Akita University Institutional Repository System (秋田大学学術情報リポジトリ)

三上, 貴大

Japanese

伝送線路上に配置する電磁ノイズ抑制体の設計に関する研究

笠間, 史仁

氏  名 ・（本籍）     笠間 史仁（宮城県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1113 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 3 月 22 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 後藤 明輝 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  森 菜緒子 教授    中永 士師明 教授 
Effects of Soft Tissue Sarcoma and Doxorubicin on Bone Metabolism in 
Mice 
（マウスの骨代謝に対する軟部肉腫とドキソルビシンの影響） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Effects of Soft Tissue Sarcoma and Doxorubicin on Bone Metabolism in Mice 
 
マウスの骨代謝に対する軟部肉腫とドキソルビシンの影響 
 
申請者氏名 笠間 史仁 
 
 
 
研  究  目  的 
 
軟部肉腫は全悪性腫瘍の 1.5%程度の発生頻度と報告されており，稀ながんの 1
つである．様々な組織型が存在する軟部肉腫の治療は原則として広範切除術による
外科的治療が行われるが，組織型や病変の進行状況によりドキソルビシンなどの抗
がん剤を用いた化学療法や放射線療法を行う．軟部肉腫の多くの組織型の好発年齢
は中高年であり，様々な合併症を有する頻度が高くなる．そのうち骨粗鬆症は加齢
により発症する代表的な代謝性疾患であり，日本においては 1280 万人が発症して
いると推定される．がんの存在は二次性骨粗鬆症の原因となることが明らかとなっ
てきており，またがん治療によって骨量減少が生じることはがん治療関連骨減少と
呼ばれ，化学療法や放射線療法の大半が関連しているとされる．軟部肉腫による骨
代謝への影響や，軟部肉腫に対する化学療法によるがん治療関連骨減少はこれまで
全く調べられていない． 
本研究の目的は，軟部肉腫モデルマウスにおける骨代謝と，軟部肉腫の多くで第
一選択薬として使用されるドキソルビシンによる骨代謝への影響を調査すること
である．  
 
研  究  方  法 
 
10 週齢の雌 BALB/c マウスにおいて，溶媒のみを背部皮下注射した Control 群，
ドキソルビシンを腹腔内投与した Dox 群，軟部肉腫細胞の S-180 Ⅱ  細胞を
2~4×10⁵個背部皮下移植した Sarcoma 群，軟部肉腫細胞を移植しドキソルビシンを
投与した Sarcoma+Dox 群を作製した．ドキソルビシンは飼育 1 週後より 3mg/kg を
隔週投与した．各群 2 週間あるいは 4 週間の飼育後に犠牲死した（各群 n=12）．栄
養状態の評価として，犠牲死前に腹部 µCT で内臓脂肪体積を測定した．μCT で皮
質骨の評価のために大腿骨骨幹部を，海綿骨の評価のために大腿骨遠位部の骨構造
解析を行った．脛骨近位部で TRAP/ALP 染色による組織学的評価を行った.  
 
 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
内臓脂肪体積は，2 週と 4 週ともに Sarcoma 群と Sarcoma+Dox 群が Contorol 群
と Dox 群に比べて少なかった(p<0.05)．大腿骨骨幹部の皮質骨における骨微細構造
に関しては，皮質骨幅は 2 週において Sarcoma+Dox 群が Dox 群より小さかった．ま
た，4 週において Sarcoma＋Dox 群は，Control 群と Dox 群，Sarcoma 群より小さく，
Dox 群は Control 群より 小さか った (p<0.05)．皮質骨 面は， 2 週 におい て
Sarcoma+Dox 群が Dox 群と Sarcoma 群より小さく，4 週において Dox 群と Sarcoma
＋Dox 群が Control 群より小さかった(p<0.05)．大腿骨遠位部の海綿骨における骨
微細構造に関しては，骨量は 2 週において Sarcoma 群が Dox 群より小さく，
Sarcoma+Dox 群が Control 群と Dox 群より小さかった．また， 4 週において
Sarcoma+Dox 群は，Control 群と Dox 群，Sarcoma 群より小さかった(p<0.05)．骨
梁幅は，4週において Sarcoma+Dox群が Control群と Dox群より小さかった(p<0.05)．
骨梁間隙は，2 週と 4 週ともに Sarcoma+Dox 群が Control 群と Dox 群より大きかっ
た(p<0.05)．脛骨近位の骨形態計測については，破骨細胞数は 2 週においてのみ
Control 群より Dox 群と Sarcoma 群，Sarcoma+Dox 群が小さかった(p<0.05)．骨芽
細胞面は，2 週では Control 群より Dox 群と Sarcoma 群が小さく，4 週では Control
群より Sarcoma 群が小さかった(p<0.05)． 
 
結    論 
 
ドキソルビシンは単独でも皮質骨構造を悪化させたが，軟部肉腫とドキソルビシ
ンの両者の存在はより早期から皮質骨と海綿骨両方の構造を悪化させた． 
 
学位（博士―甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：後藤 明輝   
申請者：笠間 史仁   
 
 
論文題名：Effects of Soft Tissue Sarcoma and Doxorubicin on Bone 
Metabolism in Mice 
マ ウ ス の 骨 代 謝 に 対 す る 軟 部 肉 腫 と ド キ ソ ル ビ シ ン の 
影 響  
 
要旨 
高齢者において、潜在的に軟部肉腫と骨粗鬆症の合併が考慮される。本研究は、
その意義を探るため、軟部 肉 腫 モ デ ル マ ウ ス に お け る 骨 代 謝 
と ，軟 部 肉 腫 の 多 く で 第一 選 択 薬 と し て 使 用 さ れ る ド キ 
ソ ル ビ シ ン に よ る 骨 代 謝 へ の 影 響 を 調 査 す る目的で行われ
た。雌 BALB/c マ ウ ス に お い て ， Control 群 ，ド キ ソ ル ビ シ ン 
を 腹 腔 内 投 与 し た Dox 群 ， 軟 部 肉 腫 細 胞 の S-180 Ⅱ 細 胞 を
2~4×10⁵個 背 部 皮 下 移 植 し た Sarcoma 群 ，軟 部 肉 腫 細 胞 を 移 
植 し ド キ ソ ル ビ シ ン を投 与 し た Sarcoma+Dox 群 を 作 製 した . 
２週、４週後にそれぞれ腹 部 μCT で 内 臓 脂 肪 体 積 、 大 腿 骨 骨 幹 
部，大 腿 骨 遠 位 部 の 骨 構 造解 析 、脛 骨 近 位 部 で TRAP/ALP 染 色 
に よ る 組 織 学 的 評 価 を 行った。ド キ ソ ル ビ シ ン は 単 独 で も 
皮 質 骨 構 造 の粗造化をきたし た が ，軟 部 肉 腫 と ド キ ソ ル ビ シ
ン の 両 者 の 存 在 は よ り 早 期 か ら 皮 質 骨 と 海 綿 骨 両 方 の 
構 造 を粗造化さ せ た ． 
 
本論文の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りであ
る。 
 
１）斬新さ 
が ん の 存 在 は 二 次 性 骨 粗 鬆 症 の 原 因 と な る こ とがしられて
おり、また、が ん 治 療 に よ っ て 骨 量 減 少 が 生 じ る こ と は が 
ん 治 療 関 連 骨 減 少 と呼 ば れ ，化 学 療 法 や 放 射 線 療 法 の 多
く が 関 連 し て い る と さ れ る ．しかし、軟 部 肉 腫 に よ る 骨代 
謝 へ の 影 響 や ，軟 部 肉 腫 に 対 す る 化 学 療 法 に よ る が ん 治 
療 関 連 骨 減 少 は 従来全 く 調 べ ら れ ておらず、本研究はその両者と、
両者の複合作用を動物実験モデルで解析する点に斬新性がある。 
 
２）重要性 
軟部肉腫の好発年齢、あるいは骨粗鬆症に好発年齢はともに高齢者で合致し、軟
部肉腫あるいはその治療に伴う骨粗鬆症や二次性の骨折が生じることは患者の生
活の質や軟部肉腫の治療に大きな影響を与えることは容易に想像できる。本研究
はその動物実験モデルを確立し、軟部肉腫における二次性骨粗鬆症の発生やが ん 
治 療 関 連 骨 減 少を再現した点でまず重要性があるとともに、今後このモデ
ルを対象としてこれらの病態の分子メカニズム解明や、予防法、治療法の開発に
つながりうる点で、臨床実地へも適用可能な重要性を持つと考えられる。 
 
３）研究方法の正確性 
動物実験プロトコールは個体数を含め、正確なデータを得るために適切なものであ
り、また、その評価にあたり、栄養 状 態 の 評 価 と し て ， 犠 牲 死 前 に 
腹 部 μCT で 内 臓 脂 肪 体 積 を 測 定するとともに、μ CT で 皮質 骨 の 
評 価 の た め に 大 腿 骨 骨 幹 部 を ，海 綿 骨 の 評 価 の た め に 大 
腿 骨 遠 位 部 の 骨 構 造解 析 を 行 っ ている． 同時に脛 骨 近 位 部 で 
TRAP/ALP 染 色 に よ る 組 織 学 的 評 価 を 行 っ ている。これらいずれも、
正確な定量的評価をおこなうために適切な方法と考えられる。 
以上に加え、結果に評価にあたって、適切な統計学的検討がおこなわれており、研
究法の正確性は十分であると考えられる。 
 
４）表現の明瞭さ 
本論文は軟部肉腫と骨粗鬆症のかかわりに重点を置いた背景や臨床的問題点には
じまり、実験の目的、方法、結果、考察のいずれもが明瞭に表現されている、ま
た、論文中での文章表現も明瞭である。 
 
 以上より、本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


Effects of Soft Tissue Sarcoma and Doxorubicin on Bone Metabolism in Mice
（マウスの骨代謝に対する軟部肉腫とドキソルビシンの影響）

工藤, 瑞樹

氏  名 ・（本籍）     工藤 瑞樹（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1120 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 長谷川 仁志 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  野村 恭子 教授    及川 沙耶佳 教授 
 
Association between sleep state misperception and bedtime behavior 
inpatients with chronic insomnia 
（慢性不眠症患者における睡眠状態誤認と就床行動との関連） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Association between sleep state misperception and bedtime behavior in 
patients with chronic insomnia 
（慢性不眠症患者における睡眠状態誤認と就床行動との関連） 
 
申請者氏名 工藤 瑞樹 
 
 
 
研  究  目  的 
 
不眠症患者は健康成人と比較し総睡眠時間(total sleep time; TST)を過小評価し、入眠潜
時(sleep onset latency; SOL)と中途覚醒時間(wake after sleep onset; WASO)を過大評価
する傾向が知られており、この状態は睡眠状態誤認(sleep state misperception; SSM)と呼
ばれる。SSM は治療抵抗性の要因となり薬物使用の増加、それによる転倒、骨折、認知障害の
リスクの増加につながる。睡眠ポリグラフ検査(polysomnography; PSG)は客観的な睡眠評価
の標準的な手法だが、複数のセンサーを装着し特殊な睡眠環境を要するなど、本来の睡眠状
態に対し測定バイアスが生じる可能性がある。したがって SSM の実態をより正確に捉えるた
めには、自宅環境における自然な睡眠を評価することが望ましい。アクチグラフィーは自宅
環境で違和感なく連続測定が可能であり、より自然な睡眠、覚醒状態の評価を可能にする。
そこで本研究は、慢性不眠症患者の SSM の実態と重症度に関連する睡眠習慣の特徴を明らか
にすることを目的として、睡眠日誌とアクチグラフによる自宅での睡眠状態の測定を行った。 
 
 
 
研  究  方  法 
 
 精神疾患の診断・統計マニュアル（diagnostic and statistical manual of mental 
disorders-5; DSM-5）に準じて原発性不眠症と診断され、通院治療を継続している患者 31 名
（女性 25 名、63.2±11.7 歳）、募集に応じた健康成人 42 名（女性 26 名、59.6±9.4 歳）が
参加した。2 週間の睡眠に関して睡眠日誌を記録するとともに、腰部装着型アクチグラフィー
（キッセイコムテック社製 MTN-240/アコース社製 FS-760、両機器とも同一のセンサーと解析
アルゴリズムを使用）を装着し客観的睡眠パラメータを測定した。通常の睡眠パラメータに
加え主観的パラメータと客観的パラメータの差としてΔTST、ΔWASO、ΔSOL を算出した。ま
た不眠症のスクリーニング尺度として Athens Insomnia Scale (AIS)、日中機能障害の評価
尺度として Sheehan Disability Scale(SDISS)、睡眠の質に関する評価尺度として Pittsburgh 
Sleep Quality Index(PSQI)を測定した。 
 
 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
不眠症群は非不眠症群と比較して睡眠日誌にて TST が 62 分短く、WASO が 39 分、SOL が 28
分長いと報告した。対して客観的睡眠指標においては TST が 39 分長く、WASO と SOL は有意
な差を認めなかった。不眠症群は 33 分早く消灯していた。AIS、SDISS、PSQI はその全てが不
眠症群で非不眠症群よりも不良なスコアを示し、また全ての指標でカットオフ値を超えてい
た。主観と客観での睡眠パラメータの乖離について、不眠症群は非不眠症群に対し、有意に
TST を過小評価（ΔTST101 分）、WASO および SOL を過大評価（ΔWASO34 分、ΔSOL31 分）して
いた。非不眠症群では主観的 TST と客観的 TST の間に正の相関を認めた（R=0.627, p<0.001）。
一方で不眠症群では有意な相関を認めなかった（R=-0.061, p=0.743)。不眠症群においての
み、TIB とΔTST の間に負の相関がみられ（R=-0.428、p=0.016）、就寝時間が長いほど睡眠時
間の過小評価が増大した。同様に不眠症群においてのみ消灯時間とΔTST の間に正の相関が
認められ（R=0.375、p=0.038）、消灯時間が早いほど睡眠時間が過小評価されていた。 
 
 
 
結    論 
 
薬物療法を受療中の慢性不眠症患者は、客観的睡眠状態が非不眠症者と同等程度に改善し
ているにもかかわらず、主観的に睡眠状態を悪く評価し、日中の機能障害を呈していた。ま
た SSM の重症度は、不眠症の認知行動療法に関する先行研究から不眠症状を悪化させること
が明らかになっている不適切な就床行動（早い時刻での就寝および長い床上時間）と関連し
ていた。本研究で得られた知見は、不眠症に対する認知行動療法の実施妥当性を支持するも
のである。自宅環境における不眠症患者の睡眠習慣と客観的睡眠状態をウェアラブルデバイ
スを用いてモニタリングすることは、睡眠衛生と認知行動療法の効率化と薬物療法の適正化
に資すると考えられる。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
学 位 （博士―甲）論文審査結果の要旨 
  
Association between sleep state misperception and bedtime behavior in 
patients with chronic insomnia 
（慢性不眠症患者における睡眠状態誤認と就床行動との関連） 
 
 
主査 長谷川仁志 
申請者氏名 工藤瑞樹  
 
要旨 
不眠症患者は健康成人と比較し総睡眠時間(total sleep time; TST)を過小評価
し、入眠潜時 (sleep onset latency; SOL)と中途覚醒時間 (wake after sleep 
onset; WASO)を過大評価する傾向がある。この状態は睡眠状態誤認(sleep state 
misperception; SSM)と呼ばれ、治療抵抗性の要因となり薬物使用の増加、転倒、
認知障害のリスクの増加につながる。睡眠ポリグラフ検査(polysomnography; PSG)
は客観的な睡眠評価の標準的な手法だが特殊環境下での検査となる。SSM の実態を
正確に捉えるには、自宅環境の睡眠を評価することが望ましく、アクチグラフィー
による睡眠、覚醒状態の評価を行うことが必要である。  
このような背景で、本研究は、慢性不眠症患者における睡眠状態誤認（SSM）の
実態と、その重症度に関連する睡眠習慣の特徴を明らかにすることを目的とし、31
名の慢性不眠症患者と 42 名の健康成人を対象に、2 週間にわたる睡眠日誌の記録
とアクチグラフィーによる客観的睡眠パラメータの測定を行った。その結果、不眠
症群は非不眠症群と比較して睡眠日誌にて TST が 62 分短く、WASO が 39 分、SOL が
28 分長かった。客観的睡眠指標においては TST が 39 分長く、WASO と SOL は有意な
差がなかった。不眠症群は 33 分早く消灯していた。AIS、SDISS、PSQI はその全て
が不眠症群で非不眠症群よりも不良なスコアを示しカットオフ値を超えていた。主
観と客観での睡眠パラメータの乖離について、不眠症群は非不眠症群に対し、有意
に TST を過小評価（ΔTST101 分）、WASO および SOL を過大評価（ΔWASO34 分、Δ
SOL31 分）していた。非不眠症群では主観的 TST と客観的 TST の間に正の相関を認
めた（R=0.627, p<0.001）。一方で不眠症群では有意な相関を認めなかった（R=-
0.061, p=0.743)。不眠症群においてのみ、TIB とΔTST の間に負の相関がみられ
（R=-0.428、p=0.016）、就寝時間が長いほど睡眠時間の過小評価が増大した。同様
に不眠症群においてのみ消灯時間とΔTST の間に正の相関が認められ（R=0.375、
p=0.038）、消灯時間が早いほど睡眠時間が過小評価されていた。 
このように、不眠症患者は客観的な睡眠状態が健康成人と同等程度に改善してい
るにも関わらず、主観的に睡眠状態を悪く評価し、日中の機能障害を呈しているこ
とが明らかになった。また、SSM の重症度は早い時刻での就寝および長い床上時間
という不適切な就床行動と関連していることが示された。 
 
１）  斬新さ 
従来の SSM 研究の多くが睡眠ポリグラフ検査（PSG）を用いた特殊な睡眠環境下
での評価であったのに対し、本研究では在宅環境でアクチグラフを用いることで、
より自然な睡眠状態を評価している点が斬新である。 
また 2 週間という比較的長期間の睡眠を評価することで、日々の変動を考慮した
SSM の実態から SSM の重症度と不適切な就床行動との関連を明らかにしている点か
らも、今後の臨床に応用可能な研究と考えられる。 
 
２）  重要性 
不眠などの睡眠障害は医学的問題に加え、経済的にも年間 10 兆円以上の社会的
損失をも生じさせているとも言われる重大な課題である。本研究は、SSM の重症
度が不適切な就床行動と関連していることを示すことで、不眠症に対する認知行
動療法の妥当性を支持する論拠を提供し、さらにウェアラブルデバイスを用いた
自宅環境での睡眠モニタリングが、睡眠衛生や認知行動療法の効率化、薬物療法
の適正化に貢献し得ることを示唆している点で重要である。 
 
３）  研究方法の正確性 
本研究は適切な診断基準に基づいて診断された慢性不眠症患者と健康成人を対
比させることで、SSM の特徴を明確に示している。また、睡眠日誌、アクチグラ
フィー、各種評価尺度を用いて、主観的・客観的な睡眠状態を明確に示してい
る。また 2 週間という比較的長期間にわたる評価を行うことで、日々の変動を考
慮したより信頼性の高いデータを収集し、適切な統計解析も行われており正確性
があると考えられる。 
 
 
４）  表現の明瞭さ 
 客観的睡眠状態と主観的評価の乖離、SSM と就床行動の関連性について、明確な
解釈がされている。研究目的、方法、結果、考察について、明瞭に記述している。 
  
 
以上述べたきたように、本論文は学位を教授するのに十分値する研究と判定され
た。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


慢性不眠症患者における睡眠状態誤認と就床行動との関連

小野, 有紀

氏  名 ・（本籍）     小野 有紀（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1122 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 八月朔日 泰和 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  大森 泰文 教授    中山 勝敏 教授 
Shape of the first mitotic spindles impacts multinucleation in human 
embryos 
（ヒト胚第一体細胞分裂紡錘体の形状は多核化と強く関連する） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Shape of the first mitotic spindles impacts multinucleation  
in human embryos 
 
（ヒト胚第一体細胞分裂紡錘体の形状は多核化と強く関連する） 
 
申請者氏名 小野 有紀 
 
 
 
研  究  目  的 
 
近年導入されつつある着床前胚染色体異数性検査によると、ヒト胚の多くに染色体
異数性を伴うモザイクが認められ、その発生原因は受精後の初期細胞分裂の過程に
存在することが推定されている。ヒト受精卵の最初の体細胞分裂は、父方と母方の
ゲノムの融合を含むため、その後の体細胞分裂とは大きく異なる。親のゲノムは各
前核核膜で分離され、分離されたゲノムは前核核膜崩壊後に紡錘体で融合して配列
する。正確な最初の体細胞分裂は、遺伝的欠陥を防ぐために不可欠であることが予
想されるが、以前の研究により、第一体細胞分裂中に細胞質の断片化や多核化など
の多くの問題が発生することが示されている。これらは他の哺乳類の胚でも観察さ
れるが、ヒトの胚での発生率は他の動物種の胚よりもはるかに高く、生殖補助医療
（ART）における着床不良と相関していると考えられている。 
本研究では雌雄前核核膜消失後の第一有糸分裂に焦点を当て、ヒト前核期胚のラ
イブセルイメージングを行った。ヒト胚に蛍光物質を発現する遺伝子を組み込んだ
mRNA を注入し非生理的タンパク質を生成させることは、倫理的な問題があること
から本研究では蛍光標識タンパク遺伝子の導入は行わず、DNA と紡錘体を形成する
チューブリンを対象とした蛍光試薬を用いることで、ヒト初期胚の細胞内部のダイ
ナミックな挙動を明らかにした。 
 
研  究  方  法 
 
 受精卵の凍結保存中に治療を終結もしくは妊娠出産後に廃棄を希望し、研究利用
に同意の得られた 2 前核期胚を融解して使用した。核および微小管に結合する蛍
光標識プローブを用い、蛍光ライブセルイメージングを行った。31 個のヒト凍結
融解 2 前核期胚を第一あるいは第二分裂終了まで観察した。ヒト胚の 3 次元 (3D) 
視覚化は、Imaris ソフトウェアを使用した。最初の有糸分裂紡錘体の形状は、画
像分析によって定量化され、ImageJ を使用して紡錘体のアスペクト比を計算した。 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
80%以上の胚(n=25/31)が 2 細胞期で多核を呈した。第一体細胞分裂紡錘体の形態
には様々なバリエーションがあり、アスペクト比(縦横比)の低い紡錘体は、高い紡
錘体と比較して 2 細胞段階で多核化する傾向を認めた。さらに多核を呈する第一
体細胞分裂紡錘体の多くで、紡錘体極の不明瞭化が観察され、多核形成との強い関
連を認めた（n=11/20）。しかし、2 細胞期で多核を有する胚の 50%以上が 4 細胞期
では単核に修正された。次に免疫蛍光染色法を用いて、異なる形態の紡錘体におけ
る中心体の位置を調査した。γ-チューブリンを標識する抗体を用いて、紡錘体極
の中心体の局在を観察した。紡錘体極が明瞭な高アスペクト比の紡錘体には 2 つ
の γ-チューブリン陽性の紡錘極があり、2 つの極は染色体に対して垂直な線上
に並んでるのが観察された。一方、紡錘体極の不明瞭化を伴う紡錘体は 2 つの γ
-チューブリン陽性の紡錘体極を認めたが、その位置は染色体に対して垂直線上に
認められず、やや離れた位置に認めた。多極紡錘体は ライブセルイメージングで
は 3 つの紡錘体極を持つように視認されるが、実際には 2 つの γ-チューブリン
陽性の紡錘体極しかなく、もう 1 つの極は γ-チューブリン院生の紡錘体極であ
った。 
結    論 
 
 
私たちの研究では、最初の有糸分裂紡錘体に不安定性と不均一性があり、それが多
核化と強く関連していることが示された。さらに中心体の位置は紡錘体の種類によ
って異なることを示した。以上の結果から精子と卵母細胞から受け継がれた中心体
が紡錘体の不安定性を引き起こす可能性があることが示された。分裂期胚における
紡錘体形成の根底にあるメカニズムを明らかにすることは、ヒトの補助生殖技術の
成功率の向上に貢献すると考えられる。 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：八月朔日 泰和 
 
申請者：小野 有紀 
 
論文題名：英文 Shape of the first mitotic spindles impacts multinucleation in human embryos 
（和訳）ヒト胚第一体細胞分裂紡錘体の形状は多核化と強く関連する 
 
 
 
要旨 
ヒト胚の多くに染色体異数性を伴うモザイクが認められ、その発生原因は受精後の初期細胞
分裂の過程に存在することが推定されている。ヒト受精卵の最初の体細胞分裂は父方と母方
のゲノムの融合を含むため、その後の体細胞分裂とは大きく異なる。親のゲノムは各前核核
膜で分離され、分離されたゲノムは前核核膜崩壊後に紡錘体で融合して配列する。正確な最
初の体細胞分裂は遺伝的欠陥を防ぐために不可欠であることが予想されるが、第一体細胞分
裂中に細胞質の断片化や多核化などの多くの問題が発生することが示されている。これらの
現象はヒト胚での発生率が他の動物種の胚よりもはるかに高く、生殖補助医療における着床
不良と相関していると考えられている。本研究では雌雄前核核膜消失後の第一有糸分裂に焦
点を当て、倫理的な問題のある遺伝子導入を行わず、DNA および紡錘体を形成するチューブ
リンのヒト初期胚の細胞内部におけるダイナミックな挙動についてライブセルイメージング
で観察し、考察を行った。 
本研究の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
これまで良好胚を選別する方法を申請者らのグループは探求してきたが、ヒト受精卵内部に
おける正常および異常分裂における DNA や微小管の動態は明らかではなかった。従来は
mRNA を胚に注入することや固定標本を作製して染色することで受精卵内部における分子
動態が観察されてきたが、近年、蛍光プローべを用いたライブイメージングの簡便な方法が
報告されている。本研究の斬新性は生殖補助医療において着床不良と相関していると考えら
れるヒト受精卵第一体細胞分裂異常に注目し、蛍光プローべを用いて正常および多核化にお
ける受精卵内部の DNA および紡錘体の形成と挙動を世界で初めて動的に解明し、さらに多
核化における紡錘体の形態と中心体が示す紡錘体極との関係を、世界で初めて解明したこと
にあると考えられる。 
 
２）重要性 
申請者らのグループはこれまで、蛍光標識物質を含んだ培養液に胚を浸漬させるのみという
簡便かつ遺伝子操作を伴わない方法で、マウス胚の第一卵割における DNA および微小管の
挙動を観察し報告した。本研究ではその染色法を用い、ヒト受精卵に対して倫理的な問題の
ある遺伝子導入を行わず、ヒト初期胚の細胞内部における DNA および紡錘体のダイナミッ
クな挙動をライブセルイメージングで観察し、今後のヒト生殖補助医療における初期胚の選
別の重要性と受精卵内部での分子の挙動を明らかにした点が注目に値する。 
 
３）研究方法の正確性 
ヒト受精卵の最初の体細胞分裂である第一体細胞分裂に注目し、正常分裂および多核化を伴
った分裂においてライブイメージングを用い、多核を呈する割合、紡錘体の形態のバリエー
ション、紡錘体のアスペクト比（縦横比）の比較での多核化傾向の解析を形態学的並びに統
計学的に正確に行っている。さらに、多核を呈する第一体細胞分裂紡錘体の多くで紡錘体極
の不明瞭化が観察されて多核形成との強い関連を認めること、２細胞期で多核を有する胚の
50％以上が４細胞期では単核に修正されることを、統計学的に正確に明らかにしている。固
定標本を用いた解析でも紡錘体の形態と中心体の位置を免疫組織化学染色法を用いた形態学
的解析、統計学的解析により正確に明らかにした。各実験におけるコントロール実験も適切
に行っており、本研究における研究方法は客観的な評価法で正確性があると考えられる。 
 
４）表現の明瞭さ 
ヒト受精卵の分裂において DNA と微小管の動態および中心体を可視化するための研究目的、
方法、実験結果、考察を簡潔、明瞭に記載していると考える。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


ヒト胚第一体細胞分裂紡錘体の形状は多核化と強く関連する

堀江, 美里

氏  名 ・（本籍）     堀江 美里（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1106 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 3 月 22 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 1 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 大森 泰文 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  柴田 浩行 教授    飯島 克則 教授 
Exosomes secreted by ST3GAL5high cancer cells promote peritoneal 
dissemination by establishing a premetastatic microenvironment 
（ST3GAL5 高発現癌細胞から分泌されるエクソソームは転移前微小環境
を形成し腹膜播種を促進させる） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Exosomes secreted by ST3GAL5high cancer cells promote peritoneal 
dissemination by establishing a premetastatic microenvironment 
(ST3GAL5 高発現癌細胞から分泌されるエクソソームは 
      転移前微小環境を形成し腹膜播種を促進させる) 
 
申請者氏名  堀江 美里 
 
 
研  究  目  的 
 
癌の腹膜播種は胃癌や膵癌、卵巣癌などで見られ、患者の生存率に大きく影響する予後不
良因子のひとつである。腹膜は薄い結合組織に支持された腹膜中皮細胞からなり、腹腔と腹
腔内臓器を覆っている。その中で大網や腸管膜には、乳斑と呼ばれる腹膜播種の好発部位が
存在する。同器官はリンパ球、マクロファージなどの免疫細胞を多く含むリンパ組織であり、
癌転移の微小環境形成に重要な役割を果たしている。 
エクソソームは、腫瘍微小環境における癌細胞と間質細胞とのコミュニケーションを促進す
る。研究室では以前、スキルス胃がん細胞株（44As3）由来のエクソソーム中に含まれる mRNA
の網羅解析から、ガングリオシドなどスフィンゴ糖脂質（GSL）の合成に関連する遺伝子が高
発現していることを観察した。特にガングリオシドの合成経路で最初に位置する GM3 合成酵
素：ST3GAL5 が 44As3 癌細胞で高発現している事に注目し、癌細胞の ST3GAL5 がエクソソー
ムを介して腹膜・乳斑の免疫細胞や中皮細胞にどのような影響を与え、癌細胞の転移を容易
にする転移前ニッチの形成に寄与しているかを明らかにする事を本研究の目的とした。 
 
研  究  方  法 
 
ヒト胃癌細胞株(44As3)およびマウスメラノーマ細胞株(B16)において、CRISPR/PITCh 法に
より ST3GAL5 ノックアウト細胞株を作成して解析に用いた。マウス乳斑の観察には以前用い
た、中皮細胞系譜を可視化するトランスジェニックマウス(Wt1CreERT2-tdTomato)を利用した。
癌細胞株のエクソソーム(cExo)は超遠心法により採取し、ST3GAL5high 細胞由来のエクソソー
ム(ST3GAL5high-cExos)の乳斑および培養細胞への取り込みは、マーカー分子の多重蛍光組織
染色・フローサイトメトリー・western blotting で検証した。マウス免疫細胞(マクロファー
ジ、CD8/CD4 陽性 T 細胞、樹状細胞など)への影響は、フローサイトメトリー・定量 RT-PCR 法
で検討した。マクロファージの分泌因子はサイトカインアレイ、乳酸測定などで検討した。
個体レベルでの腹膜播種の検討は、マウス腹腔への cExo および癌細胞の投与により行った。
また、当院消化器外科で胃切除術を施行した胃癌患者から採取された胃組織 24 例の免疫組織
染色を施行した。 
 
 
研  究  成  績 
 
最初に ST3GAL5 改変癌細胞における遺伝子変化を調べると、ST3GAL5high 癌細胞では低酸素
誘導因子 1a(HIF1a)やその下流分子として知られる解糖系酵素 LDHA の発現上昇が見られ、
それらは分泌されたエクソソーム中にも多く含まれていた。 
 
ST3GAL5high-cExo は ST3GAL5KO 癌細胞由来のエクソソーム(ST3GAL5KO-cExo)に比較して、高
効率に乳斑マクロファージに取り込まれた。ST3GAL5high-cExo を取り込んだマクロファージ
では GM3 の受容体でもある CD169(SIGLEC1)の発現が上昇しており、また Arg1 などの M2 マ
ーカーの増加と共に、 CCL5 など炎症性のサイトカインの上昇が認められた。さらに
ST3GAL5high-cExo を取り込んだマクロファージは、中皮細胞に線維芽細胞様への変換(中皮-
間葉転換: MMT)を強く誘導する事が明らかとなった。MMT は中皮細胞のバリア機能を失効さ
せ、癌促進性の線維芽細胞によるニッチを産生すると考えられる。 
 
 免疫細胞に対する ST3GAL5high-cExo の影響を調べると、免疫チェックポイント分子を増加
させることで T 細胞の疲弊とアポトーシスを誘導した。同変化はマウス大網組織への
ST3GAL5high-cExo の添加でも観察され、乳斑での T 細胞活性の抑制、および大網への転移の
促進効果が明らかとなった。 
 
これらの機序として ST3GAL5high-cExo に多く含まれる HIF1aなどが起因となり、マクロフ
ァージや樹状細胞に、中皮(上皮)-間葉転換や T 細胞抑制作用のある CCL5 や乳酸を分泌させ
る事が重要と考えられた。この事は ST3GAL5high-cExo を添加した樹状細胞、乳斑組織の RNA-
シークエンスにおいて、両者に共通して CCL5 の増加が認められたことからも裏付けられた。 
CCR5 拮抗薬である Maraviroc で処理すると、ST3GAL5high-cExo が介する乳斑での MMT、T 細
胞抑制、および癌細胞の腹膜播種に抑制効果が見られた。 
 
 ヒト胃癌標本における ST3GAL5 の免疫組織染色の結果、腹膜播種再発をきたした症例は腹
膜播種再発を起こさなかった症例に比較して、その原発巣で高率に ST3GAL5 が陽性であっ
た。また ST3GAL5 の発現は、腫瘍の先進部の癌細胞でより高い傾向にあった。今後、症例数
を追加して、さらに検討を加えてゆきたい。 
 
結    論 
 
ガングリオシド合成酵素である ST3GAL5 を高発現している胃癌細胞では、エクソソームを
介して中皮細胞の変化や免疫機能の抑制を起こす事で、大網および乳斑へ癌細胞が転移しや
すい微小環境を形成することを見出した。ST3GAL5 がエクソソームを介する腹膜播種を制御
するための治療標的であることが示唆された。 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：  大森泰文     
 
申請者：  堀江美里     
 
 
論文題名：  Exosomes secreted by ST3GAL5high cancer cells promote peritoneal 
dissemination by establishing a premetastatic microenvironment  
（和訳）ST3GAL5high 高発現癌細胞から分泌されるエクソソームは転移前微小環
境を形成し腹膜播種を促進させる  
 
要旨 
 がんの腹膜播種は患者の生存率に大きく影響する予後不良因子である。腹膜播種結節は腹
膜に分布している乳斑に形成される傾向がある。乳斑にはリンパ球やマクロファージが多数
集簇しており，またガングリオシドはこれらリンパ組織に親和性が高いことが知られている
ことから，ガングリオシドを豊富に含むがん細胞由来エクソソーム（cExo）が乳斑における
微小環境を作り出している可能性を検証することにした。ガングリオシド GM3 の合成に関
わる酵素 ST3GAL5 を高発現している細胞株ヒト 44As3 胃癌細胞やマウス B16 メラノーマ
細胞は，GM3 も高発現しており，これらの細胞から分泌される cExo もまた GM3 を多く含
んでいる。これらの細胞にゲノム編集を行い ST3GAL5 ノックアウト（KO）細胞を作製した
ところ，cExo における GM3 の量も減少した。野生型細胞由来 cExo は KO 細胞由来のそれ
に比べて，GM3 以外に LDHA や HIF1αをより多く含んでいた。これらの cExo はマクロフ
ァージ（Mφ）に取り込まれた際には，M2 Mφマーカーの上昇と共に CCL5 などのサイト
カインの分泌亢進が誘導され，その結果，中皮細胞に中皮間葉転換（MMT）が誘導された。
MMT により中皮のバリア機能が減弱し，がん促進性ニッチが形成されたものと思われた。
また，cExo が乳斑の樹状細胞に取り込まれた際には，樹状細胞からの CCL5 や乳酸の分泌
が亢進し，その結果，T 細胞活性が抑制され，転移の促進効果が確認された。これらの効果
は KO 細胞由来 cExo ではみられなかった。したがって，がん細胞由来 cExo はそこに含まれ
る GM3 や LDHA，HIF1α により Mφや樹状細胞を介して中皮細胞や T 細胞に変化を誘導
し，転移促進性の環境を作り出していることが示唆された。 
 
 本論文の斬新さ，重要性，実験方法の正確性，表現の明瞭さは以下の通りである。 
１) 斬新さ 
 cExo が転移促進性の環境形成に関与することは良く知られているが，直接標的領域に対し
て影響を与えるのではなく，まず Mφや樹状細胞に変化を起こし，その結果，乳斑という標
的領域ががん細胞に適した環境に変化するという新しい概念を提示している。また，一連の
変化の引き金がガングリオシド合成酵素である点も新規性のある考えである。 
２）重要性 
 がんの腹膜播種という転移様式は，きわめて重要な臨床的課題である。本研究はそのよう
な転移のメカニズムを詳細に解き明かしており，腹膜播種の予防や治療法の開発に貢献する
ことが期待される。 
３）研究方法の正確性 
 様々な細胞生物学的，分子生物学的，生化学的，病理学的実験は正しく対照を取りながら，
また再現性を検討しながら進めており信頼がおける。実験方法も，既に確立された信頼のあ
る方法をとっている。臨床検体を用いた解析も研究倫理を尊重した手続きを行っている。い
ずれのデータに関しても統計学的検討を加えられており，客観的な評価法で，正確性がある
と考えられる。 
４）表現の明瞭さ 
 研究の目的，方法，結果に関して詳細かつ簡潔に記載されている。また、必ずしも単純と
はいえない研究結果であるが，可能性のある多くの解釈を公正に扱い，深みのある論理的な
考察を展開しており，今後，本論文がこの研究分野で重要なリファレンスになるものと考え
られる。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 


Exosomes secreted by ST3GAL5high cancer cells promote peritoneal dissemination by establishing a premetastatic microenvironment

秋田大学Akita University博士（工学

薛, 后耀

 
氏名（本籍） 薛 后耀（中国） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号 理博甲 第 273 号      
学位授与の日付 令和 6 年 9 月 27 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻  理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目  
 
多結晶基板を用いた窒化物半導体ナノ柱状結晶の形成 
およびその発光デバイスへの応用 
論文審査委員  
（主査）准教授 佐藤 祐一 
（副査）教授 齊藤 準 
（副査）教授 山口 留美子 
（副査）教授 齋藤 嘉一 
 
 
論文内容の要旨 
 無機半導体結晶により発光デバイスを形成する場合，結晶欠陥がその性能に悪影響を及
ぼすのを避けるため，単結晶材料を基板とするエピタキシャル成長技術により単結晶の半
導体結晶を形成し，それを加工することで各種デバイスが得られる。例えば窒化ガリウム
（GaN）半導体を主な構成材料とする発光デバイスを形成する場合には，サファイア等の
単結晶ウェハを基板とするヘテロエピタキシャル成長により単結晶GaN系の薄膜が形成さ
れ，それを基にして高輝度の発光ダイオード（LED）や半導体レーザ（LD）等が得られる。
このようにして得られた窒化物半導体による各種発光デバイスは高性能かつ高信頼性を有
しており，様々な分野において広く用いられている。しかし，このような単結晶材料を基
板とする場合には，エピタキシャル関係を維持するために用いる単結晶基板の結晶構造を
同系統のものにする必要があること，単結晶基板の製造上の問題によりその基板面積が限
られること，単結晶基板自体のコストが低くはないこと等の制約が存在する。現時点では
各種無機半導体による発光デバイスは疑似的な面状のデバイスは存在するものの，基本的
には点状発光のデバイスとして応用されているのが現状である。近年は現行のディスプレ
イデバイスの諸性能を凌駕するマイクロLEDディスプレイや面状発光の照明デバイス等へ
の実用化への期待が高まっており，従来より高性能かつ高信頼性を有している窒化物半導
体系発光デバイスの面状デバイス化への期待も大きく寄せられている。 
 このような状況において，多結晶材料あるいは非晶質材料によるウェハは単結晶ウェハ
と比較して上述のような制約が無いため，これらを窒化物半導体結晶の基板として用いる
ことは窒化物半導体による面状発光デバイスを得るための一つの大きな選択肢として考え
られる。しかし，結晶性の高い半導体結晶を得るためには，前述のように下地となる基板
結晶の原子配列を引き継ぐエピタキシャル成長によることが通常の手法であり，単結晶で
はない材料を基板とした場合にはそのようなエピタキシャル関係が成り立たず，良好な半
導体結晶を得ることは難しい。それ故，多結晶あるいは非晶質基板を用いた無機半導体に
よる発光デバイスが実用化された例はこれまでに無い。これまで先行研究において，多結
晶材料あるいは非晶質材料として各種金属材料やガラス材料による基板を用いた当該半導
体結晶の成長がいくつか試みられ，またそれらによる発光デバイス形成も試みられてきて
いる。しかしながら，これらの材料を基板として用いることは結晶成長プロセスにおいて
重要なファクタである熱膨張係数の一致や面状デバイスを得る際に重要となる基板の導電
性制御の問題等，実用化の上で未だ尚制約が残っている。これに対して多結晶 Si からなる
ウェハは低コストの太陽電池形成用基板としてこれまで多くの応用実績があり，かつ金属
材料やガラス材料とは異なり当該半導体との大きな熱膨張係数の違い等が無く，さらにデ
バイスを形成する上で必要となる導電性の制御も可能であるなど，様々な利点を有してい
る。これらに鑑み，これまで発光デバイスの形成に用いられた例のない多結晶 Si ウェハを
基板材料とする窒化物半導体によるナノ柱状結晶群の成長，それによる発光デバイスの形
成，およびそれらの諸特性について明らかにすることを目的として本研究を行った。 
 窒化物半導体により発光デバイスを形成する場合において，プロセス上の最大の障壁は
その p 形伝導性を得ることであり，そのための大前提は結晶欠陥が極めて少ない高品質の
単結晶が得られていることである。本来 n 形伝導性を示す窒化物半導体は多数の窒素空格
子点や貫通転移等の存在によりこのような条件を満たし難いが，先行研究の単結晶膜形成
プロセスではバッファ層の挿入や成長時のガスフロー制御等により高品質の単結晶を得る
ことが可能になり，結果として p 形伝導性も得られている。一方，多結晶 Si を基板とする
場合には高品質の単結晶成長は原理的に望めず，結晶欠陥の影響を避けることは難しいと
考えられる。また，エネルギーバンドギャップがより狭い半導体を発光層として挟み込む
ダブルヘテロ（DH）構造はより強い発光を得るための有効な手段であるが，窒化物半導体
の場合にはこれを構成する各層の結晶の格子定数差が大きく，伝導性制御の場合と同様に
結晶欠陥の存在に大きく影響を受ける。単結晶基板を用いることにより成し得たこれらの
諸特性に関して，本研究ではナノサイズの柱状結晶群を多結晶 Si 基板上に形成することに
より，単結晶の場合と同様にこれらの制御が可能であることを主に光学的特性の評価を通
じて明らかにした。 
 多結晶 Si 基板を用いて成長した窒化物半導体ナノ柱状結晶の導電性制御と各種発光層を
得ることが可能であることが明らかとなり，これらに基づいてダブルヘテロ（DH）構造の
発光ダイオード（LED）が形成できるようになった。本研究では p 形不純物を多量にドー
プして低抵抗化した多結晶 Si ウェハを基板として，その上にほぼ垂直に配向したナノサイ
ズの窒化物半導体柱状結晶による各層を順次形成することにより DH 構造のナノ柱状 LED
群を形成し，これらの発光特性の特徴について明らかにした。柱状 LED 群内の個々のナノ
柱状 LED の発光状態について評価を行い，発光色の分布特性の駆動電流依存性や新たに観
測された白色発光の起源についても考察を加えた。さらにこれらを通じて各種新奇デバイ
スへの応用の可能性について考察した。 
 単結晶基板を用いるエピタキシャル成長の場合には，下地となる単結晶の原子配列を引
き継いでその上に形成される半導体結晶も規則的に成長するため，それによるデバイス形
成は比較的容易なものとなる。これに対して多結晶基板を用いる場合にはそのような結晶
配向の規制力は原則として存在しないため，結晶の成長条件によってはランダムな方位に
当該半導体の結晶軸がばらつき，デバイスの形成が困難となる。したがって，いかなる場
合にも半導体結晶の結晶軸が揃っていることが望ましく，そのための対処法として結晶軸
の方向付けのための下地柱状結晶を利用することを検討し，その有効性について明らかに
した。これまでに GaN リッチの組成を有する窒化物半導体ナノ柱状結晶について，非単結
晶基板を用いた場合でもそれらが基板面にほぼ垂直に成長することを明らかにしており，
本研究ではそれを下地結晶として InN リッチの組成を有するナノ柱状結晶の形成をするこ
とで，それらの配向性が著しく改善されることを明らかにした。 
 
論文審査結果の要旨 
 本論文の構成として，第一章では無機半導体による発光デバイス形成，今後期待される
新たなデバイスや応用，およびそれらを実現するための課題等を含む本研究の背景および
目的が述べられている。第二章では無機化合物半導体の基礎物性，結晶成長法，各種基板
材料，および本研究における実験方法の概要が述べられている。第三章では多結晶 Si 基板
上に形成した窒化物半導体ナノ柱状結晶に対する各種不純物ドープの効果，およびダブル
ヘテロ (DH)-LED において活性層となる各種 InGaN 組成のナノ柱状結晶の特性について
述べられている。第四章では窒化物半導体ナノ柱状結晶を用いた多結晶 Si 基板上の DH 構
造ナノ柱状 LED 群の形成およびそれらの諸特性について述べられている。第五章では多結
晶 Si 基板上での窒化物半導体ナノ柱状結晶の配向性制御について述べられている。第六章
は本研究の結論である。 
 窒化物半導体により発光デバイスを形成する際のプロセス上の最大の障壁は p 形伝導性
を得ることであり，前提として結晶欠陥が極めて少ない高品質の単結晶が得られているこ
とが挙げられる。多結晶 Si を基板とする場合には高品質の単結晶成長は原理的に望めず，
結晶欠陥の影響を避けることは難しい。また，エネルギー・バンドギャップがより狭い半
導体を挟み込む DH 構造は発光効率の高効率化の有効手段であるが，これを構成する各層
の結晶間の格子定数差が大きいため同様に結晶欠陥の発生を避けられない。従来単結晶基
板を用いる場合のみに成し得ていたこの導電性の制御に関して，本論文ではナノサイズの
柱状結晶群を多結晶 Si 基板上に形成することにより諸問題を回避し，単結晶の場合と同様
に制御可能であることを明らかにしている。これに加え，活性層となる InGaN ナノ柱状結
晶において広範囲にエネルギー・バンドギャップが制御可能であることも本章において明
らかにしている。 
 多結晶 Si 基板を用いた窒化物半導体ナノ柱状結晶の導電性制御と各種発光層の形成が可
能なことが研究を通じて明らかとなり，さらに DH 構造 LED が形成可能となった。本論文
では p 形不純物が多量にドープされた多結晶 Si ウェハを基板とし，垂直配向したナノサイ
ズの窒化物半導体柱状結晶群による各層を順次形成することにより DH 構造のナノ柱状 
LED 群を形成し，それらの発光特性の特徴について明らかにしている。ナノ柱状 LED 群
における各部の発光状態について評価を行い，発光色分布特性の駆動条件依存性や新たに
観測された白色発光の起源についても考察が加えられている。 
 多結晶基板を用いる場合にはランダムな方位に当該半導体の結晶軸が分散し，デバイス
形成が困難となる。対処法として結晶軸の方向付けのための下地柱状結晶の利用を検討し，
その有効性について明らかにしている。結果として Ga リッチの窒化物半導体ナノ柱状結晶
について非単結晶基板を用いた場合でも垂直に成長することが明らかになっており，それ
を下地結晶として In リッチのナノ柱状結晶の形成において配向性が著しく改善されること
を明らかにしている。                                                                                     
 以上，本論文は，電気電子工学の分野において，新たな高機能デバイスの開発と展開に
つながる非単結晶基板上の窒化物半導体ナノ柱状結晶の形成とその発光デバイスへの応用
について一つの明確な指針を示したものであり，博士（工学）の学位論文として十分価値
のあるものと認められる。 
 


多結晶基板を用いた窒化物半導体ナノ柱状結晶の形成およびその発光デバイスへの応用

加藤, 正太郎

氏  名 ・（本籍）     加藤 正太郎（秋田県） 
専 攻 分 野 の 名 称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博乙第 622 号 
学 位 授 与 の 日 付    令和 6 年 9 月 27 日 
学 位 授 与 の 要 件    学位規則第 4 条第 2 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 三島 和夫 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  大坪 徹也 教授    長谷川 仁志 教授 
 
Adverse drug event reports associated with suicide related behavior 
before and after the corona virus disease 2019 pandemic : Database 
research 
（新型コロナウイルス感染症拡大 前 後における自殺関連行動の医薬
品有害事象報告：データベース調査） 

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新型コロナウイルス感染症拡大前後における自殺関連行動の医薬品有害事象報告：データベース調査

KILIC, KURSAT

English

Enhancing Tunnel Boring Machine Performance Prediction and Optimization with Artificial Intelligence Models: Insights from Operational Data

TSAE, NTSHIRI BATLILE

i 
 
  
氏 名 （ 本 籍 ） TSAE NTSHIRI BATLILE（ツ ァエ ンツィリ バティレ） 
専攻分野の名称 博士（資源学・理学・工学） 
学 位 記 番 号 国博甲第 21 号 
学位授与の日付 令和 6年 3 月 22日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1・2項該当 
研 究 科 ・ 専 攻 国際資源学研究科・資源学専攻 
学位論文題目（英文） Application of Artificial Neural Network for the Prediction 
of Mineral Ore Grades・・・ 
(人工ニューラルネットワーク法を用いた鉱石品位の予測…) 
論 文 審 査 委 員 （主査）教授 TSUYOSHI ADACHI 
（副査）教授 TADAO IMAI 
（副査）教授 ATSUSHI SHIBAYAMA 
  
 
論文内容の要旨 
Mineral ore grade estimation is a critical process in the mining industry, involving the 
assessment of the concentration or quality of valuable minerals within an ore deposit. 
Accurate grade estimation is essential for several reasons, including resource evaluation, 
mine planning, optimization of extraction methods, and economic feasibility studies. 
Here, we discuss mineral ore grade estimation, its limitations, and the potential of 
artificial neural networks (ANNs) and machine learning algorithms in improving grade 
estimation. Accurate grade estimation influences investment decisions and determines 
the economic viability of mining operations. It helps in optimizing resource extraction, 
reducing waste, and increasing resource recovery. Precise grade estimation contributes 
to minimizing the environmental impact of mining activities. Conventional methods 
such as geometric and geostatistical are the most popular techniques in mineral 
resource estimation, but they fail to capture the complexity of the orebody. Ore deposits 
are often characterized by complex spatial variability, making it challenging to 
interpolate grades accurately. Data from drilling and sampling may be sparse and 
irregularly distributed, leading to uncertainty in grade estimation. Additionally, human 
interpretation and judgment in conventional methods can introduce subjectivity and 
errors. Due to these limitations, the grades are incorrectly estimated leading to 
inaccurate mine plans and costly financial decisions. 
The advancements in technology have shown an immense potential of machine learning 
(ML) algorithms over other interpolation techniques for ore grade estimation because 
artificial neural networks (ANNs) and machine learning algorithms can handle large 
and complex datasets, capturing nonlinear relationships and patterns that may be 
missed by conventional methods. These algorithms can automatically select relevant 
features, improving the accuracy of grade estimation by focusing on the most influential 
factors. ANNs and machine learning algorithms can achieve high levels of accuracy, 
reducing the risk of costly errors in mining operations. Furthermore, machine learning 
models can be continuously updated with new data, allowing for real-time grade 
estimation and adjustment of mining plans. ANNs and machine learning algorithms 
ii 
 
offer a promising alternative by leveraging their data-driven, spatial modeling, and 
feature selection capabilities, ultimately improving the precision and reliability of grade 
estimation in the mining industry. 
In this study, we propose ore grade prediction using artificial neural network for copper 
and gold grades. Fourteen thousand, two hundred and ninety-four (14294) datasets 
were collected from Jaguar mine in Western Australia. First, the proposed model was 
developed by incorporating lithology, alteration, eastings, northings, altitude, dip, and 
azimuth to predict the copper ore grade. The performance evaluation metrics were 
measured based on mean absolute error (MAE), mean square error (MSE), root mean 
square error (RMSE) and coefficient of determination (R2) and ANN model outperformed 
the classic machine learning methods s with R2, R, MAE, MSE, and RMSE of 0.584, 
0.765, 0.0018, 0.0016, and 0.041, respectively. The Shapley technique was conducted to 
evaluate the feature importance of the input parameters on copper ore grade prediction. 
Lithology demonstrated the highest influence on ore prediction while the eastings 
showed the less impact on the output. This proposed approach is promising in ore model 
predictions. 
The study then shifts the attention to the prediction of gold ore grade. We present a 
multilayer feed-forward artificial neural network that incorporates correlation 
coefficient feature selection methods for estimating gold ore grade. The study aims to 
identify the critical features or variables that can enhance the accuracy of predicting 
gold ore grade using artificial neural networks (ANNs). By pinpointing these important 
features, the research seeks to reduce prediction errors and improve the overall 
performance of the model. The feature selection method yielded six significant input 
features, namely lithology, alteration, dip, azimuth, and the coordinates X and Z, and 
these essential features were used to train the ANN model for the prediction of gold ore 
grade. A comparative analysis was conducted to evaluate the performance of predictive 
models with and without feature selection. The performance of the ANN model was 
assessed using various metrics, including the correlation coefficient, mean absolute 
error, mean square error, and root mean square error. The findings indicate that the 
ANN model with feature selection exhibited superior performance compared to the 
model without feature selection with R, MAE, MSE, and RMSE, of 0.720 ,0.264,0.374 
and 0.653 respectively. In addition to improving model accuracy, the correlated features 
model had lower computing efficiency. This comparison provides valuable insights into 
the actual benefits of using feature selection techniques in tasks related to predicting 
mineral grades. 
The study's final comparison of the use of ANN for gold and copper grade prediction 
revealed that the suggested model accurately predicts copper grades. The predicted 
outcomes revealed higher accuracy and fewer errors for copper ore grade predictions. 
The proposed model is considered innovative because it integrates various types of data 
that were not commonly combined in existing literature. This innovative approach has 
the potential to advance techniques for mining exploration and ore grade estimation, 
suggesting that it may contribute to improving the efficiency and accuracy of mining 
operations. Although the ANN model moderately predicted the mineral ore grade, it did 
not consider the geological structure of the orebody, faults, and discontinuities. Future 
research can explore alternative feature selection techniques to enhance the accuracy 
iii 
 
and precision of the model and to ensure comprehensive model analysis and these 
results can be compared to existing methods in literature.
 
 
論文審査結果の要旨 
 
The academic degree review committee held an international resource screening meeting 
on Monday, February 5, 2024, from 14:30 to 15:30. The thesis defense was held in 
Classroom S301, International resource sciences building.  
1. Tsuyoshi Adachi, Chief Examiner,  
2. Tadao Imai, Examiner 
3. Atsushi Shibayama, Examiner 
Youhei Kawamura watched the recorded video of the presentation and sent his questions. 
In the presence of reviewer Hitoshi Toriya and Hajime Ikeda (participating via Zoom), we 
discussed matters related to the paper. A detailed question-and-answer session and an 
oral academic confirmation were held. Insights from my doctoral thesis regarding the 
application of artificial neural network for the prediction of Mineral ore grades have been 
discussed. 
1. What is the comparison of Artificial Neural Network and the actual ore grades? 
2. How can the research results be used on the orebody? 
3. How can the model be applied to other mineral resources? 
4. Do you think applying artificial neural networks to mineral reserves can improve 
the results? 
5. What does the MSE Plot for "Gold without feature" look like? 
6. Why did the R value decrease in the Test for "Gold without feature"? 
7. What are the reasons for the decrease in model accuracy for Gold when compared 
between Copper and Gold? 
8. What happens to the Train MSE when you increase the Epoch for each of the three 
models? 
The applicant responded to questions and comments with clear academic answers.  
Following the public hearing, the degree examination committee ruled that Miss 
Ntshiri Batlile Tsae passed the final examination and is completely qualified for the 
PhD degree in engineering. 
 


Application of Artificial Neural Network for the Prediction of Mineral Ore Grades

Soumyaranjan, Ratha

 
氏名（本籍）  Soumyaranjan Ratha（インド） 
専攻分野の名称 博士（理工学） 
学 位 記 番 号  理博 第 10 号      
学位授与の日付 令和 ６ 年 ３ 月 ２２ 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻  理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目  
（英文） 
Study on development of BiFeO3-based multiferroic thin films 
with excellent magnetic properties and investigation on their 
magnetic device applicability  
（磁気特性に優れた BiFeO3 系強磁性･強誘電薄膜の探索･作製と
その磁気デバイス適用性の検討に関する研究） 
論文審査委員  
（主査）教授 吉村 哲 
（副査）教授 齋藤 嘉一 
（副査）教授 林 滋生 
（副査）教授 大口 健一 
 
論文内容の要旨 
Society 5.0 や IoT 社会の発展には，超大容量情報記録，立体映像表示，高感度センシン
グなどを実現できる次世代磁気デバイスの社会実装が必要不可欠である．そして，それらを
低消費電力で稼働させることが，環境負荷の低減の観点からも必要不可欠である．しかしな
がら，現在提案されているいずれの次世代磁気デバイスにおいても，実装後に確実に要求さ
れる高集積化に伴い消費電力が極めて大きくなることが懸念される．このような問題を根
本的に解決するためには，全く新しい低消費電力型の駆動方式を用い，その方式に適した機
能を有する材料を用いることが効果的であると考えられる．  
強磁性･強誘電材料は，電場もしくは磁場による磁化および電気分極の方向制御が可能と
されていることから，磁気デバイスに本材料を適用することにより，電界印加磁化反転によ
り低消費電力駆動が可能になる．本材料を上記の次世代磁気デバイスに用いるためには，大
きな飽和磁化(Ms)，大きな垂直磁気異方性(Ku)，大きな磁気 Kerr 回転角(ϴk)，小さな反転磁
界(保磁力)(Hc)などの高い機能性を有することが必須であるが，現行の強磁性･強誘電材料
薄膜のそれらの値はまだまだ十分でないことが現状である． 
本論文は，上記の磁気特性が優れている強磁性･強誘電材料薄膜を探索作製し，その薄膜
のデバイスへの適用性を検討したものであり，6 章から構成されている．各章の概要は以下
の通りである． 
第 1 章では，現在提案されている上記の次世代磁気デバイスの問題点，そしてそれを
BiFeO3 系強磁性･強誘電材料薄膜を用いて解決する方法を説明し，その材料開発および薄
膜作製方法に関する先行研究および研究グループの過去の結果を説明したうえで，本研究
の目的と意義を述べている． 
第 2章では， BiFeO3系強磁性･強誘電薄膜の作製装置の概要および作製方法や成膜条件，
BiFeO3 系強磁性･強誘電薄膜の構造もしくは特性評価装置の概要および評価方法や評価条
件，BiFeO3系強磁性･強誘電薄膜の微細加工装置の概要および加工方法や加工条件，につい
て述べている． 
第 3 章では，(Bi,L)(Fe,Co)O3（L = La, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Er）薄膜を作製し，それら
の Ms，Ku，ϴkを評価している．その中で，Nd で置換した薄膜において 140 emu/cm3程度
が得られていること，また，Eu で置換した薄膜において，1 kOe を大きく下回る Hcが得
られていること，更に，La で置換した薄膜において 0.67°が得られていること，を示してい
る．そして，(Bi,L)(Fe,Co)O3薄膜における磁性の起源は，Fe3+に対して置換された Co が磁
気モーメントの小さい Co2+となって格子に入ることでフェリ磁性化することであるが，そ
の Co の磁性に各ランタノイド元素が及ぼす効果が異なるものと考察している． 
第 4 章では，磁気特性の観点から，情報記録，映像表示，センシング，の各磁気デバイス
への適性が認められる，(Bi,Nd)(Fe,Co)O3，(Bi,La)(Fe,Co)O3，(Bi,Eu)(Fe,Co)O3の各薄膜
において，粒径は 100 nm 以下，磁区サイズは 200 nm 以下，電界誘起による最小磁区幅は
300 nm 以下，キュリー温度は 420℃以上，であったことから，これらの薄膜は高集積化に
適用できる微細磁気特性を有していると結論付けている． 
第 5 章では，(Bi,Eu)(Fe,Co)O3薄膜において，CHF3と O2との混合ガスでのリアクティ
ブイオンエッチング(RIE)では，酸素空孔の発生を抑制する，つまり磁気特性や電気特性の
劣化を抑制することができることを示しており，また，Ar イオンの加速電圧を小さくした
ドライエッチングでは，磁気特性の顕著な劣化を引き起こすことなく RIE より速いエッチ
ング速度を実現できることを示している．これらのことから，BiFeO3系強磁性･強誘電薄膜
において，微細素子加工条件を正しく選定すれば，高集積デバイス形成も可能であることを
結論付けている． 
第６章では，本研究によって得られた主要な知見と今後の展開について述べている． 
論文審査結果の要旨 
博士論文公開審査会において，申請者が本論文について約 45 分の口頭発表をした後，約
30 分の口頭試問を実施して最終試験とした．口頭試問の内容は，以下のように要約される． 
(1) リアクティブイオンエッチングやドライエッチングにより変化した保磁力について，そ
もそも磁化曲線においてどのような変化が生じたのか，そしてその磁化曲線の測定方法の
詳細について，説明が求められた． 
(2) BiFeO3系薄膜の配向制御を行うための，Ta と Pt のからなる 2 層構造の下地層につい
て，Ta 層の役割に関する説明が求められた．また，BiFeO3系薄膜の長周期構造に関する質
問がなされた． 
(3) 本研究で探索作製された薄膜が，他の材料に対してどのような強みがあり，各次世代磁
気デバイスにどのように使用されるか，説明が求められた． 
(4) 本研究で探索作製された薄膜が，高集積・低消費電力な各次世代磁気デバイスに適用可
能な磁気特性を満足しているか，そして満足していないなら今後どのようにして満足させ
るか，についての質問がなされた． 
(5) BiFeO3系薄膜の磁区サイズ，磁壁幅，分域サイズと、それらの相関に関する質問がなさ
れた． 
以上の試問に対しての回答は，いずれも慎重かつ的確であったこのため，総合的に判断し
て，最終試験結果を合格とした． 


Study on development of BiFeO₃-based multiferroic thin films with excellent magnetic properties and investigation on their magnetic device applicability

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