Akita University Institutional Repository System (秋田大学学術情報リポジトリ)

SOBERANO, OMAR BACULNA

English

北海道、北隆浅熱水Au-Ag鉱床の形成に関わる物理化学条件

LEIN, RICHARD

非開削工法を用いた水平型地中熱交換器の数値モデリングと最適化

RINALDI, IKHRAM

 
 
  
氏 名 （ 本 籍 ） Rinaldi Ikhram（インドネシア） 
専攻分野の名称 博士（理学） 
学 位 記 番 号 国博甲第 24 号 
学位授与の日付 令和 7 年 3 月 22 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1・2 項該当 
研 究 科 ・ 専 攻 国際資源学研究科・資源学専攻 
学位論文題目（英文） インドネシア西ジャワ州チレトゥーメランジュのオフィオライト
の岩石・地球化学 : 起源、変成作用、および変質過程 
(PETROLOGY AND GEOCHEMISTRY OF OPHIOLITIC ROCKS IN 
CILETUH MÉLANGE, WEST JAVA, INDONESIA: ORIGIN, 
METAMORPHISM, AND METASOMATISM PROCESS) 
論 文 審 査 委 員 （主査）教 授 大場 司 
（副査）教 授 渡辺 寧 
（副査）教 授 高橋 亮平 
（副査）教 授 Andrea Agangi 
（副査）准教授 星出 隆志 
  
 
論文内容の要旨 
リナルディ イクラム氏は、インドネシア、西ジャワ州チレトゥーメランジュオフィオライトの
岩石・地球化学的研究、特に岩石の起源、変成作用、および変質過程に関する研究を行った。本
論文では、背景としてオフィオライトの一般的な構造と成因、インドネシアのオフィオライトの
分布とその既往研究について紹介し、チレトゥーメランジュオフィオライトの地質概要が紹介さ
れている。蛇紋岩化したかんらん岩と、斑レイ岩から転じたローディンジャイトがこのオフィオ
ライトに特徴的な岩石であり、それぞれの成因を解明するために、地球化学的分析と鉱物学的調
査の結果が報告されている。これらの分析調査結果により、起源となる岩石（かんらん岩と斑レ
イ岩）の本来の地球化学的特徴や、それらを生成したテクトニクスや深度、元素移動やメルト岩
石班といった地質プロセスを詳細に論じた。 
 かんらん岩の蛇紋岩化の程度は多様であり、その程度の違いに基づいて 3 タイプに分類された。
ラマン分光分析により明らかとなった蛇紋石のポリタイプ（リザダイト・アンチゴライト・クリ
ソタイル）の組み合わせ、主成分および微量成分全岩化学組成、スピネルなどの鉱物化学組成か
ら、これらの 3 タイプには異なる特徴があり、それらの特徴は起源や生成条件の違いに由来する
ことが解明された。タイプ 1 はマグマからの集積岩起源、タイプ 2 と 3 は交代作用を受けた前弧
マントルかんらん岩起源であることが示された。鉱物組み合わせ、特に蛇紋石のポリタイプの組
み合わせやその産状・組織から、岩石中に記録される後退変成作用の PT 経路も解明された。 
 斑レイ岩のローディンジャイト化作用の成因を解明するため、ラマン分光分析によるハイドロ
ガーネットの含水量、主成分・無聊成分全岩化学組成の変化、蛇紋岩とローディンジャイトの境
界部での元素分布の分析結果が示された。これらのデータを基に、斑レイ岩が MORB 的な特徴と
 
 
沈み込み帯の両特徴を有し、これは前弧海盆拡大に伴うマグマの活動によるものと解釈された。
ローディンジャイト化作用はかんらん岩中に発達する斑レイ岩岩脈で生じており、かんらん岩の
蛇紋岩化作用と斑レイ岩のローディンジャイト化作用が同時に生じている。この交代作用の際、
両岩相間で元素移動が生じ、その移動方向は元素によって異なることが示された。 
 最後にこのオフィオライトメランジュを生じた構造進化モデルが示された。沈み込み帯、特に
前弧海盆下の多様な深度で生成した Type1~3 のかんらん岩が海溝側に運搬され、そこでの沈み込
みに伴う蛇紋岩化作用とローディンジャイト化作用が生じ、現在のメランジュが生成したと解釈
した。この研究成果は、蛇紋岩化やローディンジャイト化作用を丹念に分析し、生成場と生成過
程を解明したという点で、この地域のみならずオフィオライトの研究分野では新規性と独自性の
高い研究である。 
 
 
論文審査結果の要旨 
 
 以上、論文内容を審査した結果、博士論文にふさわしい学術レベルの論文であることが確認さ
れ、論文を合格とした。最終試験では、主査大場司教授、副査渡辺寧教授、アンドレアアガンジ
教授、高橋亮平教授、星出隆志准教授により構成される審査委員会の審査の下、オンラインにて
発表が行われた。発表前に書類の確認および論文業績の確認が行われた。論文リストと論文タイ
トルの一部に修正が必要であること、査読付き論文が出版されていることが確認された。最終試
験では、論文に記載された上記の論文に記載の内容を、スライド資料を用い、英語により 40 分間
で発表した。発表が終了した後、審査委員から発表内容について質問があり、リナルディ氏がそ
れぞれ回答した。特に沈み込み帯と MORB の特徴の両方が認められることについて複数の審査
委員から疑問が示されたが、これに対して沈み込み帯前弧海盆での拡大によるものと回答した。
鉱物温度計によるレンジの違いに関する質問に対しては、適用できる鉱物の数等の違いによるも
のと回答した。ラマンスペクトルの単位の表記に関する指摘に対しては適切に修正することとし
た。蛇紋岩タイプの空間分布に関する質問があり、地質図スケールでは表現できない細かいスケ
ールで混在していると回答した。以上のとおり、質問に対して適切に回答し、発表に対して評価
した。その結果、博士の学位を授与するに値すると判断され、合格とした。 
 
 
 


Japanese

インドネシア西ジャワ州チレトゥーメランジュのオフィオライトの岩石・地球化学 : 起源、変成作用、および変質過程

笹森, 凌平

氏  名 ・（本籍）     笹森 凌平（青森県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1135号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 柴田 浩行 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  飯島 克則 教授    大森 泰文 教授 
Lipopolysaccharide induces CCL2 through TLR4 signaling and promotes 
esophageal squamous cell carcinoma cell proliferation 
（Lipopolysaccharide は TLR4 シグナル伝達を介して CCL2 を産生し食
道扁平上皮癌の細胞増殖を促進する） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Lipopolysaccharide induces CCL2 through TLR4 signaling and promotes esophageal 
squamous cell carcinoma cell proliferation  
（Lipopolysaccharide は TLR4 シグナル伝達を介して CCL2 を産生し 
食道扁平上皮癌の細胞増殖を促進する） 
 
申請者氏名   笹森 凌平 
 
 
 
 
研  究  目  的 
 
食道癌のリスク因子として喫煙, 飲酒, フラッシャー, 野菜・果物の少ない貧しい食生活
などが明らかとなっているが, 近年では歯の欠損, 歯磨きの回数, 歯周病菌など口腔内環境
との関連も報告されている。原因としてはグラム陰性菌である歯周病菌の細胞壁を構成する
Lipopolysaccharide (LPS)の Toll-like receptor 4 (TLR4)を介したシグナル伝達の関与が
考えられている。 当研究室でも以前に食道癌組織中の TLR4 高発現症例が有意に術後予後不
良であることを報告しており, そこから LPS-TLR4 のカスケードが esophageal squamous cell 
carcinoma (ESCC)の細胞増殖にも関与しているのではないかと仮説を立てた。これらに関す
る報告はほとんどないことから, LPS が ESCC の細胞増殖に及ぼす影響を in vitro と in vivo
で検討した。  
 
 
 
 
研  究  方  法 
 
  
 まず, ESCC 8 細胞株を用いて LPS の ESCC への細胞増殖に及ぼす影響を評価し,さらに
Wound healing assay を用いて細胞遊走能も評価した。 その後, RT-PCR および ELISA assay
を行い, LPS の ESCC への細胞増殖に及ぼす影響にどのような因子が関わっているか mRNA お
よびタンパクの発現を解析した。 また, in vitro における実験結果が in vivo においても
成り立つか, ヌードマウスを用いて LPS が ESCC の腫瘍の進行に与える影響を評価した。 最
後に秋田大学医学部附属病院で 2001 年から 2011 年までの間に, 術前治療なしで食道切除再
建術が行われた食道扁平上皮癌患者 175 名の腫瘍組織検体から作製した組織マイクロアレイ
を用いて CCL2 の免疫染色を行い, Kaplan-Meier 法を用いて生存解析を行った。 また単変量
解析, 多変量解析を行い, CCL2 の発現と ESCC 患者の予後の関係について検討した。 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
ESCC 8 細胞株を用いて LPS の ESCC への細胞増殖に及ぼす影響を評価した結果, 全ての細
胞株において control 群よりも LPS 群で有意に細胞増殖能が増加した。 次に LPS による細胞
増殖促進に関与する因子を調べるために, RT-PCR および ELISA assay を実施したところ, 8
細胞株のうち 6 細胞株では, control 群と比較して LPS 群において CCL2 の mRNA 発現量が
有意に増加した。 また, ELISA assay では, すべての細胞株において LPS 群で有意に CCL2 
のタンパクの発現が増加した。 また, LPS によって特に細胞増殖能, CCL2 の mRNA 及びタン
パクの発現量が増加していた KYSE-150 と KYSE-450 の 2 細胞株で wound healing assays を実
施したところ, どちらの細胞株においても LPS 群で細胞遊走能が増加した。 今度は, LPS が
生体内で ESCC にどのような影響を及ぼすか, ヌードマウスを用いて評価した。 KYSE-150 と
KYSE-450 をヌードマウスに皮下移植し, control 群には PBS を, LPS 群には LPS を皮下注射
し腫瘍のサイズを経時的に評価したところ, LPS 群で有意な腫瘍増大を認めた。 最後に ESCC 
患者における CCL2 タンパクの発現と予後との関係を調べるため, 食道扁平上皮癌の臨床検
体より作成した組織マイクロアレイを用いて CCL2 の免疫染色を行った結果, ESCC 患者の 5
年 overall survival(OS)と disease-specific survival(DSS)は CCL2 発現の上昇とともに有
意に低下し, CCL2 の発現と ESCC 患者の予後が相関していることが示された。単変量解析, 多
変量解析では CCL2 の発現は食道扁平上皮癌の独立した予後不良因子であった。 また, CCL2
の発現と TLR4 の発現が関連しているかどうか調べたところ, TLR4 の発現は CCL2 の発現と有
意に相関していることが判明した。 このことから LPS-TLR4 シグナル伝達を介して産生され
る CCL2 が ESCC 患者の予後と関連する重要な因子であると考えられた。  
 
 
 
結    論 
 
 
LPS が TLR4 シグナル伝達を介して CCL2 を産生することにより, ESCC の 細胞増殖能と
遊走能を促進することを実証した。 また, LPS が in vivo で ESCC の 腫瘍の進行を促進す
ることを明らかにし, さらに CCL2 の高発現が 5 年 OS に悪影響を及ぼす独立した因子であ
ることを示した。 これらの結果から, 口腔内細菌叢においてグラム陰性の歯周病菌を減ら
し、グラム陽性の善玉菌を増やすことで ESCC 患者の予後が改善される可能性が示唆された。  
 
 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：柴田浩行 
 
申請者：笹森凌平 
 
 
論文題名： 英文  Lipopolysaccharide induces CCL2 through TLR4 signaling and 
promotes esophageal squamous cell carcinoma cell proliferation 
（和訳）○Lipopolysaccharide は TLR4 シグナル伝達を介して CCL2 を産生し、 
食道扁平上皮癌の細胞増殖を促進する 
 
 
要旨 
 口腔内衛生の不良は食道扁平上皮癌（ESCC）などの上部気道や消化管の癌の独立した危
険因子である。我々の研究結果により歯周病原体のリポ多糖類（LPS）を認識する Toll 様受
容体（TLR）4 の高発現と食道癌の術後予後との負の相関が示唆された。LPS が ESCC の増
殖と食道癌の進行に影響するという仮説を立てた。8 つの ESCC 細胞株を用いて、LPS が
ESCC 細胞の増殖と遊走活性に与える影響を調査した。また、LPS がサイトカイン産生に与
える影響や TLR4 シグナル伝達阻害を検討した。また、マウス移植モデルを用いて、LPS が
ESCC の進行を制御するかを調査した。次に、臨床サンプル中の C-C モチーフケモカイン
リガンド 2 (CCL2) 発現が、食道切除後の 5 年全生存率 (OS) および疾患特異的生存率 
(DSS) との相関を調べた。LPS は ESCC 株で細胞増殖および遊走を促進し、CCL2 産生を
促進した。生体内で、LPS の皮下投与により、移植した ESCC の容積が有意に増加した。
臨床サンプルでは、CCL2 の高発現が 5 年 OS および DSS と有意に相関していた。CCL2 
と TLR4 の発現の間にも有意な相関があり、LPS-TLR4-CCL2 カスケードの存在を示唆し
た。LPS は、このカスケードを介して ESCC の増殖を有意に促進し、食道切除後の予後に
影響を及ぼす。これは、口腔内衛生の改善が食道切除後の予後を改善する可能性を示唆して
いる。 
１) 斬新さ 
食道癌は世界で 9 番目に多く、毎年 544,000 人の死亡が報告されている。最近の報告では
口腔衛生環境が ESCC 患者の予後に影響を及ぼす可能性が示唆されている。本研究では歯周
病菌の LPS が TLR4 シグナル伝達を継続的に刺激し、ESCC 細胞の増殖と移動を促進する
ことを明確に示した。このことは動物モデルでも実証された。ESCC 患者の臨床サンプルの
解析でも CCL2 の発現状態と 5 年 OS および DSS との間に相関関係が示された。これ
らの新規知見には高い斬新性が認められる。 
２）重要性 
 本研究では TLR4 は歯周病菌の LPS を認識し、劣悪な口腔衛生が TLR4 シグナル伝達を
継続的に刺激し、TLR4 発現レベルが高い ESCC 患者は予後が有意に悪いメカニズムの一端
を解明した。ESCC 患者の口腔衛生の維持は食道癌の治療成績の向上に重要であることを明
瞭に示した。 
３）研究方法の正確性 
 KYSE-150、KYSE-190、KYSE-220、KYSE-270、KYSE-410、KYSE-450、TE-8、TE-
10 の 8 種類の ESCC 細胞株を用いて検討が行われた。細胞増殖アッセイ、定量的 RT-PCR
法、ELISA 法、Wound-healing assay は正しく行われた。マウス xenograft モデルを用いて
生体内での LPS の ESCC への影響が調査された。さらに、175 例の手術症例を用いて CCL2
の発現と 5 年の OS と DSS を評価した。臨床研究の実施は秋田大学研究倫理委員会の審査
を受けて実施された（#2324）。参加者からは文書同意を得ている。結果の解釈においては統
計学的な手法を用いて解析し、正しく結論を導き出している。本研究は American Journal 
of Cancer Research 誌のレビューアーの査読を受けて、アクセプトされており、本研究の方
法の正確性などは第三者的にも証明されている。 
４）表現の明瞭さ 
 論文では背景、方法、結果、結論が簡潔に述べられており、その表現は明瞭である。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


Lipopolysaccharide はTLR4 シグナル伝達を介してCCL2 を産生し食道扁平上皮癌の細胞増殖を促進する

三浦, 温子

氏  名 ・（本籍）     三浦 温子（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1146号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 海老原 敬 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  植木 重治 教授    菊地 正史 教授 
Mizoribine Promotes Molecular Chaperone HSP60/HSP10 Complex 
Formation 
（ミゾリビンは分子シャペロン HSP60/HSP10 複合体形成を促進する） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
Mizoribine Promotes Molecular Chaperone HSP60/HSP10 Complex Formation 
（ミゾリビンは分子シャペロン HSP60/HSP10 複合体形成を促進する） 
申請者氏名 三浦 温子  
研 究 目 的 
Mizoribine は臓器移植後の拒絶反応の抑制や、自己免疫疾患における異常免疫の抑制に用いられ
る免疫抑制剤である。Mizoribine の作用機序は、de novo 経路の核酸合成において GMP  合成を阻
害することである。また、細胞周期の S 期において DNA の合成を抑制し、T リンパ球及び B リ ン
パ球の分裂や増殖を阻害することにより細胞性免疫、及び体液性免疫ともに抑制する。リンパ球以外
の細胞では salvage 経路も利用できるため、Mizoribine の本作用の影響が少ない。そのため、他の
免疫抑制剤と比較して副作用が殆ど無く、安全性が高い薬剤であると言われている。また、
Mizoribine の標的タンパク質として分子シャペロン HSP60 が同定された。HSP60 は、脂肪細胞と
その前駆細胞の両方を刺激して、用量依存的に IL-6、MCP-1、および KC を分泌することが報告さ
れており、近年、肥満関連の炎症プロセスで中心的な役割を果たす免疫媒 介分子として特定されて
いる。 HSP10 は、HSP60 のコシャペロンである。HSP60 と HSP10  は複合体を形成することで
炎症誘発反応を抑制する可能性が高いことが示唆されている。そこで本研究では Mizoribine の存在
下で HSP60 と HSP10 がどのように免疫機能制御を行うかを明らかにすることを目的とした。  
研 究 方 法 ・ 研 究 成 績 
はじめに、HSP60 及び HSP10 発現ベクターpET3a を用いて、大腸菌 BL21(DE3)pLysS に 組
み換え、HSP60 と HSP10 を発現、精製し、実験に使用した。HSP60/HSP10 複合体について調
べるために Mizoribine（1、5、10、15、20 mM）存在下、もしくは非存在下で Blue native  
page を行った結果、Mizoribine 濃度依存的に HSP60/HSP10 複合体が得られた。 また、HSP60 
と HSP10 の複合体形成について、透過型電子顕微鏡を用いて、一定範囲内における 100 個の分子
状態を観察した。Mizoribine 非存在下では、HSP60 は基本的にシングルリング構造であった。
Mizoribine の濃度が 10 mM 未満の場合、HSP60 および HSP10 は 7 量体のシングルリング構
造、10 mM 以上の濃度で Football 型複合体が最も多く、次に Bullet 型複合体が多く観察され
た。HSP60 のシングルリング構造もわずかに観察された。 最後に Mizoribine の免疫への影響を
調べた。Caco2 細胞は、細胞培養インサートに播種し、酪酸を含む培地で 4 日間培養、及び分化さ
せた。THP-1 細胞はマルチウェルに播種し、PMA とコレカルシフェロールを含む培地で 3 日間培
養および分化させた。各分化後、Caco2 細胞 と THP-1 細胞をトランスウェルで共培養し、Caco2 
細胞と THP-1 細胞を用いてトランスウェル共培養システムを作製した。IL-6 の mRNA 分析で
は、1、5、10、20 mM の Mizoribine をトランスウェルシステムのインサートに加え、5% CO2 存
在下で 37 ℃で 3 時間インキュベートし、ｍRNA を回収し、RT-PCR により、IL-6 を増幅した。
アガロースゲル電気泳動を行い、バンドを解析した。また、IL-6 のタンパク質分析では、10 mM 
Mizoribine をトランスウェルシステムのインサートに加え、5% CO2 存在下で 37℃ で 3 時間お
よび 6 時間培養後、タンパク質を回収、SDS-PAGE、immunoblot を行い、IL-6 のバンド解析を
行った。その結果、mRNA、タンパク質両方のレベルで Mizoribine 濃度依存的に IL-6 発現量は
減少することが判明した。  
結 論 
本研究で、各々単独においては IL-6 の発現を誘導する HSP60 と、IL-6 の発現を抑制する 
HSP10 が、 Mizoribine の濃度依存的に複合体を形成していることが明らかになった。 
HSP60/HSP10 複合体形成の結果、IL-6 発現誘導が阻害されるため、IL-6 の産生量は減少し、 免疫
が抑制されると考えられた。以上の結果より、Mizoribine は分子シャペロン複合体形成を 促進する
ことで免疫抑制効果を発揮すると考えられた。さらに、 HSP60 と HSP10 の複合体 形成促進に対
する免疫抑制効果に関して、Mizoribine の IL-6 誘導能に注目した。Mizoribine は 10 mM を超える
と、mRNA レベルとタンパク質レベルの両方で IL-6 の誘導を抑制した が、10 mM 未満では 
HSP60 はシングルリング構造であり、10 mM  Mizoribine 存在下では 96% の HSP60 が Football 
型複合体と Bullet 型複合体であった。以上より、10 mM を超える Mizoribine 存在下での IL-6 誘
導阻害と HSP60/HSP10 複合体形成 が密接に相関していることが示唆された。脳神経系は神経細胞
が免疫細胞に作用することで直接的に免疫系を制御すること から、高濃度 Mizoribine 投与は神経
免疫疾患の治療に応用できる可能性があると考える。
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：海老原敬 
 
申請者：三浦 温子 
 
 
論文題名： 英文  Mizoribine Promotes Molecular Chaperon HSP60/HSP10 Complex 
Formation 
（和訳）ミゾリビンは分子シャペロン HSP60/HSP10 複合体形成を促進する 
 
 
要旨 
 Mizoribine は臓器移植後の拒絶反応の抑制や自己免疫疾患における免疫抑制に用いられ
る薬剤である。Mizoribine は de novo 核酸合成を阻害する薬剤であり、リンパ球増殖を抑制
する。近年、Mizoribine の標的タンパク質として HSP60 が同定されたが、その作用メカニ
ズムの詳細は不明である。HSP60 は TLR4 を介して IL-6 産生を増強することが知られてお
り、ATP 依存性に HSP10 と複合体を形成することが明らかになっている。Mizoribine は
ATP と非常に似た構造を持っているため、本研究では、Mizoribine の HSP60/HSP10 複合
体誘導能について検討を行った。結果として、1) Mizoribine は HSP60 と HSP10 の Football
型複合体と Bullet 型複合体を誘導すること、2) Mizoribine は THP-1 細胞の IL-6 発現を低
下させることを明らかにした。 
 
１) 斬新さ 
Mizoribine の薬理作用として、HSP60/HSP10 複合体形成を促すこと、その複合体形成が
IL-6 産生抑制と相関することが示された。これは Mizoribine の新しい薬理作用であり、新
規性を認めた。 
 
 
２）重要性 
 Mizoribine は広く臨床で使われている薬剤であり、本研究はその薬理効果の一つを明らか
にするものである。臨床的に重要な示唆に富んだ研究と言える。 
 
３）研究方法の正確性 
 HSP60/HSP10 複合体を評価する際、Native PAGE だけでなく、電子顕微鏡による観察を
行い、７量体のリング構造、Football 型、Bullet 型を正しく評価した。THP-1 細胞への
Mizoribine の作用を検討するために、Caco2 と THP-1 のトランスウェルを使用した。よく
薬理学で使用される in vitro 系である。その他、RT-PCR や immunoblot も正しく行われて
いた。 
 
４）表現の明瞭さ 
 本研究により、Mizoribine が HSP60/HSP10 複合体形成を誘導すること、Mizoribine が
IL-6 を抑制することが明瞭に示された。Mizoribine による HSP60/10 複合体形成により IL-
6 産生が抑制されるという直接の作用機序は明らかにはならなかったが、Mizoribine の新し
い作用点を明らかにした研究・発表であり、今後の研究展開にも期待が持てる内容であった。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


ミゾリビンは分子シャペロンHSP60/HSP10 複合体形成を促進する

田代, 晴生

氏  名 ・（本籍）     田代 晴生（新潟県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博乙第 624号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 2項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 森 菜緒子 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  中嶋 博之 教授    新山 幸俊 教授 
Cubital Vein Access Provides a Practical Alternative to Internal 
Jugular Vein Access for Coronary Sinus Catheter Placement 
（冠状静脈洞カテーテル留置において肘静脈アプローチは内頸静脈ア
プローチの実用的な代替手段である） 
学 位 論 文 内 容 要 旨  
 
 
Cubital Vein Access Provides a Practical Alternative to  
Internal Jugular Vein Access for Coronary Sinus Catheter Placement 
 
（冠状静脈洞カテーテル留置において肘静脈アプローチは 
内頸静脈アプローチの実用的な代替手段である） 
 
申請者氏名 田代 晴生 
 
 
 
研  究  目  的 
 
カテーテルアブレーションにおいて、冠状静脈洞 (coronary sinus: CS）に留置された電
極カテーテルは、不整脈の診断と治療に重要な役割を果たす。CS へのカテーテル挿入は、従
来は右内頸静脈（right internal jugular vein: RIJV）、鎖骨下静脈、大腿静脈が主に用い
られてきた。RIJV や鎖骨下静脈からのアクセスには、気胸や巨大血腫などの重篤な合併症の
リスクがあり、超音波ガイド下での穿刺が推奨される。しかし、特殊な機器の準備や無菌操
作が必要であり、手技時間の延長や複雑化を招く。一方、大腿静脈からのアクセスは成功率
が高いものの、複数のシース挿入が必要であり、血管合併症や術後の深部静脈血栓症のリス
クが増加する。これらの問題に対して、本研究では、左肘静脈アプローチが安全性および利
便性の観点から有用な代替手段になり得ると仮定し、RIJV アプローチと比較した手技の成功
率、手技時間、および安全性を評価することを目的とした。 
 
研  究  方  法 
 
 2021 年 9 月から 2023 年 2 月までに秋田大学医学部附属病院でカテーテルアブレーション
を施行した患者を対象に、前向き非ランダム化比較研究を実施した。どちらのアプローチを
選択するかは術者の裁量に委ねられた。心臓植込み型デバイス植込み後、透析、乳癌術後の
左肘静脈穿刺が禁忌の患者を除外し、 終的に左肘静脈アプローチ群 152 名と RIJV アプロー
チ群 58 名を対象とした。左肘静脈群では、視診と触診による盲目的穿刺を行った。RIJV 群
では、超音波ガイド下で穿刺を行った。いずれの群でも、6Fr または 7Fr のシースを挿入し、
CS カテーテルを配置した。Study1 ではシース挿入の成功率、処置時間、合併症の発生率を比
較した。Study2 では、シース挿入に成功した患者を対象として、その後の CS カテーテル留
置の成功率、処置時間、透視時間を比較した。 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
Study1 において、シース挿入の成功率は、左肘静脈群で 84.9%（129/152 名）、RIJV 群で
100%（58/58 名）であり、左肘静脈群で有意に低かった（p＝0.0008）。左肘静脈群の 23 名は
穿刺失敗により大腿静脈への切り替えを要した。穿刺失敗例も含めたシース挿入時間は、左
肘静脈群と RIJV 群で有意差は認められなかった(314 秒 [範囲 224–418 秒] vs. 358 秒 [範
囲 291–454 秒]、p＝0.10）。合併症として、左肘静脈群ではガイドワイヤーによる静脈損傷
が 3 例で発生したが、いずれも短時間の用手圧迫で対処可能であった。RIJV 群では 1 例の動
脈穿刺が発生したが、早期に発見されたため用手圧迫後に手技が継続された。 
 Study2 において、CS カテーテル挿入の成功率は、左肘静脈群で 97.7%（126/129 名）、RIJV
群で 100%（58/58 名）であり、有意差はなかった（p＝0.55）。CS カテーテルの挿入時間や透
視時間も両群間で有意差はなく、カテーテル挿入に関連する重篤な合併症は発生しなかった。
ただし、左肘静脈群の 1 例では、長時間のカテーテル操作により静脈痙攣を引き起こし、ア
プローチ変更が必要であった。さらに、2 例において CS 開口部の解剖学的異常により挿入が
困難であった。 
 
結    論 
 
 
左肘静脈の盲目的穿刺は、超音波ガイド下の RIJV 穿刺と比較してシース挿入の成功率は低
く、軽度の合併症の発生頻度が高かったものの、CS カテーテル挿入の成功率、処置時間およ
び透視時間には差がなかった。一方で、重篤な合併症は発生せず、左肘静脈アプローチは RIJV
アプローチの代替手段として実行可能な選択肢である。 
 
 
 
 
学位（博士－乙）論文審査結果の要旨 
 
主 査：森菜緒子 
 
申請者：田代晴生 
 
 
論文題名： Cubital Vein Access Provides a Practical Alternative to Internal Jugular Vein 
Access for Coronary Sinus Catheter Placement 
冠静脈洞カテーテル留置において肘静脈アプローチは内頸静脈アプローチの実用
的な代替手段である 
 
要旨 
 本論文は、冠静脈洞カテーテル留置における左肘静脈アプローチと右内頸静脈（right 
internal jugular vein: RIJV）アプローチを比較し、安全性と有用性を評価した研究である。
本研究は、秋田大学医学部附属病院において実施された前向き非ランダム化試験であり、
2021 年 9 月から 2023 年 2 月の間にカテーテルアブレーションを受けた連続症例を対象とし
た。本研究では、冠静脈洞カテーテル挿入の成功率、処置時間、透視時間、および合併症発
生率を両アプローチ間で比較した。その結果、カテーテル挿入成功率は両アプローチで同程
度であったものの、左肘静脈アプローチでは穿刺成功率がやや低いことが示された（左肘静
脈 84.9%、RIJV 100%）。また、ガイドワイヤーによる静脈損傷や血腫などの軽微な合併症
が左肘静脈アプローチで多く観察されたが、重大な合併症は発生しなかった。 
本研究の結果から、左肘静脈アプローチは、RIJV アプローチに対する実用的な代替手段と
なる可能性が示唆された。特に、RIJV アプローチでは顔面に近い部位への穿刺が必要であ
り、患者の不快感を伴うことが多いが、左肘静脈アプローチはそのようなデメリットを回避
できる。したがって、今後の臨床応用において、RIJV アプローチの代替として有力な選択肢
となりうる。 
 
 
 
１) 斬新さ 
本研究は、冠静脈洞カテーテル挿入のための左肘静脈アプローチと RIJV アプローチを直接
比較した初めての研究である。従来、冠静脈洞カテーテルの挿入には RIJV アプローチが主
流であったが、本研究により左肘静脈アプローチの実用性が示された点は新規性が高い。 
２）重要性 
RIJV アプローチは有効であるが、穿刺部位の選択肢が限られ、特に顔面に近いため患者の
快適性が損なわれることがある。一方、肘静脈アプローチは、より患者の負担が少なく、簡
便で安全なアプローチとなりうるため、実臨床への応用価値が高い。 
３）研究方法の正確性 
本研究は前向き非ランダム化試験として実施され、十分な症例数を確保しながら適切な統計
手法を用いて解析が行われた。一方で対象群の割り付けが術者の裁量に委ねられている点は
限界ともなる．RIJV アプローチは超音波ガイド下穿刺であったのに対し，左肘静脈アプロ
ーチはブラインド穿刺であった点は両群が平等ではなく，左肘静脈アプローチはより厳しい
条件下であったものと考えられる．今後は超音波ガイド下での手技の安定化が期待される．
また本研究は穿刺技術の経験レベルの異なる術者が関与することで、より現実的な臨床環境
を再現しているが，術者の経験レベル毎の検討や術者の手技学習効果に関してはさらなる研
究が期待される。 
４）表現の明瞭さ 
論文は明確な構成で記述されており、特に各アプローチの利点・欠点が客観的に述べられて
いる。また、統計解析の結果も適切に提示されており、臨床医が実践的な選択を行う上で参
考になる内容となっている。 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 
 


片脚着地時における中殿筋の筋活動と膝関節外反角度の関係：筋活動の時間的要素に注目して

江澤, 理徳

 
氏名（本籍） 江澤 理徳（山形県） 
専攻分野の名称 博士（理学） 
学 位 記 番 号 理博甲第 12 号      
学位授与の日付 令和  7 年 3 月 22 日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻 理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目 
（英文）  
腎疾患及び炎症性疾患の分子機構解明に向けた疾患関連 
タンパク質の構造生物学的研究 
Structural and biochemical studies on disease-related proteins 
for elucidation of the molecular mechanisms of renal and 
inflammatory diseases 
論文審査委員 
（主査）准教授 松村 洋寿 
（副査）教授  尾髙 雅文 
（副査）教授  藤原 憲秀 
（副査）教授  疋田 正喜 
 
論文内容の要旨 
タンパク質の機能は，その立体構造に基づいている。生体では，数多くのタンパク質が固
有の機能を発揮し協調することで，多様な生体機能が維持されている。遺伝的要因や環境的
要因による突然変異や異常発現等によって，タンパク質の活性が損なわれると，生体機能は
破綻し，様々な疾患が引き起こされることがある。そのため，立体構造解析により，疾患に
関連するタンパク質の立体構造を明らかにすることで，疾患の発症機構や既存薬の作用機
序の解明，新薬の開発に繋げることが期待できる。本博士論文では，疾患関連タンパク質の
立体構造に関連する研究の例として，多発性骨髄腫(MM)由来のモノクローナル遊離軽鎖
(FLC)と，炎症性疾患の増悪に関与するマクロファージ遊走阻止因子(MIF)についての研究
を報告する。 
 第一章では，タンパク質の機能と立体構造との関連性，立体構造解析手法によるタンパク
質の機能解明に関する研究，さらに，疾患の発症機構と薬の作用機序に，タンパク質の機能
及び立体構造がどのように関係するのかを説明し，本研究全体の意義について述べた。 
第二章では，MM に併発する腎疾患発症の分子機構解明に向けた，腎疾患発症に伴って
患者尿中に検出される FLC の立体構造解析に基づく研究について述べた。 
MM は，骨髄で形質細胞が腫瘍化し増殖する疾患であり，MM 患者の 20~30%で腎障害
の併発が確認される。腫瘍化した形質細胞は，FLC を多量に産生する。過剰に産生された
FLC は，腎臓の濾過システムでの回収が不十分となり尿中に排出される。尿中の FLC は
Bence-Jones protein (BJP)と呼ばれる。MM 患者に併発する腎疾患には，軽鎖アミロイド
ーシス，モノクローナル免疫グロブリン沈着症，円柱腎症などが確認され，これらの腎疾患
は FLC が腎臓内で凝集，沈着することにより惹起されることが病理学的に明らかになって
いる。しかし，腎臓内での FLC の凝集，沈着の機構は未だ十分には解明されていない。そ
こで，本章では FLC による腎疾患発症の機構解明を目的として，腎疾患を併発する MM 患
者由来の BJP の生化学的解析及び X 線結晶構造解析を行った。MM 患者の尿から BJP を
単一精製し，BJP の N 末端アミノ酸配列を決定した。N 末端の配列と，MM 患者の骨髄の
単核球細胞由来 mRNA を逆転写した cDNA から，BJP の全アミノ酸配列を決定し，本症
例における FLC のアミノ酸変異箇所について明らかにした。さらに，サイズ排除クロマト
グラフィー-多角度光散乱法(SEC-MALS)解析と X 線結晶構造解析により，BJP の溶液中で
の会合状態や立体構造等の構造学的特徴を明らかにした。これらの結果と患者の臨床知見
及び腎生検の所見をもとに，腎臓内での FLC の凝集，沈着に関与する構造化学的因子につ
いて考察した。 
第三章では，関節リウマチ(RA)の治療薬であるメトトレキサート(MTX)の作用機序解明
に向けた，MTX 及び MTX の代謝物と，MTX の標的タンパク質と考えられる MIF との相
互作用解析に関する研究について述べた。 
MTX は RA の治療薬としての効果が臨床的に証明されており，第一選択薬として広く利
用されているが，その作用機序は完全には明らかになっていない。私達の研究グループの先
行研究で，MTX の新規標的タンパク質として，炎症性疾患に関与する MIF を同定した。そ
こで，本章では，RA における MTX の作用機序解明を目的に，MIF と MTX 及び MTX 代
謝物の相互作用解析ならびに X 線結晶構造解析を行った。ヒト単球系白血病細胞株である
THP-1 を，MIF または MTX を含む MIF で刺激し，ERK1/2 のリン酸化レベルを評価した
結果，MTX が MIF によって誘発される ERK1/2 のリン酸化を抑制することを明らかにし
た。さらに，プルダウンアッセイにより MIF と MTX 及び MTX 代謝物の相互作用解析を
行い，X 線結晶構造解析により結合様式を決定した結果，MIF への結合において MTX の
重要な部位を明らかにした。 
第四章では，MIF のサイトカイン活性及び代表的な MIF 阻害剤である ISO-1 の分子機
構解明に向けた，MIF 及び ISO-1–MIF 複合体の中性子結晶構造解析ならびに得られた構
造情報をもとに作製した MIF 変異体の細胞アッセイを行った研究について述べた。 
MIF は受容体 CD74 を活性化することで炎症反応を惹起することが知られているが，
MIF による CD74 活性化についての詳細な分子機構は明らかになっていない。また，これ
までに数多くの MIF 阻害剤が開発されてきたが，それら阻害剤の MIF に対する阻害機構
も依然として解明されていない。最近，MIF による CD74 活性化について，MIF には分子
内部と分子表面の CD74 結合部位を繋ぐ，水素結合を介した構造ネットワークが存在し，
このネットワークを介する連動した構造ダイナミクスが CD74 の活性化に重要であること
が理論計算によって予測された。そこで，本章では，MIF による CD74 活性化の分子機構
及び MIF 阻害剤の阻害機構について議論するために，水素原子が直接観測可能な中性子結
晶構造解析により MIF 及び ISO-1–MIF 複合体の全原子構造を決定した。その結果，理論
計算の結果と類似した Asn97 を中心とする構造ネットワークが観測され，ISO-1 はこの構
造ネットワークに影響を与えていることが示唆された。さらに，得られた構造情報をもとに
MIF 変異体を作製し，THP-1 を用いた細胞遊走アッセイによりサイトカイン活性を評価し
た。その結果，中性子結晶構造解析で観測された構造ネットワーク中の Asn97 の置換が，
MIF のサイトカイン活性に影響を与えることが明らかになった。 
第五章では，本研究全体を総括・討論し，今後の研究の展望について述べた。 
 
論文審査結果の要旨 
 学位論文審査では，申請者が約 30 分で論文内容を説明した後，審査員からの質疑が行わ
れた。 
 第二章に関しては，本実験で構造情報が得られた患者尿から精製した FLC は，腎臓内で
沈着している FLC と同じ構造と考えて良いのか，また，生体内での FLC 濃度を反映した
条件で実験を行ったのか質問があった。申請者は，推定される腎臓内での FLC の構造や濃
度について説明し，満足のいく回答を得られた。また，FLC の二量体形成や，単量体−二量
体の平衡状態と構造安定性の関係についての質問に対して，申請者から十分な説明があっ
た。 
 第三章に関しては，MTX の MIF に対する抗炎症効果を ERK1/2 のリン酸化で確認して
いたが，評価系は妥当なのか，ERK1/2 よりシグナル伝達上流の CD74 や CD44 のリン酸
化，または炎症性サイトカインの産生を確認する必要があるのではと質問があった。申請者
は，CD74 のリン酸化や炎症性サイトカインの産生による評価は，より直接的な抗炎症効果
の証明になると同意し，ただし，先行研究例で，ERK1/2 のリン酸化での評価が行われてお
り，信頼がある評価系であることを説明した。また，MTX 代謝物による MIF の阻害は，
MTX との違いが予想されるかと質問があり，申請者は，X 線結晶構造から，MTX 代謝物の
ポリグルタミン酸部分が，MIF と CD74 間の結合阻害に影響する可能性を説明し，満足の
いく回答を得られた。 
 第四章に関しては，構造ネットワークについての定義，立体構造との差異についての質問
について，申請者は，構造ネットワークとは，水素結合を介して分子ダイナミクスが連動す
る立体構造の一部位であると説明した。また，ラセミ体の ISO-1 を X 線結晶構造解析に用
いたのか，得られた ISO-1 と MIF の複合体構造では，R 体と S 体のどちらが MIF と結合
していたのか質問があった。申請者は，ラセミ体を用いたこと，得られた X 線結晶構造の
分解能では R 体と S 体を判別するのは難しかったと説明し，満足のいく回答を得られた。 
 発表後に審査委員会が開催され，内容説明，質疑応答から判断して，博士学位審査基準を
満足することが確認され，学位論文審査は審査委員全員の一致で合格と判定された。 


腎疾患及び炎症性疾患の分子機構解明に向けた疾患関連タンパク質の構造生物学的研究

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