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Retrospektive Analyse postoperativer Komplikationen nach Septumplastik : Korrelation der Prävalenz und des perioperativen Einsatzes einer Nasentamponade
Get PDFHintergrund: Die Septumplastik stellt ein gängiges chirurgisches Verfahren zur Behandlung der Nasenatmungsbehinderung auf dem Boden einer Septumdeviation dar. Der Einsatz einer Nasentamponade ist eine gängige Methode zur Stabilisierung des Nasenskeletts mit dem Ziel der Verhinderung eines erneuten Abweichens des Nasenseptums sowie der Prävention postoperativer Komplikationen einschließlich Hämatome, Blutungen, Adhäsionsbildungen und Septumperforationen. Jedoch birgt der Einsatz eigene Risiken, die gegen den Nutzen abgewogen werden sollten. Vor dem Hintergrund, dass bis heute kein eindeutiger Konsens über die Notwendigkeit eines perioperativen Einsatzes einer Nasentamponade bei Septumplastik besteht, diente diese Beobachtungsstudie der Analyse und Identifizierung postoperativ aufgetretener Komplikationen und Untersuchung einer Korrelation zwischen dem Auftreten postoperativer Komplikationen und Beschwerden und dem Einsatz einer Nasentamponade.
Methode: Untersucht wurden insgesamt 418 Patient*innen der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Bonn, bei denen im Zeitraum von Januar 2015 bis Februar 2022 eine Septumplastik durchgeführt wurden. Die Datenerhebung erfolgte retrospektiv anhand der elektronischen Patientenakte.
Ergebnisse: Die Analyse ergab, dass der Einsatz einer Nasentamponade mit einer signifikant höheren Komplikationsrate verbunden ist. Insbesondere Nachblutungen, Sickerblutungen und Septumperforationen traten in der Untersuchungsgruppe mit Nasentamponade signifikant häufiger auf. Darüber hinaus zog der Einsatz einer Nasentamponade eine signifikante Verstärkung postoperativer Beschwerden u.a. Druckgefühl, Rinorrhoe, Schlafstörungen, Tränenträufeln, persistierende Nasenatmungsbehinderung und Schmerzen nach sich. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich auch in der Dauer der Hospitalisation. Dies führten wir auf die signifikant höhere Komplikationsrate in der Untersuchungsgruppe mit Nasentamponade zurück.
Konklusion: Die Studienergebnisse lassen den Schluss zu, dass ein Verzicht auf die routinemäßige Anwendung einer Nasentamponade bei Septumplastik erheblich zur Schmerzreduktion und Verbesserung des Patientenkomforts beitragen kann und es sich daher empfiehlt, vor dem Einsatz einer Nasentamponade bei Septumplastik stets eine patientenindividuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen
Ileumkarzinom beim Lynch-Syndrom : Stellenwert der Ileumintubation bei der Vorsorgekoloskopie
Get PDFDas Lynch-Syndrom ist das häufigste erblich bedingte Darmkrebssyndrom und wird durch Mutationen in den DNA-Mismatch-Reparatur-Genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oder EPCAM) verursacht. Neben einem stark erhöhten Risiko für kolorektale Karzinome (KRK), Endometrium- und Ovarialkarzinome besteht auch eine potenzielle Prädisposition für Dünndarmtumoren, insbesondere Ileumkarzinome. Ziel dieser Arbeit war es, die Inzidenz von Ileumkarzinomen bei Lynch-Syndrom-Patienten zu bestimmen und den Stellenwert der Ileumintubation im Rahmen der Vorsorgekoloskopie zu bewerten.
Die Analyse von 2.859 Lynch-Syndrom-Patienten aus der Datenbank des Deutschen Konsortiums für familiären Darmkrebs ergab eine Ileumkarzinom-Inzidenz von 0,3 %, wobei ausschließlich Träger von Hochrisiko-Genvarianten (MLH1, MSH2) betroffen waren. Eine retrospektive Untersuchung von 596 Koloskopien im Nationalen Zentrum für erbliche Tumorsyndrome zeigte eine Dysplasie-Detektionsrate von 2,1 % pro Patient, wobei alle entdeckten Ileumneoplasien bei Patienten ohne Ileozökalklappe auftraten. Der Verlust der Ileozökalklappe war dabei die Folge eines vorausgegangenen KRK, welches eine rechtsseitige Hemikolektomie oder Kolektomie erforderlich gemacht hatte. Der Zusammenhang zwischen dem Fehlen der Ileozökalklappe und dem Auftreten von Ileumneoplasien war statistisch signifikant (χ2 = 11,87, p
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die routinemäßige Ileumintubation im Rahmen der Vorsorgekoloskopie ein wichtiger Bestandteil der Früherkennung sein könnte, insbesondere für männliche Patienten mit Hochrisiko-Genvariante und solche, die eine Hemikolektomie oder Kolektomie mit Verlust der Ileozökalklappe durchlaufen haben. Die systematische Untersuchung des terminalen Ileums ermöglichte die Früherkennung prämaligner Veränderungen, was einen potenziellen Nutzen für die Vorsorge und das Management von Lynch-Syndrom-Patienten nahelegt
Diagnostik der Osteitis und Erarbeitung eines Osteitis-Scores
Get PDFTrotz medizinischer Fortschritte bleibt die Osteitis eine gefürchtete Komplikation mit steigender Inzidenz, die eine diagnostische und therapeutische Herausforderung darstellt. Durch fehlende einheitliche Empfehlungen werden insbesondere diagnostische Befunde fehlerhaft erhoben. Diese sind jedoch die Grundvoraussetzung jeglicher Therapie. Ziel dieser Studie war folglich die Wertigkeit der zur Verfügung stehenden Diagnoseverfahren der Osteitis zu untersuchen und einen Score zu erarbeiten, der eine Behandlungsempfehlung erlaubt. In einer prospektiven Monozenterstudie an einer Maximalversorgerklinik wurden alle Patient:innen von Februar 2020 bis März 2021 mit Verdacht auf eine posttraumatische Osteitis an den Extremitäten eingeschlossen. Standardmäßig erfolgten eine Kernspintomographie (MRT) mit Kontrastmittel und beim Erstdébridement die Entnahme von mikrobiologischen und histologischen Proben aus Weichteilgewebe und Knochen. Die Wertigkeit der diagnostischen Untersuchungen wurden zwischen Patient:innen mit Nachweis und Ausschluss einer Osteitis verglichen. Das Follow-up betrug >1 Jahr. Anhand der Befunde wurde ein Osteitis-Score zur Beurteilung der diagnostischen Verfahren entwickelt. Im entwickelten Osteitis-Score werden die Befunde von MRT, Mikrobiologie und Histologie über ein Punktesystem kombiniert, wodurch sich unmittelbar eine Handlungsempfehlung ableiten lässt So konnte die Osteitis bei allen Kontrollen ausgeschlossen werden. Zudem konnte bei allen Osteitiden bis auf eine, bei der die Diagnose nicht sicher, aber wahrscheinlich war, die Osteitis diagnostiziert und korrekt behandelt werden. Dies führte zu keiner Fehldiagnose und zu einer korrekten Diagnose in 93,3%. Dies ist die erste Studie, die prospektiv die Wertigkeit der standardmäßig zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren der Osteitis zusammenführt und beurteilt. Der vorgeschlagene Osteitis-Score bietet ein leichtes und sicheres Bewertungssystem zur Interpretation der Testergebnisse
Evaluation der Levosimendan-Therapie bei Frühgeborenen im Rahmen einer akuten Herzinsuffizienz und einer Pulmonalen Hypertonie
Get PDFDie Problematik der besonderen Umstellung des fetalen auf den postnatalen Kreislauf sowie materno-fetale Risikofaktoren (wie z.B. ein IUGR, ein frühzeitiger Blasensprung, eine Präeklampsie oder ein FFTS) können bei Frühgeborenen (FG) die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie (PH) und akuten Herzinsuffizienz begünstigen. Die medikamentöse Behandlung stellt einen wesentlichen Bestandteil der primären Herzinsuffizienz- und PH-Therapie dar. Der Kalzium-Sensitizer Levosimendan wirkt zum einen inotrop und lusitrop, mit einer vasodilatatorischen Wirkung auf das systemische und pulmonale Gefäßbett durch Öffnen von ATP-abhängigen Kalium-Kanälen und einer selektiven Inhibition der Phosphodiesterase Typ 3. Die Zielstellung dieser Arbeit orientiert sich an der Wirkung der Levosimendan-Therapie bei FG im Rahmen einer akuten Herzinsuffizienz und einer PH nach einer intravenösen Gabe über 24 Stunden
In fremder Hand : Die Funktion von Geiseln in der Herrschaftspraxis der Karolinger
Get PDFDiese Dissertation untersucht erstmals systematisch die Geiselschaft als Instrument karolingischer Herrschaftspraxis im Zeitraum von 751 bis 911. Basierend auf einer umfassenden Analyse lateinischer Quellen unter dem Leitbegriff "obses" wird die bisher unterschätzte Bedeutung von Geiselstellungen für die frühmittelalterliche Herrschaftsausübung herausgearbeitet. Die Arbeit zeigt, dass Geiseln im Kontext der karolingischen Herrschaftsstrategien eine zentrale Rolle in einem komplexen Geflecht von Macht, Vertrauen und politischen Netzwerken spielten. Geiseln dienten demnach nicht nur der Unterwerfung, oftmals unter dem Deckmantel der Friedenssicherung, sondern nahmen auch zentrale Rollen bei der Etablierung von Beziehungsnetzwerken und als Multiplikatoren der Verbreitung politischer, kultureller wie religiöser Ideen ein. Durch ihre Körperlichkeit und Symbolhaftigkeit stellten Geiseln wirksame Druckmittel in der politischen Kommunikation zwischen Herrschern und Eliten dar. In der Untersuchung wird herausgearbeitet, dass die Karolinger die Geiselschaft als Herrschaftsinstrument vornehmlich in auswärtigen Beziehungen und fast immer in Kombination mit anderen strategischen Maßnahmen wie Eiden oder Tributzahlungen einsetzten. Die Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven auf diplomatische Gewohnheiten Regeln sowie Praktiken der Herrschafts- und Friedenssicherung im karolingischen Frankenreich.This dissertation is the first to systematically examine hostage-taking as a tool of Carolingian ruling practice in the period from 751 to 911. Through a comprehensive analysis of Latin sources under the key term ‘obses’, it explores the previously underestimated significance of hostage-taking in the early medieval exercise of power. The work demonstrates that hostages played a central role in Carolingian power strategies, acting within a complex web of power, trust, and political networks. The study reveals that hostages not only served to enforce subjugation – often under the guise of peacekeeping – but also played a key role in the establishment of relational networks and in the dissemination of political, cultural, and religious ideas. Due to their physical presence and symbolic significance, hostages were effective means of exerting pressure in political communication between rulers and elites. The study shows that hostage-taking was an instrument of power that the Carolingians used primarily in foreign relations and often in combination with other strategic measures such as oaths or tribute payments. The results offer new perspectives on diplomatic practices, the securing of power, and dependency relationships in the Carolingian Empire
Investigation of Layer-specific Responses to Colon Anastomosis and Disturbed Healing Pathways in Non-steroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID)-induced Colon Anastomotic Leakage
Get PDFIntroduction: Colon anastomotic leakage (CAL) is a postoperative complication originating from disturbed colon anastomotic healing (CAH). Wound healing involves several well-coordinated stages, which have not been comprehensively studied for CAH or CAL. The first aim of this study was to provide transcriptional profiles of different intestinal layers of anastomotic tissues throughout distinct healing stages and to identify CAL-related genes. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) prevent PGE2 production by inhibiting the COX pathway. Although postoperative NSAID treatment has been recognized as a risk factor for CAL, its molecular and cellular effects on the anastomotic tissue have not been investigated in detail. The second aim of this study was to identify the causative pathways behind NSAID-induced CAL while investigating the roles of PGE2 in CAH.
Methods: To achieve the first aim of this project, proximal colon anastomosis was constructed with 8 interrupted sutures in mice. 6 h, 24 h, and 72 h after surgery, anastomotic complications were assessed. Transcriptional profiles of the inner (mucosa and submucosa) and outer (muscularis externa) layers of the anastomotic and naive control tissues were analyzed with 3’ bulk mRNA sequencing to identify the layer-specific healing and leakage pathways. For the second aim of this project, mice were subjected to postoperative diclofenac sodium (DCF) treatment. Transcriptional and cellular changes induced by DCF treatment in anastomotic tissues were analyzed at postoperative day (POD) 2 with 3’ bulk RNA-Seq and flow cytometry. Tissue level PGE2 concentration was determined with nano-DESI MS imaging and ELISA. For testing the beneficial effects of PGE2 on CAH, DCF-induced and insufficient suture CAL mouse models were treated with dmPGE2 and an inhibitor of PGE2-degrading enzyme named SW033291.
Results: Our data regarding the first aim of the project indicate that the mucosa/submucosa and muscularis externa enter the inflammation stage at 6 h, the proliferation stage at 24 h, and the tissue remodelling stage at 72 h during CAH. We observed that transcription profiles of the mucosa/submucosa, but not the muscularis externa, differ between CAH and CAL. Particularly, genes related to extracellular remodelling and wound healing showed lower expression in the mucosa/submucosa of CAL tissue compared to CAH. Results regarding the second aim of the project showed an enrichment of the adaptive immune responses in the anastomosis of the DCF-treated mice. Confirming the detrimental effects of adaptive immune responses, we observed a significant reduction in ACS and enrichment of extracellular matrix-associated pathways in DCF-treated Rag1-/- mice. We identified PGE2 as the most abundant prostaglandin in the anastomotic tissues. While dmPGE2 supplementation did not prevent anastomotic healing deficiencies in the DCFinduced CAL model, 10 mg/kg SW033291 treatment significantly reduced ACS in insufficient suture CAL mouse model.
Conclusions: Mucosa/submucosa and muscularis externa are mostly in synchronization during the inflammation, proliferation, and extracellular remodelling stages during CAH. Transcriptional profiles within the anastomotic mucosa/submucosa differ between CAH and CAL in genes related to extracellular modeling and wound healing, indicating that genes of these pathways may contribute to CAL. Exaggerated adaptive immune response is one of the causative factors for DCF-induced CAL. As the main type of prostaglandin in the anastomotic tissue, PGE2 promotes CAH, however, the lack of PGE2 signalling may not be the sole reason behind DCF-induced CAL. Future studies would be needed to further descipher the effect of PGE2 signalling on NSAID-(un)related CAL
Regentinnen als souveräne Ausnahme : Weibliche Herrschaftsentwürfe des 18. Jahrhunderts als Legitimationsmuster zeitgenössischer Machtkonfiguration
Get PDFDie Dissertationsschrift beschäftigt sich mit der Herausarbeitung weiblicher Herrschaftsentwürfe im politischen Drama des 18. Jahrhunderts und prüft diese als tragfähige Strategie für zeitgenössische feminine Machtkonfiguration. Es wird untersucht, welche äußerlichen und personalen Bedingungen erfüllt sein müssen, um die souveräne Ausnahme weiblicher Herrschaft zu konstituieren und zu stabilisieren. Angelehnt an Bourdieus Gedanken des Habitus als strukturierender Struktur (vgl. Bourdieu 1980/1999, S. 98-99.), werden die Theorien Giorgio Agambens und Hannah Arendts verwendet, welche Bourdieus Konstellation durch den Einbezug der Ausnahme als strukturierende Form entscheidend verändern. Es werden weibliche Protagonistinnen des politischen Dramas um 1800 analysiert, deren Machtkonfiguration aufgeschlüsselt und abgeglichen wird zu zeitgenössischen realen Politikerinnen, die in den letzten 70 Jahren auf nationaler wie internationaler Ebene agieren. Exemplarisch werden hier die Ergebnisse anhand der Inszenierungen der politischen Größen Marine Le Pens, Margaret Thatchers sowie Angela Merkels ausführlich untersucht. Die Analyse beschränkt sich auf den westlichen europäischen Raum als eine Form der „occidentalen Sonderentwicklung“ wie Max Weber sie in den Rahmenbedingungen der Religionssoziologie begreift.
Die Arbeit gliedert sich im Anschluss an die Einleitung in vier Kapitel und ein Fazit. Das erste Kapitel analysiert in einer Zusammenschau für den realen Raum das Verständnis sowie die Funktionsweise von Frauen als souveräne Ausnahmefiguren und bindet dieses diskurs-analytisch an. Hierzu werden politische Situationen sowie rechtlich bindende Dokumente in den Blick genommen, die den Staat als männliches Konstrukt erfassen. Als Dispositiv ist dieses Verständnis notwendig, um die inhärente Machtkonfiguration der Frauen im Folgenden dekonstruieren zu können. Darauf aufbauend werden dazu die Theorien Hannah Arendts sowie Giorgio Agambens in Bezug zueinander gesetzt, um den ersten Teil des sozio-politischen Begriffsrepertoires zu erarbeiten, welches durch die literaturwissenschaftliche Theorie Koschorkes entscheidend ergänzt wird. Während Kapitel eins sich mit dem realen Raum auseinander setzt, findet in Kapitel zwei die Herausarbeitung der weiblichen Machtkonstruktion im fiktiven Raum statt. Exemplarisch werden an Schillers Jungfrau von Orleans die Stationen der Machtkonfiguration erarbeitet, um daran anknüpfend in Kapitel drei anhand zweier weiterer Protagonistinnen den Verlauf als stringentes Muster zu etablieren. Gegliedert in die Variablen von Machtverfassung, -erwerb, -erhalt sowie den anschließenden Verfall derselben, versteht sich die Machtkonstruktion als fortschreitender Prozess, der sich retrospektiv ins Recht setzen muss. So liegt die Verfassung der Macht chronologisch zwar vor dem Ereignis der Positionierung (des Erwerbs), wird jedoch als Retrospektive inszeniert, um die Protagonistinnen zu legitimieren. Um an diese Ergebnisse anschließend eine Transferleistung in den realen Raum zu ermöglichen, werden in Kapitel vier die erarbeiteten Begriffe und Erkenntnisse reorganisiert. Analog den fiktiven Protagonistinnen wird hierbei auch im realen Raum ein Dreiklang gewählt.
Um die Fragen zur Funktion und Verfassung weiblicher Macht im politischen Sektor zu klären, geht es um die Erfassung des politischen Raumes, der als Rahmenbedingung weiblicher Herrschaft fungiert. Es gilt zu erörtern, welche Variablen der Machtkonstruktion die rechtliche Ordnung transportiert, um ein wechselseitig bedingtes, geschlechtsbezogenes System zu verstehen, das sich aus heutiger Sicht als geschlechtsneutrale Konstruktion verstanden wissen will. Hierzu werden Theorien des Souveränitätsdiskurses herangezogen, um abschließend die Frage zu klären, wie sich Frauen als Ausnahmeerscheinungen im politischen Raum erschließen lassen und welche Konsequenzen sich daraus für den heutigen Wert einer postulierten Gleichstellung ergeben.The dissertation deals with the elaboration of female power concepts in the political drama of the 18th century and examines these as a viable strategy for contemporary feminine power configurations. It examines which external and personal conditions must be fulfilled in order to constitute and stabilize the sovereign exception of female rule. Based on Bourdieu's ideas of habitus as a structuring structure (cf. Bourdieu 1980/1999, pp. 98-99), the theories of Giorgio Agamben and Hannah Arendt are used, which decisively change Bourdieu's constellation by including the exception as a structuring form. Female protagonists of the political drama around 1800 are analyzed, whose power configuration is broken down and compared with contemporary real female politicians who have acted on a national and international level over the last 70 years. The results are examined in detail using the performances of political figures such as Marine Le Pen, Margaret Thatcher and Angela Merkel as examples. The analysis is limited to Western Europe as a form of "special occidental development" as Max Weber understands it in the framework of the sociology of religion.
After the introduction, the work is divided into four chapters and a conclusion. The first chapter analyses the understanding and functioning of women as sovereign exceptional figures in a synopsis for the real space and links this to discourse analysis. To this end, political situations and legally binding documents are examined that capture the state as a male construct. This understanding is necessary as a dispositif in order to be able to deconstruct the inherent power configuration of women in the following. Building on this, the theories of Hannah Arendt and Giorgio Agamben are related to one another in order to develop the first part of the socio-political repertoire of concepts, which is decisively supplemented by Koschorke's literary theory. While chapter one deals with real space, chapter two examines the construction of female power in fictional space. The stages of power configuration are worked out using Schiller's Maid of Orleans as an example, and then in chapter three the course is established as a stringent pattern using two other protagonists. Divided into the variables of constitution, acquisition, maintenance of power and the subsequent decline of the same, the construction of power is understood as a progressive process that must be justified retrospectively. Thus, the constitution of power chronologically precedes the event of positioning (acquisition), but is staged as a retrospective in order to legitimize the protagonists. In order to enable these results to be transferred to the real world, the concepts and findings developed are reorganized in chapter four. Analogous to the fictional protagonists, a triad is also chosen in the real world.
In order to clarify the questions about the function and constitution of female power in the political sector, it is a matter of understanding the political space that acts as the framework for female rule. It is important to discuss which variables of the construction of power the legal order conveys in order to understand a mutually conditioned, gender-related system that, from today's perspective, wants to be understood as a gender-neutral construction. Theories of the sovereignty discourse are used for this purpose in order to finally clarify the question of how women can be understood as exceptional phenomena in the political space and what consequences this has for the current value of postulated equality
Entwicklung eines neuen Cluster-Finders für das Crystal-Barrel-Kalorimeter
Get PDFMit der experimentellen Untersuchung des Anregungsspektrums von Hadronen können Vorhersagen von Quarkmodellen sowie von Gitter-QCD-Rechnungen getestet und damit ein tieferes Verständnis der zugrundeliegenden starken Wechselwirkung erlangt werden. Eine Herausforderung in der Hadronenspektrosopie sind die, aufgrund der kurzen Lebensdauer, überlappenden Anregungszustände. Hier kann die Messung von (Doppel-) Polarisationsobservablen in der Photoproduktion von Mesonen einen wichtigen Beitrag liefern, weil diese Observablen auf Interferenzterme sensitiv sind. Damit können auch Beiträge von Resonanzen kleiner Amplitude sichtbar gemacht und deren Eigenschaften wie Quantenzahlen bestimmt werden. Der Schwerpunkt des Messprogramms am CBELSA/TAPS-Experiment lag in der Vergangenheit auf der Photoproduktion neutraler Mesonen am Proton. Die Datenbasis von Reaktionen am Neutron ist im Vergleich dazu geringer. Neutrondaten sind notwendig, um ein vollständigeres Bild des Nukleonen-Anregungsspektrums zu erhalten. Die Nachweiseffizienz des Experiments war dafür jedoch nicht optimal, weil der Crystal-Barrel-Detektor die erste Trigger-Stufe nicht auslösen konnte. Ein Umbau auf eine APD-basierte Ausleseelektronik und der Aufbau eines separaten Zeit-Signalpfads ermöglichten das Einbinden in die erste Stufe. Für den neuen Zeitzweig wurden FPGA-basierte Diskriminatormodule entwickelt. Dies war der Ausgangspunkt für die vorliegende Arbeit. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die zuvor genutzte Elektronik zum Zählen der Cluster im Crystal-Barrel ersetzt. Dafür wurde eine Firmware für das Diskriminator-Modul entwickelt. Diese kompensiert zunächst die Anstiegszeit der analogen Detektorsignale. In Kombination mit einer Kalibrierung der Diskriminatorschwellen wird dadurch die Zeitauflösung des generierten Trigger-Signals verbessert. Ein integrierter TDC zeichnet Zeitstempel von Ereignissen auf und stellt diese, zuvor nicht vorhandene, Information der Analyse zur Verfügung. Zentrale Komponente ist der neue Cluster-Finder, welcher die Anzahl der registrierten Cluster im Detektor zählt und diese dem Trigger zur Verfügung stellt. Die Elektronik wurde getestet und in Betrieb genommen. Die modulare Entwicklung aus der vorliegenden Arbeit hat es einerseits erlaubt, die Firmware im Rahmen weiterer Abschlussarbeiten zu erweitern. Zusätzlich wurde ein Teil der Module in die FPGA-Elektronik anderer Detektoren integriert. Neben der verbesserten Nachweiseffizienz wurde durch den Umbau auch die Performanz des Triggers verbessert. Mit dem neuen Aufbau wurden bereits erste Messungen am Neutron und weitere Messungen am Proton durchgeführt. Die Daten am Neutron haben bereits zu einer ersten Veröffentlichung geführt
Establishment of bioanalytical workflows for the quality assessment of formulated proteins
Get PDFProteins and peptides contribute to a significant class of therapeutic agents in the pharmaceutical market. Over the last decades, they gained growing interest due to their safety and specificity compared to small molecule drugs. Around 20% of the approved moieties by the Food and Drug Administration (FDA) in the last decade are of biological origin, such as antibodies, enzymes, peptides, and amino acids. One of the factors to be considered during the handling of proteins and peptides, especially on a large scale, is their stability. The sensitive nature of these biomolecules could lead to a loss of activity in cases of improper handling or storage. Therefore, biotechnologists focused on developing different formulation techniques to provide adequate protection and stabilization for the target protein or peptide. The design of a pharmaceutical formulation is a tailored mission according to the nature of the targeted protein, route of administration, and required mode of release. Furthermore, testing of the formulated protein is required to investigate the original characteristics of the protein and its stability after the formulation process. Thus, numerous analytical techniques and methods were developed and optimized for protein and peptide analysis. In the present thesis, the analysis of formulated proteins by employing different techniques and assessment of their stability was executed.
The first aim of the present work was to develop bioanalytical workflows for the analysis of formulated proteins. Lysozyme was selected as a model protein in different formulations that were based on hot-melt extrusion as one of the appropriate methods for protein stabilization in the solid state. Analytical characterization of the lysozyme extrudates was performed to test identity, purity, and biological activity based on chromatographic, electrophoretic, and spectrofluorimetric methods. These validated methods were adapted into a workflow that was followed to test the stability of lysozyme hot-melt extrudates over six months of storage according to the guidelines of the International Council for Harmonization (ICH) Topic Q1A (R2).
The second objective was focused on analysing the stability and structural integrity of the tested protein which is directly linked to its function. Thereby, the disulfide connectivity, one of the most important posttranslational modifications, in a protein or a peptide plays an essential role in maintaining the correct folding and, in turn, activity. In order to evaluate the protein’s folding state, validated methods are required, however, a lack of bioanalytical standards to test conformational isomerism based on disulfide bonds in a protein structure was obvious. Therefore, a series of standards were designed and validated according to the ICH M10 and Q14 guidelines and model peptides were generated to evaluate the developed bioanalytical standards. These standards were further applied for the elucidation of the connectivity in selected disulfide-rich peptides and proteins by application of optimized workflows and protocols using the developed standards.
The objectives are extensively described and studied in the following chapters including the results (the respective manuscripts are enclosed in the appendix), which can be considered as a milestone in the development of bioanalytical methods for testing protein characteristics to evaluate their sequential, structural, and functional integrity in the pure and formulated state
On a transformation of the Gini coefficient into a well-behaved social welfare function
Get PDFFollowing Sen’s (1973) characterization of the Gini coefficient as a ratio between a measure of aggregate income-based stress (“depression” in Sen’s terminology) and aggregate income, we transform the Gini coefficient into a social welfare function rather than having the Gini coefficient feature as an input in a social welfare function as in Sen (1973 and 1997), Sen (1976), and Sen (1982). The “Gini social welfare function” assigns weights that reflect preferences to aggregate income and to aggregate income-based stress (income inequality), a desirable property that a social welfare function in which the Gini coefficient features as an input does not have. The transformation bears on the formation of public policy and on the welfare analysis of policy interventions