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Klinische Symptomatik, Neuropsychologie und genetische Faktoren bei Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn und spätem Beginn im Vergleich
Get PDFDie Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache einer Demenz. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter, jedoch gibt es eine nicht zu vernachlässigende Patientengruppe, die bereits vor dem 65. Lebensjahr erkrankt. Man spricht in diesem Fall von Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn (engl. early-onset Alzheimer’s disease (EOAD)), während Erkrankungen, die ab dem 65. Lebensjahr auftreten, als Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn (engl. late-onset Alzheimer’s disease (LOAD)) bezeichnet werden. In der vorliegenden Dissertation wird die Manifestation der Alzheimer-Krankheit in Abhängigkeit vom Erkrankungsalter untersucht. Basierend auf einer Stichprobe aus der Gedächtnisambulanz der Universitätsklinik Bonn werden klinische Symptomatik, neuropsychologische Testergebnisse und genetische Faktoren bei Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn und spätem Beginn miteinander verglichen. Die Patientenselektion erfolgte anhand von definierten Biomarkern im Liquor. Es wurden 50 Patienten mit frühem und 153 Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn einbezogen. Die Analyse verschiedener neuropsychologischer Testungen zeigte, dass der kognitive Abbau in beiden Gruppen nahezu alle kognitiven Domänen betrifft, wobei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn in bestimmten Bereichen wie der freien Reproduktion und der verbalen Merkfähigkeit signifikant schlechte Ergebnisse erzielten. In der Selbstbeurteilung berichteten beide Gruppen über ähnliche Symptome. Das Vorhandensein des APO E4 Allels, das als genetischer Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit gilt, war bei Patienten mit frühem Beginn mit einem späteren Erkrankungsalter assoziiert, während es bei spät erkrankten Patienten mit einem früheren Erkrankungsalter vergesellschaftet war. Die Untersuchung des APO E-Status ergab keinen Einfluss des genetischen Status auf die Testergebnisse in der Neuropsychologie. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Alzheimer-Krankheit je nach Erkrankungsalter unterschiedlich präsentieren kann. Aufgrund der begrenzten Datengröße sind keine diagnostischen Empfehlungen ableitbar. Diese Arbeit unterstreicht damit die Notwendigkeit weiterer Forschung, um die klinische Versorgung von Patienten mit Alzheimer-Krankheit mit frühem und spätem Beginn zu verbessern
Omics-driven Drug Repurposing and Treatment Assessment in Human Viral Diseases
No full textIn this cumulative thesis, I present my research on transcriptomic-based drug repurposing in human viral infections describing an optimized workflow for drug prediction, in vitro validation and in vivo studies in clinical cohorts based on three publications. In the first publication, I took lead in a larger team effort to introduce a newly designed drug repurposing approach based on whole blood transcriptomics data and drug signatures databases, which was applied to identify potential drug candidates for treatment of patients across COVID-19 severity groups stratified based on clinical parameters and transcriptomic phenotypes (Aschenbrenner et al. 2021). One of the drug candidates identified using this approach was dexamethasone, which was predicted to be effective in the most severe group of COVID-19 patients.
In the second publication, I present my findings on transcriptomic alterations in the monocyte compartment in chronically infected HIV patients using multi-omics technologies, demonstrate that these alterations originate from a certain disease state and identify potential drug candidates for the reversal of the disease signatures in monocytes (Knoll et al. 2023). In this study, I further extend the transcriptomics drug repurposing approach by refining the underlying disease signatures using single-cell omics for drug prediction and I validate promising drug candidates using in vitro stimulation experiments. Reading out direct drug-induced transcriptional alterations from these in vitro studies substantially strengthened the results from the drug repurposing approach.
In the third publication, I describe our framework on how to investigate repurposed drugs in clinical cohorts in vivo using single-cell transcriptomics towards precision medicine, exemplified with dexamethasone treatment in COVID-19 (Knoll et al. 2024). Dexamethasone caused strong transcriptional and immunomodulatory changes with a reversal of dysregulation in severe COVID-19 monocytes compared to treatment-naïve patients. Moreover, a treatment-specific monocyte response state was identified which stratified outcome and enabled prediction of treatment responses, stressing the potential of single-cell transcriptomics for companion diagnostics and mechanistic studies of repurposed drugs.
In conclusion, the research presented in this thesis describes the design and application of a transcriptomics-based drug repurposing pipeline for human viral infections. It highlights the significant potential of drug repurposing in context of data-driven disease severity stratification using optimized cell-state specific disease signatures. Moreover, it underscores the importance of in vitro validation for promising drug candidates to reverse disease signatures. This paves the way for a standardized analytical approach to evaluate drug indications in clinical cohorts in vivo, utilizing single-cell transcriptomics for treatment response stratification, ultimately enabling precision medicine
Vermessung der geometrischen und densitometrischen Eigenschaften des vorderen Augenabschnitts von Kindern und Jugendlichen im Alter von drei bis zwanzig Jahren
Get PDFDer vorliegenden Dissertationsschrift liegt eine Studie zugrunde, welche die Vermessung des vorderen Augenabschnitts bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf geometrische und densitometrische Daten zum Gegenstand hat. Ihre Rechtfertigung findet die Studie in dem Umstand, dass die Datenlage zum vorderen Augenabschnitt bei Kindern und Jugendlichen weder quantitativ noch qualitativ der des adulten Patientenkollektivs entspricht. Infolge bestand die Aufgabe zunächst darin, aussagekräftige Daten zu erheben. Hierfür wurden Aufnahmen des vorderen Augenabschnitts mittels Pentacam® HR, basierend auf den Scheimpflug-Regeln, erstellt. Im Anschluss wurden die gewonnenen Daten bewertet und entsprechenden Schlussfolgerungen zugeführt.
Die 142 Probanden wurden hinsichtlich der Merkmale Hornhautdicke, Hornhautkrümmung, Vorderkammertiefe und Linsendicke untersucht. Die genannten Kriterien unterlagen einer Betrachtung hinsichtlich Alter und Geschlecht. Die Hornhautdicke betreffend zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen. Hingegen offenbart sich bei dem Kriterium des Geschlechts, dass die zentrale Hornhautdicke der weiblichen Probanden dünner ist als die der männlichen. Während die Altersgruppen A (2-5 Jahre), B (6-10 Jahre) und D (16-20 Jahre) keine Unterschiede zeigen, weisen die Probanden der Altersgruppe C (11-15 Jahre) eine steilere Hornhaut auf. Die weiblichen Probanden haben altersunabhängig eine steilere Hornhaut als die männlichen Teilnehmer der Studie. In Bezug auf das Verhältnis von Vorderkammertiefe und Alter ist festzuhalten, dass diese mit fortschreitendem Alter zunimmt. Die Vorderkammer der männlichen Teilnehmer ist tiefer als die der weiblichen. In puncto Linsendicke ist zu konstatieren, dass die Linse mit fortschreitender Entwicklung abnimmt, d.h. die Probanden der Altersgruppe A haben die grä§te Linsendicke, während die Teilnehmer der Altersgruppe D die dünnsten Linsen aufweisen. Das Merkmal des Geschlechts zeigt keinen Einfluss auf die Dicke der Linse.
Mit den Ergebnissen der Studie geht zunächst die Kenntnis einher, dass die Pentacam-Aufnahmen ein probates Mittel zur Ermittlung von Standard- bzw. Referenzwerten darstellen. Der erhebliche technische Fortschritt findet somit Ausdruck in der Pentacam-Studie und offenbart die Mäglichkeit, Befunde akkurat zu analysieren und zu definieren.
Die erhobenen Daten lassen zudem verallgemeinerungswürdige Schlussfolgerungen zu den untersuchten Merkmalen zu, da sich diese im Gros in Studien anderer Autoren widerspiegeln. Darüber hinaus kännen die Daten und Ergebnisse dieser Studie als Grundlage dienen, um in zukünftigen und umfangreicheren Studien als Referenz herangezogen zu werden. Ferner kann die Kenntnis von Normwerten im klinischen Alltag der Augenheilkunde bedeutsam sein, beispielsweise bei der Berechnung von Kunstlinsen im Falle kindlicher Katarakte.
Im Ergebnis hat die Studie zur Vermessung des vorderen Augenabschnitts bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf geometrische und densitometrische Daten das Bedürfnis nach einer gesicherten Datenlage ebenso offenbart wie beantwortet
Entwicklung der Morbidität und Komorbidität in einem kardiologischen Reha-Setting von 2006 bis 2019 : Eine unizentrische Studie
Get PDFEinleitung / Problemstellung
Die klinische Beobachtung zeigte, dass Veränderungen in der Akutmedizin langfristig auch zu Auswirkungen in der kardiologischen Rehabilitation führten. Systematische Untersuchungen zu dieser Fragestellung lagen bislang in sehr geringem Maße vor. Um diese Auswirkungen genauer zu verifizieren, untersuchen wir kardiale Morbidität und Komorbidität.
Methodik
In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Stichprobenumfang von drei Kohorten aus den Jahren 2006, 2013 und 2019 erfasst. Jede Kohorte repräsentierte ein Jahr und umfasste 300 Arztbriefe, die gleichmäßig in Form einer geordneten Stichprobe aus jedem Monat gezogen wurden. Die kardiale Morbidität wurden anhand der durchschnittlichen Wattleistung im Belastungs-EKG, die Häufigkeit der Diagnose Vorhofflimmern, sowie der Behandlungsformen der KHK erfasst. Die Komorbidität wurde über den Charlson-Comorbidity-Index erfasst, sowie indirekt über medikamentöse Wirkstoffmengen pro Patient und Anzahl der Nebendiagnosen.
Ergebnisse
Die Leistung im Belastung EKG sank von 69,23 ± 31,526 Watt im Jahr 2013 auf 60,25 ± 32,490 Watt im Jahr. Während die Anzahl an PCIs um etwa 10% anstieg, sank die Zahl der ACBs um fast 20 % ab, wobei die Häufigkeit der Diagnose KHK gleich blieb. Der Charlson-Score zeigte eine Zunahme von 4,26+1,86 im Jahr 2006 auf 4,73+1,99 im Jahr 2019 (p 0,01). Die durchschnittliche Anzahl von Nebendiagnosen stieg in diesem Zeitraum von 4,64+2,15 auf 5,5+2,6 pro Patient (p 0,001), die durchschnittliche Anzahl an Wirkstoffmengen von 6,79 +2,41 auf 8,75+3,04 (p 0,001). Auffällig war eine Verzehnfachung der Diagnose eines postoperativen/postinterventionellen Delirs. Die durchschnittliche Anzahl der Tage von Intervention bis stationärer Reha-Aufnahme verlängerte sich von 10,78+5,77 auf 14,65+9,69 Tage signifikant.
Diskussion / Schlussfolgerungen
Die kardiale Morbidität und Komorbidität veränderten sich erwartungsgemäß entsprechend der bereits beobachteten Veränderungen in der Akutmedizin. Die Komorbidität nahm bei einem deutlich höheren Durchschnittsalter in allen direkten und indirekten Parametern signifikant zu. Unklar blieben die beobachteten Veränderungen im Verlegungszeitpunkt, die möglicherweise auf Veränderungen der Morbidität und Komorbidität zurückzuführen sind
Safe-DS: A Toolkit for Safe Development of Data Science Pipelines
Get PDFThis work introduces the Safe-DS stack for developing data science (DS) pipelines:
The Safe-DS Python library offers commonly needed DS operations behind a simple, integrated, and consistent API. It is implemented on top of state-of-the-art DS libraries using the adapter design pattern. Usage counts of API elements and documentation are used to infer suitable API transformations for the original libraries. Further changes are applied in a custom GUI and adapter code is generated automatically. We call this transformation process "adaptoring".
The Safe-DS language consists of a simple pipeline language to write DS pipelines, and a stub language to safely integrate Python libraries. The Safe-DS library is included by default. We statically catch type errors, boundary errors (number outside the legal interval), and state errors (inferring with an untrained ML model). Schema errors (e.g. accessing a non-existent column) are detected by running minimal code.
Our execution system for Safe-DS pipelines is correct (runs all required code in the right order), and minimal (runs only the required code). It derives dependencies between individual operations, like calls. Call results are cached between runs to avoid expensive recomputation.
The Safe-DS IDE offers comprehensive support for the Safe-DS language, like code-completion. A graphical view complements the textual pipeline language: Here, operations are displayed as nodes of a graph, and data flow as its edges. Results of pipelines runs are presented in dedicated views. For example, tables are opened in a custom GUI, which displays data, statistics, quality checks, and plots.
Our evaluation indicates that the Safe-DS stack is considerably more usable, lets DS novices get a lot more work done, and greatly accelerates development compared to a traditional Python stack. <br/
Generation of a Generic Nanobody-based CAR-T Cell Platform
Get PDFRecent advances in cancer therapy, particularly immune checkpoint blockade (ICB), have significantly improved immune responses against tumors. However, many patients do not respond to ICB, and some experience disease recurrence after initial success.
Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has emerged as an alternative to ICB, but its effectiveness in solid tumors is limited by tumor heterogeneity, poor trafficking, CAR-T cell exhaustion, and antigen loss. Nanobody-based CAR-T cells offer a promising alternative to these challenges and represent an emerging therapeutic strategy.
Here, we developed a novel nanobody-based CAR-T cell platform using the previously described ALFA system. To generate ALFA-tag expressing cancer cell lines, we have used classical overexpression and cutting-edge CRISPR-based approaches. The latter approach enabled the precise integration of the ALFA epitope into the genomic sequences of two promising surface targets: Mesothelin and Nectin-2. In addition, we have successfully engineered murine CAR-T cells containing the nanobody-ALFA as the antigen recognition domain ("ALFA-CAR"), and demonstrated their specific activation and cytotoxicity when co-cultured with ALFA-tagged cancer cells in vitro.
To further explore the potential of the ALFA-CAR platform, we generated nanobody-based CAR-T cells targeting the native Mesothelin and Nectin-2 proteins. By comparing the activation profiles and cytotoxic capacity of ALFA-CAR cells with Mesothelin- and Nectin-2-specific CARs, we observed that ALFA-CARs resembles the killing dynamics of their native counterparts. Moreover, we have designed specific ALFA-tag mutant variants to study the impact of epitope-nanobody affinities for the functionality of CAR-T cells.
In conclusion, we developed a versatile nanobody-based CAR-T cell platform (ALFA-CAR) that can be used for both the identification of new tumor antigens and the refinement of existing targets. This approach allows for direct, side-by-side comparisons in a highly controlled setting, offering a promising avenue for advancing CAR-T cell therapies
Three Economic Essays on Climate Change Impacts and Adaptation in Africa’s Agricultural Sector
Get PDFHow does climate change affect Africa's agricultural sector, and how do households and individuals respond to these challenges? This dissertation presents three empirical investigations of these fundamental questions, offering new evidence on both the impacts and the mechanisms through which households adapt. Drawing on rich microdata from Ethiopia and Tanzania, combined with satellite weather information, the studies uncover important insights about climate impacts and adaptation in Africa's agricultural sector. The first essay demonstrates that rural households actively reshape their economic lives in response to drought shocks. Analyzing Ethiopian panel data, the study shows that both short-term and persistent droughts trigger a significant reallocation of labor from farming to off-farm self-employment — a shift that helps households smooth consumption and maintain food security. This adaptation is particularly pronounced among households with access to financial services, revealing how financial inclusion shapes adaptive capacity. The second essay investigates how rising temperatures undermine agricultural productivity through resource misallocation, a previously undocumented but important impact channel. Using detailed plot-level crop farming data from Tanzania, the study provides new evidence that exposure to high temperatures above 30°C exacerbates distortions in land and capital allocation, reducing aggregate productivity. However, secure private property rights can substantially mitigate these temperature-induced inefficiencies, highlighting how institutional reforms in the land market can enhance resilience to the climate impacts. The third essay establishes a causal link between human capital accumulation and climate change adaptation. Exploiting the expansion of education access due to the introduction of free primary education in Ethiopia, the study finds that additional years of formal education significantly increase the adoption of climate-resilient farming practices and technologies. These findings underscore the crucial role of human capital in the global response to climate change, particularly in low-income countries, by helping the most vulnerable to understand and address its impacts. Collectively, this dissertation advances our understanding of the impacts of climate change and adaptation in Africa’s agricultural sector, offering crucial evidence to design integrated policies that strengthen institutional frameworks, expand economic opportunities, and build human capital to enhance adaptation
Vergleich von bovinen Knorpelzell-Inflammationsmodellen mit dem proinflammatorischen Zytokin IL-1β
Get PDFIn-vitro Inflammationsmodelle werden häufig verwendet, um neue Therapieansätze der Arthrose auf ihre Wirksamkeit zu testen. Insbesondere das proinflammatorische Zytokin IL-1β ist hierbei von großem Interesse, da ihm eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Arthrose zugeschrieben wird. In der Literatur werden jedoch eine Vielzahl an unterschiedlichen Modellen beschrieben, die sich in der Konzentration und der Herkunft des rekombinant hergestellten Zytokins unterscheiden. In dieser Studie werden die Effekte unterschiedlicher Konzentrationen an rekombinant produziertem humanem und bovinem IL-1β auf bovine primäre Chondrozyten untersucht. Hierfür wurden bovine artikuläre Chondrozyten aus Fesselgelenken isoliert und in Pelletkultur verbracht. 14 Tage lang wurden die Chondrozyten entweder mit humanem oder bovinem IL-1β in unterschiedlichen Konzentrationen (0,1 ng/ml - 100 ng/ml) stimuliert. Im Anschluss wurde die Genexpression anaboler, Dedifferenzierungs-, kataboler und inflammatorischer Marker analysiert, das umgebende Medium auf die inflammatorischen Marker NO und IL-6 untersucht und die Auswirkungen auf das Gewebe durch Messung des DNA-, GAG- und Gesamtkollagen-Gehalts quantifiziert. Zur histologischen Beurteilung wurde eine Safranin O/Fast Green-Färbung angefertigt. Es zeigte sich, dass Simulation mit IL-1β im Allgemeinen in einer verminderten Expression anaboler Marker resultierte, während die Genexpression kataboler und inflammatorischer Marker signifikant anstieg. Die Veränderungen in der Genexpression ließen sich mit den erhöhten Entzündungsmarkern im Medium übereinbringen. Dieser insgesamt negative Einfluss auf die Chondrogenese stellte sich als konzentrationsabhängig heraus: je höher die Konzentrationen an IL-1β, desto stärker die beobachteten Effekte. Die Schwellenkonzentration für nachweisbare Effekte verglichen mit der Kontrolle unterschieden sich zwischen den Ansätzen mit humanem und bovinen IL-1β. Die homologe Verwendung von Zytokin und Chondrozyten zeigte die stärksten Effekte. Dies ist besonders im Bereich der niedrigen Konzentrationen entscheidend. Die Standardisierung des chondralen Inflammationsmodells ist für die Vergleichbarkeit von Therapien und die Aussagekraft über ihre Wirksamkeit notwendig
Contemporary File System Forensic Analysis
Get PDFThis work bridges the gap between traditional and contemporary file system forensic analysis by addressing the limitations of Brian Carrier's foundational 2005 workflow for file system analysis. While Carrier's model has remained the de facto standard for nearly two decades, it has neither been updated nor its applicability evaluated for file systems commonly used today, such as ZFS, BTRFS, and MooseFS. These modern file systems introduce complexities - such as pooled storage, the concept of stacked file systems, and network-enhanced functionality - that are beyond the scope of the original workflow and forensic tools like The Sleuth Kit.
To address these shortcomings, this research proposes an extended forensic workflow by introducing two new analysis steps: pool analysis and stacked file system analysis. Pool analysis enables the reconstruction and forensic examination of pooled storage file systems, while stacked file system analysis provides a framework for analyzing file systems that store their data on an underlying file system.
Furthermore, this work explores the integration of network analysis to enhance file system forensics, leveraging network protocols like SMB to reconstruct file systems and user activities from network traffic. Tools such as pcapFS and SMB Command Fingerprinting (SCF) are developed and implemented, offering novel capabilities to recover historical file versions or reconstruct user interactions.
Our findings establish the limitations of Carrier's workflow in the context of contemporary file system analysis and demonstrate the efficacy of our extended model. Thus, our work equips digital forensic analysts with the methods and tools necessary to address contemporary file systems and their challenges as well as leverage the unique features they provide
Risikomanagement mittels hochauflösender Vorderabschnittsbildgebung bei Glaukom-Drainage-Implantaten
Get PDFDie Glaukomerkrankung ist eine häufige und bedeutsame ophthalmologische Erkrankung, dessen Bedeutung als Erblindungsursache weltweit ausgesprochen groß ist und in Zukunft, aufgrund demographischer Entwicklungen, noch weiter an Bedeutung gewinnen wird. Das Therapiemanagement und Therapiemöglichkeiten der Glaukomerkrankung haben sich in den letzten Jahren jedoch rasant weiterentwickelt. Von minimalinvasiven Stents mit einer Größe von wenigen Millimetern bis zu großen Implantaten ist das operative Spektrum mittlerweile sehr breit und ermöglicht somit eine individuelle Versorgung von Patienten und Patientinnen zur Vermeidung einer höhergradigen Sehbehinderung bzw. Erblindung.
Bei der Implantation der letztgenannten Glaukom-Drainage-Implantate werden Patchmaterialien verschiedener Art, z. B. in Form von Perikard, Fascia lata oder Hornhaut von menschlichen Organspendern, verwendet, um eine Schutzschicht zwischen dem eingesetzten Fremdmaterial der Implantate und der Bindehaut der Patienten und Patientinnen zu bilden. Bei einigen Patienten und Patientinnen wurde innerhalb kurzer Zeit eine rasche Abnahme der Dicke der eingebrachten Patchmaterialien beobachtet, was zu einer letztlichen Exposition des Implantats führte und eine Revisionsoperation erforderlich machte. Bislang wurden diese Patchmaterialien in der Regel qualitativ mittels Spaltlampenbiomikroskopie beurteilt.
Die in diesem Projekt verwendete hochauflösende Vorderabschnitts-OCT-Bildgebung ist nach unseren Analysen ideal geeignet, um die Veränderungen der verwendeten Patchmaterialien mit der Möglichkeit einer präzisen Dickenmessung quantitativ zu beurteilen. Im Rahmen der Analyse der Dickenmessungen konnte zudem bereits nach 3 Monaten ein signifikanter Gruppenunterschied bei Patienten und Patientinnen festgestellt werden, die im weiteren Verlauf eine Exposition des Implantates entwickelten, im Vergleich zu den Patienten und Patientinnen, die keine Exposition zeigten.
In Zukunft könnten Patienten und Patientinnen, die aufgrund einer übermäßigen Abnahme der Dicke der Patchmaterialien ein erhöhtes Expositionsrisiko haben, mittels hochauflösender Vorderabschnitts-OCT-Bildgebung frühzeitig identifiziert und somit genauer überwacht bzw. rechtzeitig revidiert werden, bevor es zu einer Exposition des Drainage-Implantates und einer konsekutiven Entzündung des Filterkissens und im schlimmsten Fall zu einer visusbedrohenden Endophthalmitis kommt.
Weiterhin sollten künftige Studien spezifische OCT-Protokolle verwenden, um verschiedene Arten von Patchmaterialien zu bewerten. Es ist anzunehmen, dass die verschiedenen Patchmaterialien jeweils eine unterschiedliche Dickenabnahme im Verlauf zeigen, wenn es bei einigen Materialien überhaupt zu einer Dickenabnahme kommt. Die Verwendung der hochauflösenden Vorderabschnitts-OCT-Bildgebung bietet hier die idealen Voraussetzungen für einen qualitativen und quantitativen sowie objektiven Vergleich der Materialien und zur Bewertung der Eignung für den Einsatz im Rahmen der operativen Versorgung von Patienten und Patientinnen mit Glaukom-Drainage-Implantaten