Akita University Institutional Repository System (秋田大学学術情報リポジトリ)

Soumyaranjan, Ratha

 
氏名（本籍）  Soumyaranjan Ratha（インド） 
専攻分野の名称 博士（理工学） 
学 位 記 番 号  理博 第 10 号      
学位授与の日付 令和 ６ 年 ３ 月 ２２ 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻  理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目  
（英文） 
Study on development of BiFeO3-based multiferroic thin films 
with excellent magnetic properties and investigation on their 
magnetic device applicability  
（磁気特性に優れた BiFeO3 系強磁性･強誘電薄膜の探索･作製と
その磁気デバイス適用性の検討に関する研究） 
論文審査委員  
（主査）教授 吉村 哲 
（副査）教授 齋藤 嘉一 
（副査）教授 林 滋生 
（副査）教授 大口 健一 
 
論文内容の要旨 
Society 5.0 や IoT 社会の発展には，超大容量情報記録，立体映像表示，高感度センシン
グなどを実現できる次世代磁気デバイスの社会実装が必要不可欠である．そして，それらを
低消費電力で稼働させることが，環境負荷の低減の観点からも必要不可欠である．しかしな
がら，現在提案されているいずれの次世代磁気デバイスにおいても，実装後に確実に要求さ
れる高集積化に伴い消費電力が極めて大きくなることが懸念される．このような問題を根
本的に解決するためには，全く新しい低消費電力型の駆動方式を用い，その方式に適した機
能を有する材料を用いることが効果的であると考えられる．  
強磁性･強誘電材料は，電場もしくは磁場による磁化および電気分極の方向制御が可能と
されていることから，磁気デバイスに本材料を適用することにより，電界印加磁化反転によ
り低消費電力駆動が可能になる．本材料を上記の次世代磁気デバイスに用いるためには，大
きな飽和磁化(Ms)，大きな垂直磁気異方性(Ku)，大きな磁気 Kerr 回転角(ϴk)，小さな反転磁
界(保磁力)(Hc)などの高い機能性を有することが必須であるが，現行の強磁性･強誘電材料
薄膜のそれらの値はまだまだ十分でないことが現状である． 
本論文は，上記の磁気特性が優れている強磁性･強誘電材料薄膜を探索作製し，その薄膜
のデバイスへの適用性を検討したものであり，6 章から構成されている．各章の概要は以下
の通りである． 
第 1 章では，現在提案されている上記の次世代磁気デバイスの問題点，そしてそれを
BiFeO3 系強磁性･強誘電材料薄膜を用いて解決する方法を説明し，その材料開発および薄
膜作製方法に関する先行研究および研究グループの過去の結果を説明したうえで，本研究
の目的と意義を述べている． 
第 2章では， BiFeO3系強磁性･強誘電薄膜の作製装置の概要および作製方法や成膜条件，
BiFeO3 系強磁性･強誘電薄膜の構造もしくは特性評価装置の概要および評価方法や評価条
件，BiFeO3系強磁性･強誘電薄膜の微細加工装置の概要および加工方法や加工条件，につい
て述べている． 
第 3 章では，(Bi,L)(Fe,Co)O3（L = La, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Er）薄膜を作製し，それら
の Ms，Ku，ϴkを評価している．その中で，Nd で置換した薄膜において 140 emu/cm3程度
が得られていること，また，Eu で置換した薄膜において，1 kOe を大きく下回る Hcが得
られていること，更に，La で置換した薄膜において 0.67°が得られていること，を示してい
る．そして，(Bi,L)(Fe,Co)O3薄膜における磁性の起源は，Fe3+に対して置換された Co が磁
気モーメントの小さい Co2+となって格子に入ることでフェリ磁性化することであるが，そ
の Co の磁性に各ランタノイド元素が及ぼす効果が異なるものと考察している． 
第 4 章では，磁気特性の観点から，情報記録，映像表示，センシング，の各磁気デバイス
への適性が認められる，(Bi,Nd)(Fe,Co)O3，(Bi,La)(Fe,Co)O3，(Bi,Eu)(Fe,Co)O3の各薄膜
において，粒径は 100 nm 以下，磁区サイズは 200 nm 以下，電界誘起による最小磁区幅は
300 nm 以下，キュリー温度は 420℃以上，であったことから，これらの薄膜は高集積化に
適用できる微細磁気特性を有していると結論付けている． 
第 5 章では，(Bi,Eu)(Fe,Co)O3薄膜において，CHF3と O2との混合ガスでのリアクティ
ブイオンエッチング(RIE)では，酸素空孔の発生を抑制する，つまり磁気特性や電気特性の
劣化を抑制することができることを示しており，また，Ar イオンの加速電圧を小さくした
ドライエッチングでは，磁気特性の顕著な劣化を引き起こすことなく RIE より速いエッチ
ング速度を実現できることを示している．これらのことから，BiFeO3系強磁性･強誘電薄膜
において，微細素子加工条件を正しく選定すれば，高集積デバイス形成も可能であることを
結論付けている． 
第６章では，本研究によって得られた主要な知見と今後の展開について述べている． 
論文審査結果の要旨 
博士論文公開審査会において，申請者が本論文について約 45 分の口頭発表をした後，約
30 分の口頭試問を実施して最終試験とした．口頭試問の内容は，以下のように要約される． 
(1) リアクティブイオンエッチングやドライエッチングにより変化した保磁力について，そ
もそも磁化曲線においてどのような変化が生じたのか，そしてその磁化曲線の測定方法の
詳細について，説明が求められた． 
(2) BiFeO3系薄膜の配向制御を行うための，Ta と Pt のからなる 2 層構造の下地層につい
て，Ta 層の役割に関する説明が求められた．また，BiFeO3系薄膜の長周期構造に関する質
問がなされた． 
(3) 本研究で探索作製された薄膜が，他の材料に対してどのような強みがあり，各次世代磁
気デバイスにどのように使用されるか，説明が求められた． 
(4) 本研究で探索作製された薄膜が，高集積・低消費電力な各次世代磁気デバイスに適用可
能な磁気特性を満足しているか，そして満足していないなら今後どのようにして満足させ
るか，についての質問がなされた． 
(5) BiFeO3系薄膜の磁区サイズ，磁壁幅，分域サイズと、それらの相関に関する質問がなさ
れた． 
以上の試問に対しての回答は，いずれも慎重かつ的確であったこのため，総合的に判断し
て，最終試験結果を合格とした． 


English

Study on development of BiFeO₃-based multiferroic thin films with excellent magnetic properties and investigation on their magnetic device applicability

須藤, 佑太

氏  名 ・（本籍）     須藤 佑太（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博乙第 621 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 3 月 28 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 2 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 森 菜緒子 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  宮腰 尚久 教授    河野 通浩 教授 
 
Utility of Superb Microvascular Imaging in the Assessment of Foot 
Perfusion in Patients with Critical Limb Ischemia 
（重症下肢虚血患者の足部灌流評価における Superb Microvascular 
Imaging の有用性） 
学 位 論 文 内 容 要 旨  
 
 
Utility of Superb Microvascular Imaging in the Assessment of Foot Perfusion 
in Patients with Critical Limb Ischemia 
 
重症下肢虚血患者の足部灌流評価における  
Superb Microvascular Imaging の有用性 
 
申請者氏名  須藤 佑太 
 
 
研  究  目  的 
 
重症下肢虚血（CLI）は、下肢灌流障害により安静時疼痛と難治性潰瘍、壊疽等の組織欠
損を生じる臨床症候群である。CLI に対しては解剖学的血行支配、すなわち angiosome に基
づいた微小循環評価と治療を行うことで、創傷治癒に必要な血流を適切に確保することが推
奨されている。一方、実臨床において頻用されている足関節上腕血圧比（ABI）や皮膚灌流
圧（SPP）は angiosome に基づく微小循環評価が困難であり、検査時の駆血が疼痛を誘発す
るデメリットもあるため、より正確かつ低侵襲な評価方法が望まれている。本研究では、極
めて低速の血流をも描出可能な新規超音波技術の Superb Microvascular Imaging：SMI に
着目し、CLI 患者の足部微小循環評価における SMI の有用性について検証した。 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は 2018 年 4 月～2020 年 3 月の期間において秋田大学医学部附属病院で実施した前
向き観察研究である。評価対象は、浅大腿動脈（SFA）に 90%以上の狭窄または閉塞病変を
有し CLI と診断され、血管内治療（EVT）に同意が得られた連続 54 人の患者とした。CLI
の診断は ABI < 0.90 または SPP < 50 mmHg を満たし、2 週間以上持続する安静時下肢痛と
組織欠損を有するものと定義した。重症敗血症例と EVT 不成功例は除外した。また、心血
管疾患既往が無い 35 人の健常者を対照群とした。SMI による微小循環評価の指標としては
単位面積当たりの微小血管床割合を意味する Vascular Index（SMI-VI, %）を使用し、足部
angiosome に基づいた 6 か所（足背、足底、内果、外果、母趾、小趾）で SMI-VI を計測し
た。CLI 群では患肢側の ABI と SPP も計測した。ABI の中止基準は耐え難い疼痛の出現と、
足関節脈波が平坦であることとした。SPP は足背と足底の 2 か所で計測し、中止基準は耐え
難い疼痛の出現、下肢不随意運動によるアーチファクトの出現とした。  
CLI 群と対照群の SMI-VI 値を Student の t 検定を用いて比較した。SMI-VI の診断能を
検証するために ROC 曲線分析を行った。CLI 群における EVT 前後の SMI-VI、ABI、SPP
を対応のある t 検定を用いて比較した。EVT 後の SMI-VI、ABI、SPP の変化を比較するた
めの散布図を作成し、Pearson の積率相関係数を用いて相関を分析した。なお ABI との比較
には、後脛骨動脈の支配域である足底部の SMI-VI と SPP を用いた。  
 
研  究  成  績 
 
対象とした CLI 患者 54 人のうち 1 人は重症敗血症のため、3 人は EVT 不成功のため除外
され、最終的に 50 人が CLI 群に含まれた（男性 36 人、年齢中央値 73 歳）。CLI 群 50 人の
うち 6 人が ABI 計測困難、9 人が SPP 計測困難であった一方、SMI-VI は 50 人全員におい
て迅速かつ疼痛を伴わずに計測可能であった。  
CLI 群と対照群（男性 19 人、年齢中央値 49 歳）の SMI-VI を比較したところ、6 か所の
計測部位全てにおいて CLI 群の SMI-VI が有意に低かった（p < 0.01）。CLI 群と対照群の
SMI-VI データを用いて ROC 曲線を作成したところ、SMI-VI の診断能が最も高いのは足底
部であった（カットオフ値 3.4%、AUC 0.969、感度 88.6%、特異度 95.6%）。SMI-VI のカ
ットオフ値を 3.4%とした場合の感度は ABI、SPP の感度と同等であった。  
CLI 群における EVT 前後の SMI-VI を比較したところ、全計測部位で EVT 後に SMI-VI
の有意な増加を認めた。足底部 SMI-VI は 1.8％±1.0％から 4.0％±1.8％に増加しており（p 
< 0.01）、EVT 前後の ABI、足底部 SPP と同様の増加パターンを呈した。EVT 前後における
足底部 SMI-VI、足底部 SPP および ABI の差分値を算出し相関性を検証したところ、SMI-VI
と ABI の間に有意な相関は無かったが（p = 0.27、r = 0.16）、SMI-VI と SPP の間には有意
な正の相関を認めた（p = 0.02、r = 0.40）。  
以上より、SMI-VI は足趾を含む angiosome の全領域において微小循環障害を検出するこ
とが可能であった。また SMI-VI は ABI や SPP と同様に EVT の治療効果を反映していた。
SMI-VI と SPP の間にのみ有意な相関があったことは、SMI-VI が大循環よりも微小循環を
鋭敏に反映していることを示唆していた。疼痛や体動アーチファクトにより ABI、SPP の計
測が困難であった患者に対しても、SMI-VI は迅速かつ低侵襲な計測が可能であった。CLI
患者における安静時痛や潰瘍は一般的に足趾末梢部から顕現化しやすく、従来困難であった
足趾領域の灌流評価が SMI によって可能となることは、CLI の管理において大きな意義を持
つと考えられる。 
 
結    論 
 
SMI を用いることで angiosome に基づいた定量的な足部微小循環評価が可能である。  
従来の評価法と比較して簡便かつ低侵襲であり、SMI は CLI 診療における新たなイメージン
グモダリティとなり得る。  
学 位 （博士―乙）論文審査結果の要旨 
  
 
主 査： 森菜緒子 
申請者： 須藤佑太 
 
 
論文題名:Utility of Superb Microvascular Imaging in the Assesment of Fool 
Perfusion in Patients with Critical Limb ischemia (重症下肢虚血患者の足部
灌流評価における Superb Microvascular Imaging の有用性) 
 
要旨 
本研究は、重症下肢虚血（CLI）患者の足部灌流を評価するために、優れた微小血
管イメージング（Superb Microvascular Imaging: SMI）の有用性を調査しまし
た。浅大腿動脈の血管内治療（EVT）を受けた CLI 患者 50 人の足の 6 箇所で SMI
に基づく Vascular Index（SMI-VI）を EVT 前後に測定し、皮膚灌流圧（SPP）値
および足関節上腕血圧比（ABI）と比較しました。SMI はすべての被験者の足部灌
流を、足の領域を含む angiosome に従って可視化しました。CLI グループの SMI-
VI 値はコントロール群（健常者）よりも有意に低く、特に足底部の SMI-VI が CLI
の診断性能が最も高いという結果でした（感度 88.6％、特異度 95.6％）。EVT 後
の SMI-VI の増加は SPP の増加と正の相関を示しましたが、ABI とは相関しないこ
とから、SMI-VI は足の微小循環を反映していることが示唆されました。したがっ
て、SMI は angiosome に基づいて足の微小循環を視覚化および定量化することを
可能にし、CLI における足部微小循環評価のツールとして高い有用性を持つと結
論付けられました。 
 
本論文の新奇性，重要性，研究方法の正確性，表現の明瞭さは以下のとおりで
す。 
 
1） 新奇性 
本研究の新奇性は、CLI 患者における足部灌流の評価において SMI 技術の有用性
を探求した点にあります。SMI は、従来のドップラー技術と比較して、高いフレ
ームレート、高解像度、高感度を持ち、低速の血流を可視化できることが特徴で
す。これにより EVT を受けた CLI 患者 50 人の足の 6 箇所で SMI-VI を測定し、そ
の結果を皮膚灌流圧（SPP）値および足首上腕指数（ABI）と比較することで、SMI
が足部の微小循環を正確に評価する有効なモダリティであることを明らかにしま
した。特に、EVT 後の SMI-VI の増加が SPP の増加と正の相関を示し、ABI とは相
関しないことから、SMI-VI が足の微小循環を反映する重要な指標であることを示
しました。 
 
2） 重要性 
本研究は CLI の診断および治療において SMI を利用する可能性を示唆するもので
あり、この分野における重要な進歩を表しています。非侵襲性の超音波技術は、
患者にとって安全であり、痛みや不快感が伴わないため、CLI 患者を含む幅広い
患者群に対して非侵襲的に使用できます。これにより、特に痛みを伴う足部の灌
流評価が必要な患者において、評価のハードルが低くなります。また超音波技術
はリアルタイムで行われ、即時的な結果を提供します。これにより、治療効果の
迅速な評価や、必要に応じて治療計画の即時的な調整が可能になります。非侵襲
性であるため、高齢者や基礎疾患を有する患者、また透析患者など、侵襲的な評
価方法が難しい患者群にも安全に適用することができます。 
 
3） 研究方法の正確性 
本研究の正確性は、以下の点にあります． 
CLI 患者を連続的に選択し、浅大腿動脈の 90％以上の狭窄または閉塞を有する患
者を 3 例の EVT 不成功例と 1 例の重症敗血症症例を除外して，50 名を最終的に対
象としました。また、健常者 35 名を年齢などにおいて CLI 患者と有意差を認める
ものの、SMI による評価の精度を検証するための比較基準として設定していま
す。超音波技術を用いた SMI-VI の計測では、同じ条件と region of interest 
(ROI)の大きさ，視野の深さを担保しています。これらの方法論的な側面は、SMI
が CLI 患者の足部灌流評価において信頼できるツールであることを示すための正
確なデータを提供します。 
 
4） 表現の明瞭さ 
論文には本研究の背景，目的，評価項目，得られた結果，考察が簡潔かつ明瞭
に記載されています。また、審査の際のプレゼンテーションも簡潔で分かりやす
く、質疑応答も適切でした。 
 
 
以上のとおり，本論文は学位を授与するに値する研究と判定します． 
 


Japanese

Utility of Superb Microvascular Imaging in the Assessment of Foot Perfusion in Patients with Critical Limb Ischemia

岡部, 基成

氏  名 ・（本籍）     岡部 基成（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1107 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 3 月 22 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 八月朔日 泰和 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  沼田 朋大 教授    森 菜緒子 教授 
An approach for live imaging of first cleavage in mouse embryos using 
fluorescent chemical probes for DNA, microtubules, and microfilaments 
（DNA、微小管および微小繊維に対する蛍光プローブの、マウス胚第一卵割
のライブイメージングへの応用） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
論 文 題 目  
An approach for live imaging of first cleavage in mouse  
embryos using fluorescent chemical probes for DNA,  
microtubules, and microfilaments 
（論文題目の和訳） 
DNA、微小管および微小繊維に対する蛍光プローブの、マウス胚第一卵割のライブ
イメージングへの応用 
 
申請者氏名 岡部基成 
 
 
 
研  究  目  的 
 
哺乳類では、初期胚発生の過程で染色体や細胞骨格の動的な形態変化が起こり、
正常な細胞分裂が進まない場合には、染色体異数性などの異常が発生します。そ
ういった異常分裂の際に、細胞内で染色体や細胞骨格がどのような挙動を示して
いるかを知るために、従来は mRNA を胚に注入することや、固定標本を作製し染色
することで観察されてきた。近年、ヒト初期胚に DNA および微小繊維をターゲッ
トとした蛍光プローベを用いたライブイメージングが報告されており、mRNA を注
入する方法と比較し簡便さが利点として挙げられ、今後さらに報告が増えると考
えられる。細胞分裂の際には、微小管も重要な因子として知られており、既報に
加え微小管も併せて可視化することで、より多くの情報が得られると考えた。今
回、DNA、微小繊維および微小管を、マウス初期胚の第一分裂において可視化する
ことを目的として実験を行った。 
 
 
 
研  究  方  法 
 
 体外受精により得られたマウス受精卵を培養し、顕微鏡で二前核が観察された
時点で凍結し、実験に用いた。マウス胚を解凍後、DNA、微小繊維、微小管それぞ
れをターゲットにした、市販の蛍光プローブを添加した培養液に浸漬し、共焦点
顕微鏡で 2 細胞になるまでを観察した。観察による胚への影響を検討するため、
共焦点顕微鏡での観察群の他に、蛍光プローブを含んだ培養液に浸漬したのみの
群と、培養液のみの群でも、前核膜の崩壊から 2 細胞期までの到達時間、および 4
細胞期以降の胚発育率を通常のタイムラプスインキュベーターで観察し比較した。 
 
研  究  成  績 
 
雌雄前核の崩壊とともにクロマチンが凝集し染色体が形成され、微小管がそれ
らを取り囲むように出現した。微小管による紡錘体の形成と染色体の赤道面への
整列後の分離、また分離時に中心体を取り囲むような微小繊維からなる収縮環が
形成される一連の挙動が、観察されたほとんどすべての胚で明瞭に可視化された。
いくつかの個体において、異なった細胞成分の挙動が観察された。その中には、
既報で lagging chromosome として報告されていたものと同様の現象も見られた。
観察によるレーザー曝露の影響と考えられる、観察後の胚発育の低下を認めたが、
2 細胞期および 4 細胞期の到達率には有意差を認めなかった。観察群とコントロー
ル群において、前核膜崩壊から 2 細胞期までの時間に有意差は認めなかった。 
 
 
 
結    論 
 
蛍光標識物質を含んだ培養液に胚を浸漬させるのみの簡便かつ遺伝子操作を伴
わない方法でマウス胚の第一卵割における DNA、微小繊維、微小管の挙動を観察す
ることができた。この方法は遺伝子操作を伴わず、ヒトへの応用も容易であると
考えられる。ヒト胚はマウスに比べ多様な細胞分裂挙動を示し、その細胞内挙動
が可視化されることで、細胞生物学的な知見が得られ、生殖補助医療の発展に寄
与すると考えられる。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：八月朔日 泰和 
 
申請者：岡部 基成 
 
論文題名：英文 An approach for live imaging of first cleavage in mouse embryos using 
fluorescent chemical probes for DNA, microtubules, and microfilaments 
（和訳）DNA、微小管および微小繊維に対する蛍光プローブの、マウス胚第一卵割
のライブイメージングへの応用 
 
 
 
要旨 
哺乳類では初期胚発生の過程で染色体や細胞骨格の動的な形態変化が起こり、正常な細胞分
裂が進まない場合には、染色体異数性などの異常が発生する。そのような異常分裂の際に、
細胞内で染色体や細胞骨格がどのような挙動を示しているかを知るために、従来は mRNA
を胚に注入することや、固定標本を作製し染色することで観察されてきた。近年、ヒト初期
胚に DNA および微小繊維をターゲットとした蛍光プローブを用いたライブイメージングが
報告され、mRNA を注入する方法に比較して簡便であるため、今後さらに報告が増えると考
えられた。また、細胞分裂の際には微小管も重要な因子として知られている。本研究では受
精卵の分裂において DNA、微小繊維のみならず微小管の動態を可視化し、顕微鏡下で観察さ
れる正常および異常分裂における各構造の細胞内での挙動を観察、考察を行った。 
本研究の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
これまで良好胚を選別する方法を著者らのグループは探求してきた。しかし、顕微鏡下での
選別が主であり、正常および異常分裂における細胞内部の DNA、微小管、微小繊維の動態は
明らかではなかった。従来は mRNA を胚に注入することや、固定標本を作製して染色する
ことで観察されてきたが、蛍光プローブを用いたライブイメージングの簡便な方法が開発さ
れた。本研究の斬新性はその蛍光プローブを用いて、正常および異常分裂における受精卵内
部の DNA、微小管、微小繊維の動態を世界で初めて解明したことにあると考えられる。 
 
２）重要性 
蛍光標識物質を含んだ培養液に胚を浸漬させるのみという簡便かつ遺伝子操作を伴わない方
法で、マウス胚の第一卵割における DNA、微小管、微小繊維の挙動を観察している。この方
法は遺伝子操作を伴わず、ヒトへの応用も容易であると考えられる。ヒト胚はマウスに比べ
多様な細胞分裂挙動を示すため、その細胞内挙動が可視化されることで細胞生物学的な知見
が得られ、今後の生殖補助医療における基礎的知見として注目に値する。 
 
３）研究方法の正確性 
正常および異常分裂において、DNA、微小管、微小繊維の挙動の可視化を非常に明瞭に行っ
ている。正常では雌雄前核の崩壊とともにクロマチンが凝集し染色体が形成され、微小管が
それらを取り囲むように出現すること、微小管による紡錘体の形成と染色体の赤道面への整
列後の分離、また分離時に中心体を取り囲むような微小繊維からなる収縮環が形成されると
いう一連の挙動が明瞭に可視化されている。一方、異常分裂においては正常分裂と異なる細
胞成分の挙動が観察されたことも報告している。共焦点レーザー顕微鏡での観察群の他に、
蛍光プローブを含んだ培養液に浸漬したのみの群と、培養液のみの群でも、前核膜の崩壊か
ら２細胞期までの到達時間、および４細胞期以降の胚発育率を通常のタイムラプスインキュ
ベーターで観察し比較するなど、コントロール実験も適切に行っている。定量的解析は統計
学的検討を行っており、客観的な評価法で正確性があると考えられる。 
 
４）表現の明瞭さ 
受精卵の分裂において DNA、微小管、微小繊維の動態を可視化するための研究目的、方法、
実験結果、考察を簡潔、明瞭に記載していると考える。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


An approach for live imaging of first cleavage in mouse embryos using fluorescent chemical probes for DNA, microtubules, and microfilaments

湯本, 純

 
氏名（本籍）  湯本 純（茨城） 
専攻分野の名称 博士（理学） 
学 位 記 番 号  理博 第 11 号      
学位授与の日付 令和  6 年 3 月 22 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻  理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目  
（英文） 
グラフ理論とトポロジーに基づく格子フェルミオンの研究                                          
（Research on lattice fermions based on graph theory and 
topology） 
論文審査委員  
（主査）教授 小野田 勝 
（副査）教授 河上 肇 
（副査）教授 山村 明弘 
 
 
論文内容の要旨 
素粒子物理学とは，物質を構成する最小単位である素粒子の性質やこれらの間に生じる
相互作用などを加速器実験や宇宙観測，理論的探究に基づいて研究する学問である．こ
の素粒子物理の現象を記述することが可能な理論が場の量子論である．しかしながら，
場の量子論は通常では連続的な時空上の理論として構築されるが，発散の問題などから
理論を解析することが困難である．さらに理論の定式化で重要な経路積分においては非
可算無限重の積分であるため，数学的に厳密な定義への障壁となる側面を内包してい
る．一方で格子上の場の理論は時空間を離散化（格子化）し，格子点やそれらを繋ぐ線
上に自由度を置くことで厳密に定義された場の量子論の定式化を提供している．加え
て，原子核や核子を作る力である強い力を記述する量子色力学（QCD）の非摂動現象にお
いて，数値計算に基づく格子QCDは現実の物理を高精度に再現している．このように格子
理論は場の理論の数学的に厳密な定式化を与え，かつ素粒子の非摂動現象を第一原理的
に解析することができる唯一の理論である． 
しかしながら，格子理論には「fermion  doubling」と呼ばれる難問が存在している．こ
れはQCDに必要な性質（カイラル対称性や並進対称性など）を格子上のfermionに対して課
した際に，物理的なfermion自由度の他に余分な自由度も出現してしまうという問題であ
る．これらの自由度はspecies（またはdoubler）と呼ばれ，各方向に周期的境界条件を課
した4次元立方格子上のfermionについては16個のspeciesが出現することが知られてい
る．これを回避する手法として（Wilson  fermionやDomain-wall  fermionなど）は存在
するが，格子作用においてカイラル対称性を破る，または高価な計算コストを要するなど
の課題点も存在している． 
 
本博士論文は，speciesに関する以下の2点の新しい結果についてまとめたものである． 
(1) 有限体積格子上におけるDirac行列は，その格子fermionに対応するグラフのanti-
symmetrized adjacency matrixとして表現することが可能であり，speciesの個数は
この行列のゼロモード（ゼロ固有値の個数と等価）として導出される．これにより多
様体を格子離散化した格子においてもfermion speciesの個数は，対応するグラフの
anti-symmetrized adjacency matrixの固有方程式を解くこと で導出されることが可
能となった． 
(2) 先行研究からspeciesの最大個数が背景時空（格子）に依存するという状況証拠［下表
参照］が豊富に発見されていることから，「fermion speciesの最大個数は，背景時
空における各次Betti数の和に等しい」という新たな予想を提唱した．また，予想に
関して前述の結果1で用いたspectral graph theoryの視点から証明の足がかりを提案
した． 
 
本博士論文は申請者が筆頭著者である3つの論文［論文目録内の論文1,2,3］の内容を整
理し，系統的に関連付け，さらにその後の進展について補筆したものであり，以下の構成
となっている． 
第一章では研究背景について述べる．特に格子上の場の理論に関する歴史的な背景や本
研究の動機に関する部分について言及し，本論文に関する章立てと各章の簡単な説明につ
いても触れる． 
第二章においては格子上の場の理論の基礎的な内容について言及する．具体的には本論
文において重要な naive fermion の species について運動量空間における導出の方法を示
す．また，fermion doublingを回避する手法である Wilson fermion や Domain-wall 
fermion についても触れ，species をどのように物理的，非物理的な自由度に分離するか
を説明する． 
第三章に関しては spectral graph theory としての格子上の場の理論を議論していくた
めに，グラフやそれから得られる諸行列を定義する．また読者の理解の助けとなるよう
に，各定義に関する具体例も併せて示した． 
第四章では，前節で定義した spectral graph theory の概念を用いて以下の 3 つのグラ
フの場合における fermion species の個数を解析的に導出する．(1) cycle digraph のみ
で構成されたグラフ（各方向に周期的境界条件を課した格子），(2) simple directed 
path のみで構成されたグラフ（各方向に Dirichlet 型境界条件を課した格子），(3) こ
れらを複合したグラフ（2 つの境界条件を複合した格子）の 3つについて議論する．また
前述したグラフにおける anti-symmetrized adjacency matrix の退化次数がそれぞれの
境界条件における fermion species の個数と一致することを示す． 
第五章では fermion species と背景時空の topology との関係について議論する．これ
まで得られた状況証拠をまとめ，それらに基づいた新たな予想について提唱する．また本
章の最後には，この予想の証明への足がかりを提案する． 
最終章はこれまでで得た結果をまとめ，今後の展望などを議論する．特に証明に関する部分
について言及する． 
 
論文審査結果の要旨 
１ 論文審査結果の要旨 
個々の素粒子の性質やそれらの間に働く相互作用によって引き起こされる物理現象
は，場の量子論を用いて精緻に記述することができる。しかし，連続時空上の場の量子
論は，非可算無限自由度に起因する発散を内包しており，「くりこみ」と呼ばれる方法
で発散を処理する必要がある。くりこみを系統的に施せるかどうかは，理論の舞台とな
る時空の次元やそこに導入される場の構成に依存するため，整合性のとれた理論が常に
構築できるとは限らない。一方，格子上の場の理論（格子理論）は，時空を格子状に離
散化し，格子点やそれらを繋ぐ線上に自由度を置くことで正則化されており，時空の次
元や場の構成に依らずに厳密にその量子論を構築することができる。数値解析との相性
が良く，シミュレーションにより非摂動現象を高精度に再現できることが知られてい
る。原子核や核子を作る強い力の原因となる強い相互作用は，量子色力学（QCD）により
記述することができ，QCDを格子上で定義した格子QCDを用いた数値解析は，強い相互作
用による非摂動現象を第一原理的に解析することができる唯一の方法である。しかし，
本来のQCDが持つべき対称性（カイラル対称性や並進対称性など）を格子理論に課すと，
低エネルギー領域のエネルギー固有モードにおいて，物理的に意味のあるモードの他に
も不要なモードが余分に出現することが知られており，フェルミオン・ダブリング問題
または略してダブリング問題と呼ばれている。  
前述のエネルギー固有モードは，γ行列の自由度に応じた個数のモードを一つのまとまり
として，speciesと呼ばれる組を形成する。余分なspeciesの個数を減らすこと，または無
くすことが，ダブリング問題を緩和または回避する処方となる。代表的な処方として，
WilsonフェルミオンやDomain-wall フェルミオンなどの方法が知られている。しかし，
これらの方法にはいつかの欠点が存在し，例えば，自発的対称性の破れが起きる以前に
カイラル対称性を明示的に破ってしまう，高い計算コストを要求するなどの点が問題視
されている。 
本論文は，グラフ理論および位相幾何学における諸概念を用いてspeciesの個数と時空
のトポロジーとの関係を調べ，その知見をもとにダブリング問題に対する従来とは異な
る処方を提案するものである。主な成果を以下にまとめる。 
(1) 有限格子上に定義されたフェルミオン系のDirac演算子の表現行列は，その模型に対応す
るグラフの反対称隣接行列を用いて効率的に構成することができ，この行列のゼロ固有値
の数をγ行列の階数で割った数としてspeciesの個数を導出することができる。つま
り，様々な境界条件を持つ格子に対応するグラフを考えることで，そのような格子上
のフェルミオン系に現れるspeciesの個数を効率的に導出することができる。 
(2) 様々な格子上のフェルミオン系に対するspeciesの最大個数を調べ，「ある格子上の
フェルミオン系のspeciesの最大個数は，その格子の連続極限に対応する連続時空
のBetti数の総和と等しい」という予想を導き出した。さらに，この予想の証明に
向けた足がかりを示し，スペクトルグラフ理論の観点からその妥当性を考察してい
る。なお，この予想が正しければ，Betti数の総和が小さい連続時空を選び，それ
を極限とする格子を構成することで，ダブリング問題を緩和または回避できること
になる。  
最後に，論文全体の構成について述べる。第一章では，格子理論の歴史的背景や研究
の動機について説明し， 第二章および第三章では，後の議論の準備として順に，格子
上の場の理論およびグラフ理論の基礎事項が説明されている。第四章では，グラフ理論
を用いて前述の結果(1)が示されている。また，この結果をsimple directed path
（Dirichlet型境界条件と対応），及びcycle digraphとsimple directed graphの複合
型（周期的境界条件とDirichlet型境界条件の複合型に対応）に適用し，様々な格子上
のフェルミオン系に対してspeciesの最大個数の依存性が調べられている。 第五章で
は，前記以外の事例も含めて，speciesの最大個数と時空のトポロジーとの対応につい
てまとめ，結果(2)が示されている。最終章では，全体のまとめと今後の展望が議論さ
れている。  
 以上より，本論文は，博士（理学）の学位論文として価値があるものと認められる。 
 
２ 最終試験結果の要旨 
 博士論文公聴会において，申請者が本論文について口頭発表を行った後，その内容につい
て質疑応答を実施し最終試験とした。質問の内容は以下の通りである。 
(1) 格子点とそれらをつなぐ辺だけからなる格子で時空連続体のトポロジーや対称性を表
現するためには，本来は連続極限をとる必要がある。有限な格子上のspeciesの個数が，
連続極限の時空の位相不変量と関係づけられるのはどうしてか。 
(2) 高次元多様体の高次の Betti数は高次のチェインの情報を含む。一方，グラフは点と辺
だけからなるので，高次元のグラフでも１次までの Betti数しか現れない。にもかかわ
らず両者が関係付けられるのは，どのような仕組みによるものか。 
(3) 本論文で取り上げた格子上のフェルミオン系はいずれもグラフ理論と対応付けられる
とのことであるが，対応付けられない事例も存在するのか。存在する/しないのそれぞ
れの場合に応じて，対応付けられない/付けられる理由を述べよ。 
(4) 結果(2)の予想の証明への足がかりとして示された議論は，すべての方向でフーリエ変
換が可能であることを前提としている。この前提が成り立たない時空に対しても，証明
への足がかりと見なせるのか，あるいは何らかの修正や拡張が必要なのか説明せよ。 
いずれにも的確な説明がなされたので，学位審査委員会は最終試験を合格と判断した。 
 


Research on lattice fermions based on graph theory and topology

丸山, 元暉

― 5 ―
丸
まる
　山
やま
　元
もと
　暉
き
（新潟県）
博士（保健学）
医博甲第44号
令和６年３月22日
学位規則第４条第１項該当
医学系研究科（保健学専攻）
脳卒中後の骨格筋評価における大腿四頭筋筋厚の有用性
（主査）　助　教　木　元　　　稔
（副査）　准教授　齊　藤　　　明　　助　教　照　井　佳　乃
論 文 内 容 の 要 旨
研　　究　　目　　的
　脳卒中リハビリテーションでは，サルコペニアが予後不良因子として注目されている。脳卒中患者
は年齢に関係なく発症早期より筋萎縮をきたしやすく，約50％にサルコペニアを認める。脳卒中患
者におけるサルコペニアの併存は activities of daily  living や自宅退院率の低下と関連するため，脳卒
中リハビリテーションでは骨格筋量の評価が重要である。脳卒中患者における骨格筋量の評価には，
簡便かつ非侵襲的な下腿最大周径（calf circumference：CC）が広く用いられているものの，肥満や
浮腫を認める脳卒中患者では骨格筋量を正確に反映できず，特に体脂肪率の高い女性では骨格筋量を
過大に評価する可能性がある。一方で近年では，超音波診断装置で計測した筋厚も骨格筋評価に用い
られている。筋厚はCCと比較して浮腫や皮下脂肪の影響を受けにくく，より正確に骨格筋量を見積
もることができる可能性がある。しかし，骨格筋量の低下を判定するカットオフ値はなく，脳卒中患
者の骨格筋評価における筋厚の有用性は不明である。
　本研究の目的は，脳卒中患者の骨格筋量低下を判定するための筋厚のカットオフ値を定義し，その
有用性を従来のCCの基準と比較することである。
対　 象　・　方 　法
　本研究は横断研究とした。対象は2021年７月から2022年11月に回復期リハビリテーション病棟に
入院した脳卒中患者とした。筋厚は超音波診断装置を使用し，非麻痺側の大腿四頭筋筋厚（quadriceps 
muscle thickness：QMT）を計測した。QMTは大腿直筋，中間広筋，外側広筋，内側広筋の筋厚の
氏　名・（本籍）
専攻分野の名称
学 位 記 番 号
学位授与の日付
学位授与の要件
研 究 科 専 攻
学位論文題名
論文審査委員
― 6 ―
合計より算出した。筋厚と同時に非麻痺側のCCも計測した。全身の骨格筋量は生体電気インピーダ
ンス法を用いて計測した。骨格筋量低下の有無は，skeletal muscle  index（SMI）を用いて判定した。
SMI が男女それぞれ7.0kg /m2と5.7kg /m2未満で骨格筋量低下あり群，それ以上を骨格筋量低下なし群
と定義した。筋厚および身体組成は，回復期リハビリテーション病棟入院後１週間以内に計測した。
　統計解析は，２群間の比較に t 検定，Mann-Whitney U 検定，χ2検定，Fisher 正確確率検定を用いた。
骨格筋量低下の有無と非麻痺側QMTとの関連には，強制投入法によるロジスティック回帰分析を用
いた。従属変数は，骨格筋量低下の有無を投入した。独立変数は，非麻痺側QMTとし，共変量は年
齢，下肢 Brunnstrom Recovery Stage，急性期病棟入院日数，CONUTを投入した。また，骨格筋量
低下を判別する非麻痺側QMTのカットオフ値は，非麻痺側QMTの receiver operating characteristic
曲線を男女別に描き，感度＋特異度 –１が最大となる点で定義した。非麻痺側CCのカットオフ値は，
Asian Working Group for Sarcopenia 2019の基準である，男性34.0cm未満，女性33.0cm未満を使用し，
その感度と特異度を算出した。骨格筋量低下を判別する非麻痺側QMTとCCのモデル全体の精度は，
Matthews correlation coefficient（MCC）で評価した。有意水準は0.05とした。
結　　　　　　　　果
　本研究期間中に回復期リハビリテーション病棟に入院した脳卒中患者221名のうち，最終的な解析
対象は156名であった。骨格筋量低下あり群の割合は，全体で68.6%（n=107），65歳以上で77.9%（n=86），
65歳未満で44.7%（n=21）であった。骨格筋量低下あり群は低下なし群と比較して非麻痺側のQMT
および CCが有意に低値であった（いずれも p<0.001）。また，ロジスティック回帰分析の結果，非
麻痺側QMTは共変量と独立して骨格筋量低下と有意に関連していた（オッズ比：0.89，95%信頼区間：
0.85–0.94，p<0.001）。骨格筋量低下を判別する非麻痺側QMTのカットオフ値は，男性が59.250mm（感
度：0.769，特異度：0.840），女性が54.611mm（感度：0.786，特異度：0.917）であった。非麻痺側CC
の感度は，男性が0.723，女性が0.667であった。非麻痺側QMTと CCのMCCは，男性が0.557と0.578，
女性が0.680と0.481であった。
― 7 ―
考　　　　　　　　察
　ロジスティック回帰分析の結果，非麻痺側QMTは共変量と独立して骨格筋量低下の有無と関連し
ていた。QMTは，筋厚評価で最も使用される筋群であり，健常中高年者では，筋厚は磁気共鳴画像
やコンピューター断層撮影で評価した筋量と関連するとされる。本結果は，脳卒中患者においても非
麻痺側QMTが骨格筋評価に有用であることを示すものであると考えられる。
　骨格筋量低下を判別する非麻痺側QMTのカットオフ値は男性が59.250mm，女性が54.611mmであっ
た。非麻痺側QMTのカットオフ値はCCと比較して感度が高かった。臨床におけるスクリーニング
では，真に陰性の症例のみを除外するために高い感度が重視される。つまり，非麻痺側QMTは，骨
格筋量低下のない症例を除する能力においてCCより優れているとみなすことができる。
　女性では，骨格筋量低下の判別能がCCと比較してQMTで高かった。この女性における結果には
皮下脂肪厚や浮腫が影響していることが考えられる。CCは，肥満や浮腫による影響を受けるとされ，
いずれの要因にも女性性が関連する。一方で，超音波診断装置では，筋厚と皮下脂肪厚を分けて計測
することができ，浮腫による影響も少ない。そのため，女性では非麻痺側QMTの判別能がCCより
も高かったと解釈できる。
　本研究では，65歳未満の対象者においても高い割合で骨格筋量低下を認めていた。この結果は，高
齢には分類されない対象者にも骨格筋量のスクリーニングを行う必要性を提起するものである。本研
究で定義したカットオフ値は幅広い年齢に適用可能であり，脳卒中リハビリテーションにおける簡便
かつ非侵襲的な骨格筋量評価の一助となり得ることが期待される。
結　　　　　　　　諭
　非麻痺側QMTは骨格筋量低下と関連し，特に女性では従来の指標であるCCより骨格筋量低下の
判別能が高かった。本研究の結果は，脳卒中リハビリテーションにおける骨格筋評価の一助となり得
る。
引　　用　　文　　献
Chen LK, Woo J, Assantachai P, Auyeung TW, Chou MY, Iijima K, et al. Asian Working Group for 
Sarcopenia: 2019 Consensus Update on Sarcopenia Diagnosis and Treatment. J Am Med Dir Assoc. 
2020;21(3):300-7 e2.
Nagae M, Umegaki H, Yoshiko A, Fujita K. Muscle ultrasound and  its application  to point-of-care 
ultrasonography: a narrative review. Ann Med. 2023;55(1):190-7.
― 8 ―
Ishida Y, Maeda K, Nonogaki T, Shimizu A, Yamanaka Y, Matsuyama R, et al.  Impact of edema on 
length of calf circumference in older adults. Geriatr Gerontol Int. 2019;19(10):993-8.
Macedo Fraiz G, Herminia Gallo L, Iraci Rabito E, Silveira Gomes AR, Madalozzo Schieferdecker ME. 
Relationship between muscle thickness and calf circumference in healthy older women. Arch Gerontol 
Geriatr. 2020;86:103942.
Chicco D, Jurman G. The advantages of the Matthews correlation coefficient (MCC) over F1 score and 
accuracy in binary classification evaluation. BMC Genomics. 2020;21(1):6.
論 文 審 査 結 果 の 要 旨
要 旨：脳卒中患者における骨格筋量低下を判定するための大腿四頭筋筋厚のカットオフ値を定義し，
その有用性を検証した。
斬 新さ：これまでは下腿周径によるスクリーニング検査が主体であったものの，超音波診断装置を用
いた点が斬新的である。
重 要性：特に女性では皮下脂肪が多いため下腿周径によるスクリーニングは不正確になりやすい。超
音波診断装置を用いた大腿四頭筋筋厚による推定はより正確であり，本研究は臨床的にも重要であ
る。
研 究方法の正確性：信頼性の高い機器を使用し研究を進めた。被験者数も十分である。
表 現の明瞭性：提起された問題点，目的が明確である。方法においては根拠がはっきりし，分析も適
切に実施され，検証や考察も十分になされている。
以上から学位論文としての基準に達していると判断した。


脳卒中後の骨格筋評価における大腿四頭筋筋厚の有用性

戸沢, 凪

氏  名 ・（本籍）     戸沢 凪（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1125 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 髙橋 勉 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  三浦 昌朋 教授    柴田 浩行 教授 
Ponatinib Improved the Prognosis of Philadelphia Chromosome-Positive 
Acute Lymphoblastic Leukemia: A Japanese Single Center Cohort Study 
(ポナチニブはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の予後
を改善させる：日本の単施設コホート研究) 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
論 文 題 目 
Ponatinib Improved the Prognosis of Philadelphia Chromosome-Positive  
Acute Lymphoblastic Leukemia: A Japanese Single Center Cohort Study  
(ポナチニブはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の  
予後を改善させる：日本の単施設コホート研究 ) 
 
 
申請者氏名    戸沢 凪 
 
 
 
研  究  目  的 
 
フ ィ ラ デ ル フ ィ ア 染 色 体 陽 性 急 性 リ ン パ 芽 球 性 白 血 病 （ Philadelphia chromosome 
positive acute lymphoblastic leukemia：Ph+ALL）は、成人 ALL 全体の約 25%を占める頻度
の高い一病型である。9 番染色体と 22 番染色体の相互転座により生じる Ph 染色体上の BCR-
ABL 融合遺伝子が BCR-ABL チロシンキナーゼを恒常的に活性化して白血病化に至る。かつて
は極めて予後不良な疾患群とされていたが、チロシンキナーゼ阻害薬（ tyrosine kinase 
inhibitor：TKI）である imatinib が開発され、5 年全生存率(overall survival：OS)は 50％
を超えるまでに改善した。更に MD Anderson Cancer Center からは、多剤併用化学療法であ
る Hyper-CVAD/MA 療法と TKI の組み合わせにより高い分子学的完全寛解（complete molecular 
remission：CMR）率と長期予後獲得の可能性が報告され、特に第 3 世代 TKI である ponatinib
は、第 1・2 世代 TKI を併用した場合と比較して分子学的完全寛解率 79% vs 32%、2 年全生存
率 83% vs 58%と、有意に治療成績を向上させることが示された。 
近年、TKI 併用化学療法によって早期に微小残存病変を消失させることが出来た Ph+ALL 症例に
おいては、同種末梢血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation：allo-HSCT)
を回避し得る可能性が議論されているが、本邦におけるガイドラインでは今以て第一寛解期における
allo-HSCT が標準治療として推奨されており、現代の Ph+ALL 治療における allo-HSCT やその後の維
持療法の必要性については、未だ明らかにされていない。 
以上から、当院において TKI 併用化学療法を実施した Ph+ALL 症例を対象に、患者背景や治
療内容に応じて治療効果や転帰を比較し、予後因子、造血幹細胞移植の必要性とその後の維
持療法について、実臨床の日本人集団における検討を行った。 
 
 
 
 
 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は、秋田大学医学部付属病院における単施設・後方視的観察研究である。2000 年 11
月から 2023 年 6 月までの間に、当院で新規に Ph+ALL と診断され、何らかの TKI および多剤
併用化学療法による治療が行われた 20 歳以上の患者を対象とした。患者背景の違いによる影
響を軽減するため、本試験では高齢、合併症、performance status 不良等の事由から多剤併
用化学療法を受けられなかった患者を解析対象から除外した。主要評価項目は、本治療を行
った患者集団における 3 ヶ月以内の CMR 達成率に設定し、TKI 開始日を起算日として、3 ヶ月
以内の CMR 達成率、3 年 OS および無再発生存期間(relapse free survival：RFS)を算出し、
それぞれを TKI の種類や allo-HSCT の有無によって層別化し比較した。CMR は、骨髄検体を
用いたリアルタイム PCR 法にて、BCR::ABL1 転写産物レベルが検出限界の 50 copy/μgRNA 未
満になった状態と定義した。 
 生存期間分析には Kaplan-Meier 法を、単変量解析には Cox 比例ハザードモデルをそれぞれ
用い、名義変数に対しては Fisher の正確検定を、連続変数に対しては t 検定または Mann-
Whitney U 検定を使用した。全ての統計解析は、統計ソフト EZR を用いて行った。 
 
 
研  究  成  績 
 
 23 人の患者が対象となり、TKI 別の内訳は imatinib 6 例、dasatinib 4 例、ponatinib 13
例で、年齢中央値は 53 歳(28-67 歳)であった。 
主要評価項目である 3 ヶ月以内の CMR 達成率については、全体で 18 例(78％)、ponatinib
群では 12 例(92%)、imatinib/dasatinib 群では 6 例(60%)であり、ponatinib 群でより達成率
が高い傾向が見られた。Allo-HSCT は 16 例(70％)に施行され、全例が移植後に予防的な維持
療法を行わず無治療での長期生存を維持していた。Allo-HSCT を受けなかった 7 例のうち 6
例は、多剤併用化学療法+TKI による寛解導入の後、ponatinib による維持療法を受けていた。
全体の 3 年 OS は 81％であった。Ponatinib 群は、imatinib／dasatinib 群と比較し 3 年 OS が
有意に良好であった(100％対 60％；P=0.011)。 
単変量解析では、3 ヵ月以内の CMR 達成が、分子学的無再発生存に寄与する予後因子とし
て抽出された。（hazard ratio(：HR)=0.22；P=0.027）。また興味深いことに、白血病細胞の
CD20 陽性(≧20%)が、血液学的再発のリスク因子として抽出された（HR=5.2；P=0.032）。 
 
 
結    論 
 
 単施設、少数例の後方視研究ではあるが、 ponatinib+多剤併用化学療法は、既報同様に
Ph+ALL の予後を改善する結果が示された。3 ヶ月以内に CMR を達成した例では必ずしも allo-
HSCT を必須としないが、その場合は長期間に渡る維持療法が必要となり、 treatment free 
remission を獲得する上で allo-HSCT は重要な治療選択肢であると考える。更に CD20 陽性
が、Ph+ALL の治療方針の決定する上で将来的に有用なバイオマーカーとなる可能性が示唆さ
れた。本研究で得られた知見は今後も継続的な研究題目として、各症例の追跡と追加の解析
を行う。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：高橋  勉 
 
申請者：⼾沢  凪 
 
 
論 文 題 名 ： Ponatinib Improved the Prognosis of Philadelphia Chromosome-Positive Acute 
Lymphoblastic Leukemia: A Japanese Single Center Cohort Study 
               ポナチニブはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の予後を改善させ
る：日本の単施設コホート研究 
 
 
要旨 
著者の研究は、論文内容要旨に示すように、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球
性白血（Ph+ALL）の治療における多剤併用化学療法に組み合わせた治療薬チロシンキナーゼ
阻害薬（TKI）について、単施設における、3 か月以内の分子学的完全寛解（CMR）、3 年全生
存率（OS）、無再発期間（RFS）、TKI 種類別（第 1/2/3 世代）や同種末梢血幹細胞移植（allo-
HSCT）有無による層別化による比較、など検討した。第 3 世代 TLI である ponatinib の高い
有効性が示され、この治療で 3 か月 CMR が得られれば allo-HSCT を要しないこと（維持療法
あり）、allo-HSCT 施行した場合には維持療法を要しないなど示された。加えて、血液学的再
発のリスク因子として CD20 陽性が抽出された。 
本論文の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
対象 23 名（平均年齢 53 歳）に対して、TKI は imatinib 6 例、dasatinib 4 例、ponatinib 
13 例が使用され、3 か月以内の CMR 達成率は全体で 18 例（78％）、ponatinib 群（第 3 世
代）で 12 例（92％）、imatinib/dasatinib 群（第 1/2 世代）では 6 例（60％）であった。
Allo-HSCT は 16 例（70％）に施行され、全例が移植後に予防的な維持療法を行わず無治療   
で長期生存を維持した。Allo-HSCT を受けなかった 7 例のうち 6 例では寛解導入後、
ponatinib による維持療法を受けていた。全体の 3 年 OS は 81％であった。Ponatinib 群
はimatinib/dasatinib群と比較し3年OSが有意に良好であることが示された（100%vs60%, 
p=0.011）。以上に加え、血液学的再発のリスク因子として CD20 陽性が抽出され今後の新
たな研究課題が見いだされた。 
 
２）重要性 
Ph+ALL 治療における第 3 世代 ponatinib の有効性が単施設（real-world data）として
示され、治療プロトコールにおける allo-HSCT を治療選択肢とすることへの示唆を与える
データとなった。また、Ph+ALL 治療における再発のリスク因子として CD20 陽性が抽出さ
れたことは、今後の治療法研究の新たなターゲットとなった。 
 
３）研究方法の正確性 
本研究は単施設研究として適切な対象数を用いて行われており、研究方法も正確に実施
され、詳細な統計学的な検討も加えており、客観的な評価法で、正確性があると考えられ
る。 
 
４）表現の明瞭さ 
Ph+ALL 治療における TKI 治療薬の有効性を検討するための研究目的、方法、研究結果、
考察を簡潔、明瞭に記載していると考える。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


ポナチニブはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の予後を改善させる：日本の単施設コホート研究

OSENYENG, OLAOTSE

 
 
  
氏 名 （ 本 籍 ） Olaotse Osenyeng（ボツワナ） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号 国博甲第 18 号 
学位授与の日付 令和 6 年 3 月 22 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1・2 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻 国際資源学研究科・資源学専攻 
学位論文題目（英文） セルビア東部ボール銅鉱山地域の鉱業廃棄物の環境リスク評価
(Environmental risk assessment for mine wastes originating 
from the Bor Copper mining region, Eastern Serbia) 
論 文 審 査 委 員 （主査）准教授 小川 泰正 
（副査）教授 今井 忠男 
（副査）教授 柴山 敦 
（副査）教授 渡辺 寧 
  
 
論文内容の要旨 
 
Environmental risk assessment for mine wastes originating from the Bor Copper mining 
region, Eastern Serbia  
Introduction 
The exploitation of copper (Cu) in the Bor mining region, Eastern Serbia, has produced large 
volumes of mine wastes especially waste rock, overburden and flotation tailings which can 
generate acid mine drainage. Wastewaters discharged from the Bor metallurgical facilities and 
flotation tailings accidentally released from the Old Bor tailings dam and into the Bor River 
have caused severe contamination to the Timok River system. This thesis evaluates the risks of 
river water and riverbed sediments contamination including the environmental implications of 
efflorescent salts along the riverbanks and investigates the extractability of toxic elements from 
mine wastes.  
Risk assessment of contamination of river water and riverbed sediments 
In a river water system, arsenic (As) originating from the metallurgical wastewaters generally 
existed as a particulate species in the entire study area during both years and was widely 
 
 
removed from river waters by sorption onto the hydrous ferric oxides (HFO), whereas dissolved 
Cu was removed from river waters only at neutral pH conditions with hydrous aluminium 
oxides (HAO) and HFO at the downstream reservoir site of Timok River. Despite the similarity 
in Cu mobility during both years, the lower pH of river waters in 2019 than 2015 enabled 
dissolved Cu species to be transported farther downstream, resulting in a higher level of river 
water pollution. The contamination factor (CF) had higher values for Cu and As compared to 
other metals. The CF values of Cu were the highest in sediments near Bor 
metallurgical/smelting facilities and at downstream reservoir site, whereas the CF values of As 
were generally high in the entire research field. The sequential extraction test indicated that the 
predominant Cu species in sediments of the upstream region were oxidizable and residual, 
hosted by copper sulphides from the flotation tailings, suggesting a relatively low risk of Cu 
release from these sediments. However, at the downstream site, the contribution of acid-soluble 
Cu was 34.8 %, suggesting a higher risk of Cu release. The highest contributions of acid-soluble 
and reducible Cu (18 %) at the reservoir site were promoted by the effective settlement of Cu-
sorbing HAO and HFO. The Cu contents of these two fractions were 0.86 wt.%, almost 3 times 
higher than that of Cu ore in Veliki Krivelj open pit mine, therefore an economically mineable 
Cu content. 
Environmental implications of efflorescent salts along the Bor River banks 
During the summer period, the evaporation of waters from the contaminated Bor River and the 
upward capillary migration of riverbanks pore waters leads to the precipitation of metal 
sulphates which provides a temporary storage of Fe, Cu and As. These metal sulphates consisted 
of: Fe2+ (melanterite, rozenite), mixed Fe2+-Fe3+ (copiapite), Fe3+ (coquimbite) and Cu 
(chalcanthite). The dissolution test showed that a copiapite + coquimbite assemblage generated 
highest acidity (pH 1.8) owing to Fe3+ hydrolysis and released the highest concentrations of As 
(43.2 mg/L). Therefore, in the event of rainfall, copiapite and coquimbite could provide an 
instantaneous source of acidity and dissolved Fe and As to the Bor River waters whereas 
 
 
chalcanthite would provide source of Cu contamination. The flotation tailings covering the Bor 
riverbanks and floodplains could provide a source necessary for the continuous formation of 
efflorescent salts.  
Extractability of toxic elements from waste rocks 
The 4-step BCR sequential extraction procedure does not consider the underestimation of the 
oxidizable fraction due to the incomplete sulphide oxidation by hydrogen peroxide (H2O2) 
during Step 3. The current study proposes a 5-step modified BCR extraction test which includes 
a stronger oxidizing agent, the inverted aqua-regia (3HNO3:1HCl), in Step 4 to decompose 
sulphides remaining after Step 3. The results showed that chalcopyrite oxidized easily in H2O2 
to extract very high Cu contents in the oxidizable fraction (Step 3). On the other hand, covellite 
plus enargite exhibited difficult oxidation in H2O2 to extract a small fraction of Cu in Step 3, 
however were easily oxidized by inverted aqua-regia to extract very high Cu contents in the 
extreme-oxidizable fraction (Step 4). From the enargite-bearing sample, contents of As 
extracted during Step 4 were significantly higher than those in Step 3. Pyrite also exhibited 
difficult oxidation in H2O2 whereby the contents of Fe extracted in the oxidizable fraction were 
extremely lower than those in the extreme-oxidizable fraction. The new 5-step sequential 
extraction test is very useful in the determination of easy-oxidizing and difficult-oxidizing 
sulphides at natural atmospheric conditions. Additionally, the procedure can be used to estimate 
quantities of toxic elements expected to be released from mine wastes. For example, in fresh 
overburden, 39 000 t of Cu could easily be released into the environment; with 83 % Cu released 
by the oxidation of chalcopyrite-like sulphides, 10 % Cu released by reducing/ anoxic 
conditions and 7 % Cu released by rain/acidic water. 
 
 
論文審査結果の要旨 
 
 
 
（データを貼り付けしてください） 
現在，鉱山開発に伴う環境汚染が世界的な問題となっている。セルビア国 Bor 銅鉱山地域では，
1900 年代初頭から 100 年以上も続く鉱山開発により，その周辺の河川水，土壌が深刻に汚染され
ている。Olaotse Osenyeng 氏は，同地域の環境修復を目的とした SATREPS プロジェクト“持続
可能な資源開発実現のための空間環境解析と高度金属回収の融合システム研究”（研究代表：石山
大三 秋田大学元教授）に参画し，2019 年 8 月に同地で調査を行った。本研究の目的は，同地域
の鉱山開発に伴う河川水の汚染の範囲およびその汚染源の特定と，河川，土壌汚染の源となる廃
さいからの有害元素の中長期的な溶出リスクの評価法を確立することである。 
精錬所からの酸性廃水は，Bor 川とその河川水が流入する Bela 川，Timok 川に深刻な水質汚
染を引き起こしている。特に，廃水中には高濃度のヒ素，銅が含まれている。廃水由来のヒ素は，
水系上流部 Bor 川（pH2.9～3.7）で，非晶質鉄水酸化物に吸着し，懸濁物として流下しているた
め，広範囲にヒ素が河床に沈殿していることが確認された。一方で，銅は，Bor 川，Bela 川では
溶存成分として流下しているためほとんど沈殿しないが，Timok 川（pH6.5）では，非晶質鉄お
よびアルミニウム水酸化物を主体とする懸濁物に吸着して流下し，Timok 川にあるダム湖付近に
銅を含む懸濁物が集中的に堆積しているため，それより下流への銅の流出が大きく制限されてい
ることが明らかとなった。 
同水系では，重篤な河床堆積物の汚染も確認された。汚染源としては，精錬所からの酸性廃水，
および過去に流出した廃さいが考えられる。河床堆積物への BCR 逐次抽出により，最上流部の河
床堆積物において，ヒ素は水酸化鉄への吸着態が 50％を超えているのに対して，銅ではその割合
が小さく，硫化物として存在していた。一方で，ダム湖付近では，鉄，アルミニウム酸化物に吸
着した銅の割合が 50％近くに達していた。これらの結果は，河川中でのヒ素，銅の挙動とも一致
しており，（1）河床広域で流出した廃さいで汚染されている，（2）酸性廃水由来のヒ素は河床広
域に分布している，（3）酸性廃水由来の銅はダム湖付近に濃集しているが判明した。ダム湖付近
の河床堆積物中の銅含有量は 1.62％であり，酸性廃水由来の銅含有量は 0.80％であった。 
同水域の河岸では，銅，鉄を含む硫酸塩の結晶が広く見られる。これらの硫酸塩は，河岸に流
出した廃さい中の成分が溶解して再沈殿したものと考えられる。これらの硫酸塩は，銅，鉄，ヒ
素の汚染源になるだけでなく，溶解により生じる金属イオンの加水分解により，酸性水も発生す
ることから，環境修復には河岸の廃さいの除去の必要性が示唆された。 
 化学抽出法は，土壌，河床堆積物中の有害元素の化学形態を特定し，その溶出リスク評価に利
用されている。一方で，鉱山開発由来の廃さい中の有害成分は硫化鉱物として存在しているが，
化学抽出法では硫化鉱物の抽出や抽出残渣の評価に統一性がない。本研究では，幅広く用いられ
る化学抽出法の BCR 逐次抽出法により分類される“硫化鉱物”を，“比較的酸化されやすい（溶
出リスクの高い）硫化鉱物”と“酸化されにくい硫化鉱物”に分類する新手法の開発を目的とし
た。Bor 鉱山地域で採取した廃棄された鉱石中には主として，Pyrite，Chalcopyrite，Covellite，
Enagite などの硫化鉱物が含まれていた。酸化剤として過酸化水素水（8.8 mol/L）を用いた場合，
Chalcopyrite のみがほぼすべて分解したのに対して，他の硫化鉱物の分解にはさらに強力な酸化
剤である逆王水を用いた。これらの結果から，鉱石中の硫化鉱物は，“比較的酸化されやすい”
Chalcopyrite と，“酸化されにくい”Pyrite，Covellite，Enagite に分類された。Bor 鉱山地域に
は，硫化鉱物を含む剥土が野ざらしで大量に放置されている。Satellite Image を利用して見積も
 
 
った剥土の体積と新たに開発した抽出法の結果より，Bor 鉱山，Veliki Krivelj 鉱山開発に伴う剥
土中に，比較的酸化されやすい Calcopyrite は，約 25,000，29,000t 含まれていると見積もられ
た。 
 
 
２ 最終試験結果の要旨（500 字程度） 
令和 5 年 11 月 1 日に予備審査を開催し，小川泰正審査委員会主査，渡辺寧審査委員，今井忠男
審査委員，柴山敦審査委員の出席のもと，論文内容と関連事項に関して詳細な質疑応答を行い，
口頭による学力の確認を行った。その際，主として以下の事項の改善を求められた。 
 
（1） 河川水中のヒ素，銅の挙動やその pH 依存性を，より分かりやすい図を用いて論理的に説
明をすること 
（2） 硫化鉱物を“酸化されやすい硫化鉱物”，“酸化されにくい硫化鉱物”に分類する逐次抽出
法の開発に用いた試料のより詳細な情報や試料採取方法を明示すること 
（3） 研究成果を母国ボツワナでどのように活用するのかを説明すること 
 
 令和 6 年 2 月 8 日に上記審査員出席のもと，本審査委員会および公聴会を開催した。予備審査
の指摘事項が改善されていることが認められ，Olaotse Osenyeng 氏が，博士（工学）を取得する
のに十分な研究成果を出したものと全審査員が判断した。本審査での指摘事項を博士論文最終版
に反映させることを条件として，最終試験を合格とした。 
 


Environmental risk assessment for mine wastes originating from the Bor Copper mining region, Eastern Serbia

KILIC, KURSAT

Enhancing Tunnel Boring Machine Performance Prediction and Optimization with Artificial Intelligence Models: Insights from Operational Data

TSAE, NTSHIRI BATLILE

Application of Artificial Neural Network for the Prediction of Mineral Ore Grades

三上, 貴大

 
氏名（本籍）  三上  貴大（埼玉県） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号  理博 第 270 号      
学位授与の日付 令和 6 年 3 月 22 日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1項 該当   
研究科・専攻  理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目  
（英文） 
伝送線路上に配置する電磁ノイズ抑制体の設計に関する研究 
（Study on design of electromagnetic noise suppressor placed 
on transmission line） 
論文審査委員  
（主査）准教授 田中 元志 
（副査）教 授 山口  留美子 
（副査）教 授 齊藤   準 
（副査）教 授 河村  希典 
 
論文内容の要旨 
高周波数，広周波数帯域で動作する次世代通信用デバイスを実現するためには，その周
波数における電磁ノイズ対策が必須である。その対策法の一つにノイズ抑制体があり，磁
気損失やジュール損失等を利用した磁性ノイズ抑制シート（NSS）が広く使用されている。
しかし，NSSの複素透磁率を含めた材料パラメータや線路の寸法パラメータなどの設計パ
ラメータの明確化には至っていない。そのため，必要な周波数で十分なノイズ抑制効果を
得るための材料設計指針，およびそれで設計したNSSを適切に実装するための指針を構築
する必要がある。 
本研究では，実装状態で効果的な電磁ノイズ抑制体の設計指針の確立を目的として，伝
送線路上に配置した磁性NSSの設計について検討している。NSSが配置されたマイクロス
トリップ線路（MSL）の等価回路を構築し，メタヒューリスティックスの一手法である遺
伝的アルゴリズム（GA）を用いた，目標のノイズ抑制効果が得られるNSSの材料パラメー
タの推定方法が提案された。本論文は以下のようにまとめられている。 
第1章の序論では，本研究の背景および目的を述べている。 
第2章では，関連する先行研究についてまとめ，課題点を明確にしている。 
第3章では，NSSを配置したMSL断面の磁束分布から磁束経路をはしご形磁気回路でモ
デル化し，NSSの複素透磁率と寸法パラメータが線路の電気回路パラメータに与える影響
の定量化について述べている。磁気回路解析を利用して求められた回路パラメータの計算
値は，実験値と概ね一致した。これらの結果から，NSSを配置したMSL断面の磁束分布か
ら伝送線路の回路パラメータを解析的に算出できる可能性が示された。 
第4章では，試作前に実装状態のNSSのノイズ抑制効果およびインピーダンス整合を予
測するため，第3章で得られたNSSの寸法と材料特性が与える影響を反映させた伝送線路
の等価電気回路モデルの検討について述べている。この等価回路モデルを用いて，NSSと
してCo-Zr-Nb膜を線路幅95 mのMSL上に配置した場合について，1 GHz以下でのインピ
ーダンス整合と，3 GHzでのノイズ抑制効果を得るためのNSSの膜厚を1 mと推定した。
この場合のMSLの伝送特性の解析値は実験値とほぼ一致し，提案手法の妥当性が示された。 
第5章では，第4章で提案した等価回路とGAを用いて，目標のノイズ抑制効果が得られる
NSSの材料推定方法を提案している。パッケージ内の配線を想定し，線路幅95 mのMSL
直上に，NSSとして膜厚1 mの磁性膜を配置した場合の寸法・材料パラメータから電気等
価回路を構築した。GAを用いて，磁性膜の透磁率に関係する材料パラメータおよび抵抗率
の組合せを無作為に生成し，目標周波数5，7，10 GHzそれぞれの場合について入力損失比
が0.8以上，かつ1 GHzで挿入損失が0.1以下になるパラメータの組合せを選定した。そし
て，得られたパラメータから複素透磁率を算出し，電磁界シミュレータでノイズ抑制効果
を求めた。その結果，それぞれの目標周波数で目標値をほぼ達成し，NSSの材料パラメー
タを試作前に推定できることが示された。 
第6章は結論であり，得られた知見，成果，および今後の課題を簡潔にまとめている。 
 
論文審査結果の要旨 
本論文により，電磁ノイズ抑制体を伝送線路上に配置する場合において，目標のノイズ
抑制効果が得られるノイズ抑制体の寸法および材料の設計が可能になったと判断される。
また，本成果は，高周波数，広帯域で動作する次世代通信用デバイスの実現を進展させる
とともに，次世代磁性NSSの設計指針構築への寄与が期待される。 
よって，本論文は博士（工学）の学位論文として十分に価値があるものと認められ，学
位審査委員会は論文審査を合格と判定した。 
 
 


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