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Analyses of spontaneous adverse drug reaction reports focusing on specific patient groups and the type of information included in reports from physicians, pharmacists and consumers
Get PDFDrugs are used to prevent, alleviate and treat various diseases or to prevent their progression. Aside from its desired effects, every drug can cause noxious and unintended effects, so-called adverse drug reactions (ADR). ADR can range from mild symptoms to such requiring a hospitalisation or even causing the death of the patient. Beyond that, ADR have an impact on the healthcare system as well. According to a study published in 2011, around 434 million euros are spent annually for the treatment of ADR related hospitalisations only in Germany. Although any drug can theoretically cause an ADR, some patient specific factors increase the probability for it. These include for example the
intake of multiple drugs and the presence of (co-)morbidities, which are particularly common in older people. Two other groups of patients, which tend to be affected by ADR as well are children and females.
In order to prevent ADR it is decisive to gain the best possible knowledge of specific factors contributing to a more frequent occurrence of ADR in certain groups of patients. An important data source for initial assessments of such correlations are spontaneous reports. These unsolicited reports on potential ADR arise from everyday life situations and can be submitted by anyone. However, the main reporting sources are physicians, pharmacists, and consumers. The latter mentioned group includes patients and their relatives. Although only few information must necessarily be included when submitting a report, those reports containing as comprehensive information as possible are usually more valuable. They provide deeper insights, for example with regard to an assessment of the causal relationship between a suspected drug and a reported reaction.
This thesis aims to analyse ADR in two selected demographic groups, children and females/males, in order to gain basic knowledge and to provide a basis for more in-depth analyses of age- and sex-specific ADR. Therefore, spontaneous reports from everyday life situations were compared to ADR reports systematically collected in two observational studies (KiDSafe, ADRED). Furthermore, spontaneous reports by the three most frequent reporting sources were analysed to determine the availability of certain information of specific interest for the assessment of potential ADR. These insights could help to identify reporter-specific, frequently missing information and serve as a basis for further studies aiming to define measures contributing to overall more complete reports
Julian’s Batavian campaign, an embezzlement trial in Britain, and barbarian access to the Annona Militaris
Get PDFIn his Epitaphios for the emperor Julian, composed in Antioch at some point between 365 and 368, Libanius describes an embezzlement trial which was held most likely in A.D. 359, in which Julian ruled against the accused, defying the wishes of Constantius II’s Praetorian Prefect, Florentius. Libanius puzzlingly suggests that the trial prompted Julian’s campaign to restore fortresses in 359 in Batavia, to restore shipments of British grain being blockaded by barbarian forces, and there is some chronological confusion in other sources between this event and Julian’s campaign in Batavia in 358. Scholars have yet to explain the causal and chronological relationship between these events. This article suggests that Libanius’ narrative is a propagandistic representation of several distinct stages of the taxation dispute Julian fought with Florentius. With the aid of recent advances in our archaeological understanding of agricultural practices in Britain and on the lower Rhine, the article argues that in response to this dispute, Julian’s Batavian campaign was intended to disrupt longstanding access by barbarians on the lower Rhine to the later Empire’s military supply mechanisms. The article suggests further that this has significant ramifications for the emergence of Saxon piracy in the second half of the fourth century, and thus the roots of the so-called ‘Anglo-Saxon’ migration to Britain
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 2
No full textNeununddreißigste Ordnung zur Änderung der Beitragsordnung der Studierendenschaft der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn - XXXIX. Beitragsordnungsänderungsordnung (BOÄO XXXIX) - vom 27. Januar 202
Betrachtung des Zellmetabolismus mit Fokus auf Hexokinase 2 und IGFBP-2 im Tumorresistenzgeschehen
Get PDFBei der Behandlung solider Tumore mit Zytostatika ist oft eine Resistenzentwicklung zu verzeichnen, die ein Therapieversagen verursachen kann. Es ist bekannt, dass Tumorzellen oft einen veränderten Stoffwechsel besitzen. In dieser Arbeit soll untersucht werden, inwiefern der Stoffwechsel durch die Entwicklung einer Resistenz weiter dereguliert ist und ob eine Interferenz mit dem Stoffwechsel dazu beitragen kann, die Widerstandsfähigkeit der Tumorzellen gegenüber einer zytotoxischen Behandlung zu verringern.
Dafür wurden in vitro verschiedene Zelllinien sowie deren zytostatikaresistente Subzelllinien untersucht. Ein Fokus der Arbeit lag auf der Rolle des Wachstumsfaktorbindeproteins IGFBP-2, da diesem tumorfördernde Eigenschaften zugeschrieben werden. Außerdem wurde der Glucosestoffwechsel der einzelnen Zelllinien betrachtet. Dabei wurden unter anderem die Glucoseabhängigkeit der Zellen in ihrer Proliferation sowie die Expression der wichtigsten Enzyme der Glykolyse untersucht und im Kontext mit den Resistenzen betrachtet.
Es zeigte sich, dass IGFBP-2 in den untersuchten Zelllinien zwar einen Marker für eine Resistenz darstellte, allerdings hatte in den IGFBP-2 exprimierenden Zellen eine Veränderung des IGFBP-2-Spiegels keinen Einfluss auf die Widerstandsfähigkeit der Tumorzellen. Einzig in Zellen, die IGFBP-2 nicht selbst exprimieren, konnte die exogene Zugabe dieses Mediators die Resistenz etwas erhöhen.
Bei der Untersuchung der Glucoseabhängigkeit von Tumorzellen zeigte sich ein diverses Bild. Dabei konnten je nach Resistenzmechanismus der
Ovarialkarzinomzellen und je nach untersuchtem Zelllinienpaar entweder eine erhöhte Glucoseabhängigkeit und eine erhöhte Expression der Glykolyseenzyme als auch eine Reduzierung des Glucosestoffwechsels in der resistenten Subzelllinie festgestellt werden.
Bei der Testung des Stoffwechselinhibitors 3-Bromopyruvat zeigten sich große Unterschiede innerhalb der Zelllinien, insbesondere bei Kombinationsbehandlungen aus 3-BrPA und einem Zytostatikum. So sensibilisierte 3-BrPA die untersuchten Zelllinien gegenüber einer Cisplatinbehandlung. Bei einer Doxorubicinbehandlung der Zellen hingegen zeigte sich ein uneinheitliches Bild der Effekte. Dies schien im Zusammenhang mit unterschiedlichen Mengen von intrazellulärem Doxorubicin nach einer Behandlung mit 3-BrPA zu stehen. Der Knockdown der Hexokinase 2 hatte einen Einfluss auf die Doxorubicin- nicht aber auf die Cisplatinempfindlichkeit der betreffenden Zellen.
Es lässt sich daher resümieren, dass die Entwicklung einer Resistenz in den untersuchten Zelllinien immer in einer gewissen Weise mit einer Deregulation des Stoffwechsels einhergegangen ist. Eine klare Targetierungsstrategie ergibt sich allerdings aus diesen Befunden nicht. Somit
könnte zwar der Eingriff in den Tumormetabolismus in manchen Fällen die Therapie einer malignen Erkrankung verbessern, allerdings handelt es sich um sehr tumorindividuelle Prozesse und individuelle Abwägungen sind notwendig
Rapid and epileptogenic astrocyte morphology changes in the hippocampus
Get PDFAlterations in astrocytes are believed to contribute to the emergence and maintenance of epileptic activity. It has been demonstrated that astrocyte morphology in the hippocampus undergoes rapid changes within minutes following the induction of epileptic activity in established temporal lobe epilepsy (TLE) models. These morphological alterations persist beyond the epileptic activity and increase seizure susceptibility in vitro, an effect mediated by Rho-associated kinase (ROCK) signaling. However, the molecular trigger initiating these astrocytic changes remains unclear. The aim of this study was therefore to investigate potential signaling cascades linking epileptiform activity to rapid astrocyte morphology changes.
Inflammation has been consistently linked to epileptic processes in the brain, making tumor necrosis factor alpha (TNFα) a promising candidate for investigating its effects on astrocytes. TNFα levels are elevated in epilepsy, and it is known to modulate cell morphology via ROCK signaling in various cell types.
It was therefore investigated whether exogenous TNFα can rapidly induce astrocyte morphology changes in vitro, whether prolonged TNFα exposure affects astrocyte morphology, and whether epileptiform activity triggers rapid astrocyte morphology changes in the absence of TNFα receptor 1 (TNFR1). Additionally, it was examined whether brain-derived neurotrophic factor (BDNF) or norepinephrine (NE), both of which are increased in epileptic conditions and known to influence astrocyte morphology in various models, contribute to acute astrocyte morphology changes.
Similar to preliminary data, these experiments utilized multiphoton fluorescence microscopy, electrophysiology, and pharmacology in acute hippocampal brain slices. Astrocyte morphology was specifically assessed using volume fraction measurements.The results indicate that TNFα neither acutely nor after prolonged exposure induces astrocyte morphology changes. Furthermore, it was demonstrated that epileptiform activity leads to rapid astrocytic remodeling even in the absence of TNFR1, suggesting that TNFα alone does not mediate these changes. Moreover, NE did not acutely alter astrocyte morphology, and BDNF had no effect after prolonged incubation.
In conclusion, it is suggested that TNFα, NE, and BDNF are unlikely to be the primary triggers of rapid astrocytic morphology changes during epileptiform activity. Further research is needed to identify the underlying molecular mechanisms responsible for these alterations
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 7
No full textÄnderung und zugleich Neubekanntmachung der Habilitationsordnung der Agrar-, Ernährungs- und Ingenieurwissenschaftlichen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 24. Januar 202
Essays on Financial and Labor Market Institutions
Get PDFThis dissertation examines financial and labor market institutions in the context of risk and insurance. The first chapter focuses on financial market institutions. I build a theoretical model to study incentives for insurance sellers to take precautionary measures to ensure solvency when insurer default risk is a dimension of the competition. The model shows that two-dimensional competition can give rise to market discipline in the choice of default risk and I discuss the finding in light of recent developments in over-the-counter derivatives markets. The second chapter focuses on labor market institutions and studies the design of short-time work (STW) policies. Jointly with co-authors, I empirically examine the effect of extensions of STW on employment and wages by drawing on novel administrative data on short-time-work use in Germany. The findings suggest that STW extensions in Germany did not improve short- or long-run employment outcomes and that the effectiveness of STW policies critically depends on the wage-setting environment. The third chapter addresses the fundamental question of whether and how firms balance different types of risks. Bridging the labor and the financial side, the focus, at the firm level, is on the interaction of risk stemming from labor hoarding and of risk from operations in foreign currency. I develop a novel measure for hoarded labor at the firm level and show that firms with more hoarded labor hedge FX risk more
Herbizide Wirkung von Mikroorganismen und Naturstoffen
Get PDFDer integrierte und ökologische Landbau steht vor der Herausforderung, chemische Pflanzenschutzmaßnahmen deutlich zu reduzieren. Es fehlen jedoch vielfach die Alternativen, um diesen Wandel ökonomisch und ökologisch sinnvoll vollziehen zu können. Im Ackerbau ist die Kontrolle von Unkräutern unabdingbar, da diese den Ertrag von Kulturpflanzen erheblich reduzieren können. Mechanische Unkrautregulierungsmaßnahmen sind zeit- und energieaufwändig und zudem häufig nicht ausreichend effektiv. Daher ist die Entwicklung neuer, umweltfreundlicher und alternativer Verfahren zur selektiven sowie nicht-selektiven Unkrautkontrolle dringend erforderlich. Um hierzu einen Betrag zu leisten, wurden in dem 6-monatigen Projekt natürlich vorkommende bakterielle Metabolite (Mono-Rhamnolipide) sowie ausgewählte Bakterienisolate, die in Vorversuchen phytotoxische Wirkung aufwiesen, weitergehend charakterisiert. Die herbizide Wirkung der Testpräparate gegenüber typischen Kulturpflanzen und Unkräutern sowie Ungräsern wurde im Vor- und Nachauflauf bestimmt. Dadurch wurden erste Einblicke in die Wirksamkeit und Selektivität der Testpräparate sowie das mögliche Einsatzspektrum erhalten.
Durch Versuche zur Keimung und Entwicklung der Pflanzen nach Behandlung der Samen auf Agarmedium wurde die Auswahl der Bakterienisolate auf fünf für die Gewächshausversuche eingegrenzt. In vitro zeigte sich bereits, dass die verschiedenen Pflanzen sehr unterschiedlich auf die Testpräparate reagierten.
In den nachfolgenden Erdversuchen führte eine Vorauflaufbehandlung mit Mono-Rhamnolipiden nach der Saat zu einer reduzierten Keimrate und Blattneubildung von Gemeinem Windhalm und Wilder Möhre wohingegen Zuckerrüben, Weizen, Gerste und Mais neutral reagierten. Eine Vorauflaufbehandlung mit den Kulturüberständen von vier Bakterienisolaten wirkte sich positiv auf die Keimung und Entwicklung von Raps aus. Eine Beeinträchtigung der Unkräuter durch die Isolate konnte nicht festgestellt werden.
Die Effekte einer frühen Nachauflaufbehandlung im Keimblattstadium waren je nach Pflanze unterschiedlich. Auch entwicklungshemmende Effekte waren zum Beispiel bei der Applikation von Mono-Rhamnolipiden bei Zuckerrübe und Erbse festzustellen. Mais wurden durch Isolat 3 gefördert, sowohl die Biomassebildung als auch die Entwicklungsgeschwindigkeit. Erbse reagierte positiv auf die Isolate 3, 4 und 9. Bei den Unkräutern waren bei der frühen Nachauflaufbehandlung keine signifikanten Unterschiede zur Kontrolle festzustellen.
Eine Nachauflaufbehandlung mit Mono-Rhamnolipiden im Laubblattstadium bewirkte eine Reduktion des Sproßgewichts und der Entwicklung von Mariendistel und Gemeinem Windhalm. Gleichzeitig wurde Raps positiv und Mais nicht beeinflusst. Bei der Nachauflaufbehandlung mit den Bakterienüberständen im Laubblattstadium konnte festgestellt werden, dass einzelne Isolate die Entwicklung und Biomassebildung bestimmter Kulturpflanzen fördern und gleichzeitig diese Parameter bei bestimmten Unkräutern reduzieren.
Die in dem kurzen Projekt erhaltenen Daten geben interessante Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen, wie zum Beispiel die Förderung von Gerste durch Isolat 7 bei gleichzeitiger Unterdrückung des Gemeinen Windhalms. Jedoch ist keines der Präparate so effektiv, dass ein alleiniger Einsatz in der Praxis ausreichend wäre. Vielmehr kommt es zu einer Unkrautunterdrückung, weshalb es als ergänzende Maßnahme einzustufen ist. Dies kann bei schwer bekämpfbaren Unkräuter aber dennoch sinnvoll sein.Integrated and biological farming faces the challenge to significantly reduce the application of synthetic pesticides. Unfortunately, alternatives to economically and ecologically reasonably accomplish this change are largely missing. Weed control in agriculture is mandatory as weeds can reduce crop yield substantially. Mechanical weed control measures are time- and energy-intensive as well as often insufficiently effective. Therefore, development of novel, environmentally friendly and alternative means for selective and non-selective weed control are urgently required. In order to contribute to this need within this 6-month project, naturally occurring bacterial metabolites (mono-rhamnolipids) and selected bacterial isolates, which exhibited phytotoxic activity in preliminary experiments, were further characterized. The herbicidal activity of the candidates against typical crop plants and weeds were determined when applied before and after germination. Thereby, a first indication about the efficacy and selectivity of the compounds and isolates as well as possible applications were received.
Lab experiments revealing the impact of the bacterial isolates on the germination and development of the plants on agar medium limited the number of isolates to five for the greenhouse studies. The reaction of the different plants towards the test material already varied in vitro.
Subsequent experiments in soil revealed that application of mono-rhamnolipids one day after seeding reduced germination and leaf development of loose silky bentgrass and wild carrot whereas sugar beet, wheat, barley, and corn were not impaired. The application of four bacterial culture supernatants before plant emergence promoted germination and development of rapeseed. Weeds were not affected by any of the isolates when applied at this time point. The effect of applying the test substances in cotyledon stage varied between the plants. Inhibition of plant development could for example be observed for sugar beet and pea when treated with mono-rhamnolipids. Biomass as well as leaf emergence of corn was promoted by isolate 3. Pea reacted positive on the application of isolates 3, 4, and 9. No difference of the application of bacterial supernatants in the cotyledon stage could be observed for the tested weeds compared to the control.
Application of mono-rhamnolipids on the first two true leaves resulted in reduced biomass and development of milk thistle and loose silky bentgrass. Concurrently, rapeseed was promoted and corn was unaffected. When applying bacterial supernatants at this developmental stage it could be observed that specific isolates promoted develop-ment and biomass of certain crop plants while these parameters were impaired for certain weeds.
This short project resulted in interesting observations suitable for further investigations. For instance, the promotion of barley and concurrent inhibition of loose silk bentgrass by application of isolate 7 is one example for future studies. However, none of the tested isolates or mono-rhamnolipids are effective enough to be applied as sole herbicide in agricultural practice but can rather be seen as complementary means. This can though be useful in strategies against weeds that are hard to combat
Blutplasmabestimmung von Brivaracetam, Lacosamid und Perampanel: Behandlungsrelevanz für Epilepsiepatienten
Get PDFAnfallssuppressive Medikamente stellen die Basistherapie von Epilepsiepatienten dar. Ob die Bestimmung der Wirkstoffspiegel dazu beiträgt, die klinische Wirksamkeit zu verbessern und Nebenwirkungen zu vermeiden, ist bisher unzureichend beantwortet. Langfristiges Ziel für Epilepsiepatienten ist das Erreichen von Anfallsfreiheit, welche am besten mit der Lebensqualität korreliert.
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob für wichtige Vertreter der modernen anfallssuppressiven Medikamente Brivaracetam, Lacosamid und Perampanel eine Abhängigkeit zwischen dem gemessenen Wirkstoffspiegel im Blutplasma und dem Erreichen von Anfallsfreiheit, dem Erreichen eines Responderstatus (≥ 50 % Anfallsreduktion) sowie dem Auftreten von Nebenwirkungen besteht. Des Weiteren wurde untersucht, ob Wirkstoffspiegel ober- und unterhalb des jeweiligen Referenzbereiches zu einer Anpassung der Medikation führt.
Die Daten von insgesamt 300 Epilepsie-Patienten wurden retrospektiv ausgewertet. Diese befanden sich in der Klinik und Poliklinik für Epileptologie des Universitätsklinikums Bonn in ambulanter oder stationärer Behandlung. Die Plasmaspiegel wurden mittels UHPLC-MS/MS im Zentrallabor des Universitätsklinikums Bonn bestimmt.
In dieser Arbeit konnte demonstriert werden, dass die Höhe der Wirkstoffkonzentrationen von Brivaracetam, Lacosamid und Perampanel keinen Rückschluss auf die Wirksamkeit oder Auftrittswahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen dieser Substanzen zulässt. Eine Dosisanpassung aufgrund von Wirkstoffspiegeln, die außerhalb der Referenzbereiche lagen, erfolgte lediglich in seltenen Fällen. Eine Abhängigkeit der Dosisanpassung von der Höhe des Wirkstoffspiegels konnte hierbei nicht festgestellt werden. Insgesamt wurden nur wenige Nebenwirkungen berichtet, in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle wurde die Medikation nicht verändert und Nebenwirkungen toleriert, um mutmaßlich die Wirksamkeit der anfallssuppressiven Medikation nicht zu gefährden. Es zeigte sich, dass die Wirkstoffspiegel von Brivaracetam, Lacosamid und Perampanel im untersuchten Patientenkollektiv, auch in Bezug auf den jeweiligen Referenzbereich, keine Rolle für die klinische Entscheidungsfindung einer Dosisanpassung spielten. Unabhängig von den dargestellten Ergebnissen erscheint die Bestimmung von Wirkstoffspiegeln sinnvoll, um die Adhärenz von Epilepsiepatienten zu überprüfen
Molecular mechanisms of Pseudomonas-enhanced plant performance in Brachypodium under limited nitrogen
Get PDFWhile the world population is increasing, the use of nitrogenous fertilizers has become obligatory to increase yields to meet the global food demand. Overuse of synthesized N fertilizers does not only negatively impact the environment during its energy intensive Haber-Bosch process, but also affects ground water bodies due to nitrate leaching losses and elevated N2O emissions. Improved use of N by crops may be achieved with N-fixing plant-growth promoting bacteria (PGPB).
In this thesis, I investigated the temporally resolved morphological and biochemical responses of Brachypodium distachyon to inoculation with Pseudomonas koreensis a bacterial species previously shown to harbor plant growth-promoting properties. This investigation was conducted under different N levels. P. koreensis was tested for its ability to fix N via a 15N natural abundance approach. Under zero and limited N, inoculated plants have shown trends to a decreased δ15N signature, indicating an additional 14N source. A whole-plant increase in N content was observed in plants grown in limited N conditions when inoculated with P. koreensis, whereas the root C-content was significantly decreased. Limited N supplied plants inoculated with P. koreensis have shown several improvements in morphological parameters, such as (projected) leaf area, fresh weight, dry weight, and lateral root length at 21 days after sowing (DAS). The molecular mechanisms were investigated utilizing proteomics and lipidomics measurements. Inoculated limited N supplied plants have shown a comparable protein profile to sufficient N control plants. The lipid profile primarily responded to the two N levels. Additionally, P. koreensis inoculation altered the abundance of membrane and storage lipids prior to the growth promotion at 19 DAS.
The generated descriptive data have the potential to shape future research to increase our understanding of plant-microbe interactions, leading to a decrease in synthetic N fertilizer production and application