proteins could be observed.
Mechanistic studies employing the NTN model of cGN in LMP7ΔEnC mice indicated a protective effect of the endothelial immunoproteasome in immune-mediated glomerular disease. As such, knockout animals exhibited an exacerbated clinical and morphologic disease course with higher albuminuria, worse serum parameters and increased crescent formation. Both glomerular endothelial cells and podocytes showed a higher susceptibility to stress in the absence of LMP7.
The data presented here highlight the functional relevance of endothelial immunoproteasome expression under homeostatic conditions and offer interesting insights into the mechanisms. The observed organotypic reactions and the involvement of endothelial LMP7 in disease provide promising starting points for further study.Das Proteasom spielt als katalytischer Komplex im Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) eine zentrale Rolle für die zelluläre Proteostase. Das Immunoproteasom als spezielle Form des Proteasoms wurde bisher vor allem im Kontext des Immunsystems und zellulärem Stress beschrieben. Es wird jedoch zunehmend deutlich, dass Endothelzellen immunoproteasomale Untereinheiten auch unter homöostatischen Bedingungen exprimieren. Die funktionale Relevanz dieser Expression ist bisher jedoch kaum erforscht. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit eine neue Mauslinie etabliert, die den endothelzellspezifischen Knockout der immunoproteasomalen Untereinheit LMP7 erlaubt (LMP7ΔEnC). Isolierte glomeruläre, peritubuläre, Herz-, Leber- und Lungenendothelzellen zeigten einen vollständigen Verlust an LMP7 sowie deutlich höhere Level der korrespondierenden konstitutiven Untereinheit β5c und einen Verlust von MHC Klasse I - Molekülen auf der Zelloberfläche. Interessanterweise schienen Nierenendothelzellen empfindlicher auf den Verlust der LMP7-Expression zu reagieren als Endothelzellen anderer Organe. So zeigten nur Endothelzellen der Niere eine Zunahme der Zellgröße und – granularität und peritubuläre Endothelzellen wiesen verringerte Oberflächenlevel an MHC Klasse II-Molekülen auf, während in glomerulären Endothelzellen Immunglobulin G (IgG) akkumulierte. Weiterhin wies die glomeruläre Filtrationsbarriere (GFB) eine deutlich veränderte Ultrastruktur auf. Neben einem Verlust der glomerulären Fenestrierung, zeigte sich auch eine deutliche Fußfortsatzverschmelzung der Podozyten. Diese Beobachtungen standen in starkem Kontrast dazu, dass die Tiere keine erhöhte Albuminurie aufwiesen, einem klassischen Marker für eine beeinträchtigte GFB. Die erhöhte Granularität zusammen mit den veränderten Oberflächenlevel mehrerer Proteine und einer Veränderung im IgG-Handling deuten eine Beeinträchtigung des endozytischen Systems durch den Verlust von LMP7 an. Die Analyse des globalen Transkriptoms und Proteoms erlaubte die Identifikation möglicher Mechanismen für die beobachteten phänotypischen zellulären Veränderungen. MORF4L2 wurde dabei als mögliches Immunoproteasom-spezifisches Substrat identifiziert.
Eine mögliche Rolle des endothelialen Immunoproteasoms in Krankheitsbildern wurde mithilfe des BTBR ob/ob-Modells der diabetischen Nephropathie (DN) und des NTN-Modells einer rasch progressiven Glomerulonephritis untersucht. Dabei zeigte sich, dass das (Immuno)Proteasom in der DN vor allem in Endothelzellen und Podozyten induziert war. Erhöhte Proteinlevel der katalytischen Untereinheiten spiegelten sich jedoch nicht in einer gesteigerten proteasomalen Aktivität wider, die im Gegenteil leicht reduziert war. Überraschenderweise konnte keine Akkumulation proteasomaler Substrate wie K48-polyubiquitinierter Proteine beobachtet werden. Mechanistische Untersuchungen im NTN-Modell in der LMP7ΔEnC – Mauslinie deuteten einen protektiven Effekt endothelialer LMP7-Expression in immunvermittelten glomerulären Erkrankungen an. So zeigten Knockout-Tiere einen aggravierten klinischen und morphologischen Krankheitsverlauf mit höherer Albuminurie, schlechteren Serumwerten und stärkerer Halbmondbildung in den Glomeruli. Sowohl glomeruläre Endothelzellen als auch Podozyten wiesen in der Abwesenheit von LMP7 stärkeren Schaden auf.
Die vorliegende Arbeit betont die funktionale Relevanz der endothelialen Expression des Immunoproteasoms unter homöostatischen Bedingungen, nicht nur für die Endothelzellen selbst. Diese Daten zur organspezifischen Rolle und zur Involvierung des endothelialen Immunoproteasoms in pathologische Prozesse liefern vielversprechende Anhaltspunkte zur weiteren Untersuchung der für die beobachteten Veränderungen verantwortlichen Mechanismen
Interactive procedures of establishing and updating language norms in class
No full textDie Arbeit ist verortet im erziehungswissenschaftlichen Diskurs über Bildungsungleichheit im deutschen Schulsystem. Es besteht Konsens dahingehend, dass bildungssprachliche Kompetenzen eine Voraussetzung für schulischen Erfolg darstellen. Bevor diese jedoch von den Schüler:innen eingesetzt werden (können), müssen Lehrkräfte zunächst sowohl Kontexte etablieren, die Äußerungen in bestimmten sprachlichen Registern elizitieren, als auch ihre sprachbezogen normativen Erwartungen erkennbar machen. Empirisch ist wenig bekannt darüber, wie Lehrkräfte Sprachnormen etablieren oder aktualisieren.
Ausgehend von der Konzeption bildungssprachlicher Praktiken der Linguistinnen Morek und Heller wird in der Studie auf die Interaktion der schulischen Akteur:innen fokussiert. Als Datengrundlage dient das Videodatenkorpus aus dem Projekt „Bildungssprachförderliches Lehrerhandeln (BilLe) – eine videobasierte Unterrichtsstudie in migrationsbedingt mehrsprachigen Schulklassen“ (2012 – 2014, Projektleitung: Prof. Dr. Sara Fürstenau). Das Korpus umfasst 32 Stunden Unterricht unterschiedlicher Fächer. Gefilmt wurden zehn ausgewählte Lehrkräfte an vier Schulen (zwei Grundschulen, eine Haupt-/Realschule und ein Gymnasium). Für das Dissertationsprojekt wurden diejenigen Videosequenzen für die empirische Untersuchung ausgewählt, in denen Lehrkräfte ihre sprachbezogen normativen Erwartungen etablieren oder aktualisieren.
Die sequenzanalytische Untersuchung der ausgewählten Unterrichtssequenzen fokussiert auf die kommunikativen Verfahren des Etablierens und Aktualisierens von Sprachnormen, die schüler:innenseitigen Herausforderungen beim Erkennen und Bedienen der sprachbezogen normativen Erwartungen ihrer Lehrkräfte sowie den sequenziellen Kontext des Etablierens oder Aktualisierens von Sprachnormen (vor oder nach der Produktion einer Äußerung).
Das Ergebnis der empirischen Untersuchung stellt zum einen die Rekonstruktion kommunikativer Verfahren des Etablierens und Aktualisierens von Sprachnormen dar. Zum anderen wird in den Sequenzanalysen herausgearbeitet, welche Herausforderung das Erkennen des für die Sprachnormetablierung charakteristischen Wechsels auf eine metadiskursive Ebene für die Schüler:innen darstellt
High-power Few-cycle MID-IR Pulse Generation for Vibrational Spectroscopy
No full textHigh-power, high-energy, ultrashort, mid-infrared (MID-IR) laser systems operating at high repetition rates are of significant interest for coherent vibrational spectroscopy investigations within the "fingerprint region'' (6-16 um). First of all, the optical properties of Li-based nonlinear crystals (NLC) for MID-IR generation are evaluated under high power laser irradiation at 1030\,nm central wavelength using a thermal imaging method. It turns out that lithium gallium sulfide (LGS) crystal exhibits a relatively low linear absorption coefficient < 0.002 cm^{-1}, the lowest nonlinear absorption coefficient < 3.2 x 10^{-4} cm/W and a nonlinear refractive index < 6.4 x 10^{-15} cm^{2}/W, positioning it as a highly promising material candidate for MID-IR optical parametric chirped-pulse amplifier (OPCPA) applications.
Based on the LGS crystal, a versatile design of a MID-IR OPCPA laser system is developed, featuring two complementary operation modes differ that in the group-delay dispersion (GDD) of the signal pulse. One scheme provides a wavelength-tunable source (from 4.2 to 11 um) at ~ 1 ps pulse width, while the other scheme generates a broadband pulse (from 7 to 11 um) centered at 9 um with 114 fs pulse duration, which corresponds to about 3 optical cycles. Both MID-IR laser operation modes exhibit high average power exceeding 200 mW and high pulse energy of 1.2 uJ operating at 200 kHz, having significant potential for vibrational spectroscopy and microscopy making use of characteristic molecular fingerprints in the MID-IR spectral range.
Moreover, by utilizing the broadband ultrashort MID-IR pulse, the ultra-broadband vibrational sum-frequency generation (BB-VSFG) spectroscopy is demonstrated using glucose pellets as a proof-of-principle sample, revealing 8 characteristic vibrational modes spanning from 800 to 1400 cm^{-1}. Notably, the carbon-oxygen bond stretching mode at 1035 cm^{-1} shows high sensitivity to biologically relevant 10 mM of glucose solution in the VSFG spectra. Consequently, this methodology holds promise for blood sugar monitoring in diabetic individuals