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Intrinsic and extrinsic mechanisms involved in treatment resistance and progression of bladder and prostate cancers
Get PDFProstate cancer (PCa) and urothelial cancer (UC) are the most commonly diagnosed urological cancers. Advanced PCa and UC are significant causes of cancer-related deaths. Effective treatment of advanced PCa and UC remains an unmet medical need due to emerging resistance. Therefore, a deeper understanding of resistance mechanisms in advanced cancers is of utmost importance. Resistance could be intrinsic, emerging from the cancer cell itself, or extrinsic, conferred by surrounding non-transformed cells in the tumor microenvironment (TME). This doctoral thesis is based on three publications entitled: 1) “Androgen Receptor Splice Variants Contribute to the Upregulation of DNA Repair in Prostate Cancer”; 2) “CDCP1 Expression Is Frequently Increased in Aggressive Urothelial Carcinoma and Promotes Urothelial Tumor Progression”; 3) “Adipocyte Precursor-Derived NRG1 Promotes Resistance to FGFR Inhibition in Urothelial Carcinoma”. In the first publication, androgen receptor splice variants (AR-Vs) were shown to be increased in advanced PCa compared to primary PCa. AR-Vs in PCa clinical samples were positively associated with increased DNA repair activity. LNCaP cells overexpressing AR-V7 were used as an in-vitro model and confirmed the findings in clinical data. In the second publication, CDCP1 expression was correlated with advanced UC stages and reduced overall survival in two UC patient cohorts. Murine bladder organoids overexpressing CDCP1, and a human BCa cell line, SCaBER, knocked-out of CDCP1 revealed the role of CDCP1 in promoting growth and migration. In the third publication, neuregulin 1 (NRG1) secreted from adipocyte precursor cell lines was shown to confer paracrine resistance to erdafitinib in FGFR-dependent bladder and lung cancer cell lines. Conditioned media from adipocyte precursors was found to activate the human epidermal growth factor 3 (HER3) pathway. Pertuzumab, an FDA-approved antibody that inhibits HER2/HER3 dimerization, was shown to reverse the resistance conferred by NRG1 against erdafitinib in-vitro and in-vivo. Conditioned media from UC-derived cancer-associated fibroblasts (CAFs) corroborated the resistance mechanism against erdafitinib. These studied mechanisms of resistance could pave the way to novel therapeutic strategies aiming at maximizing treatment efficacy and patient survival
Prognostischer Nutzen der Evaluation von Akutkomplikationen mittels kardialer Magnetresonanztomographie bei Tako-Tsubo-Syndrom
Get PDFZiele: Ziel dieser Arbeit war es mittels kardialer Magnetresonanztomographie (CMR) einfach zu erfassende bildgebende Merkmale zu finden, die mit dem Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) bei Takotsubo-Syndrom (TTS) assoziiert sind.
Methoden: Es wurden klinische und bildgebende Daten von 79 Patienten, bei denen zwischen November 2007 und Januar 2021 bei Verdacht auf TTS eine kardiale MRT am Universitätsklinikum Bonn durchgeführt wurde, retrospektiv analysiert. Neben der standardisierten CMR-Analyse wurden allgemein bekannte Komplikationen des TTS über einen neu entwickelten PE2RT-Score zusammengefasst (je ein Punkt für Pleuraerguss, Perikarderguss, Beteiligung des rechten Ventrikels und ventrikulären Thrombus). Klinische Follow-up-Daten wurden bis zu drei Jahre nach der Entlassung erhoben und analysiert. Die Beziehung zwischen dem PE2RT-Score und dem Auftreten von MACE (kardiovaskulärer Tod oder neue Hospitalisierung aufgrund akuter Myokardschädigung, Arrhythmie oder chronischer Herzinsuffizienz) wurde mittels Cox-Regression und Kaplan-Meier-Schätzer untersucht.
Ergebnisse: Neunundsiebzig Patienten (Durchschnittsalter 68 ± 14 Jahre; 72 Frauen) mit TTS wurden einbezogen. Die CMR wurde im Median 4 Tage (IQR 2–6) nach Beginn der Symptome durchgeführt. Über einen Follow-up-Zeitraum von 13,3 Monaten im Median (IQR 0,4–36,0) traten MACE bei 14 von 79 (18%) Patienten auf: stationäre Aufnahme aufgrund akuter kardialer Symptome (9/79, 11%) oder Symptome einer chronischen Herzinsuffizienz (4/79, 5%) sowie kardiovaskulärer Tod (1/79, 1%). Patienten mit MACE hatten einen höheren PE2RT-Score als Patienten ohne MACE (Median [IQR], 2 [2–3] vs. 1 [0–1]; p
Schlussfolgerungen: Der eingeführte PE2RT-Score könnte eine Einschätzung der Prognose von TTS-Patienten mittels CMR ermöglichen
Advanced polygenic prediction models via statistical boosting
Get PDFIn times of growing availability of large biobanks with extensive genetic data, polygenic prediction modeling has gained importance and aims at capturing an individual's genetic predisposition to specific, often complex, traits. In contrast to monogenic diseases, complex traits are typically characterized by a limited genetic signal that is distributed across many genetic loci and based on common variants exhibiting only low to medium effect sizes. Additionally, common variants in close proximity are often highly correlated (linkage disequilibrium), increasing the statistical complexity of polygenic prediction modeling.
The aim of this cumulative dissertation is to enable advanced statistical modeling of polygenic risk scores (PRS) based on individual-level genotype data from large cohort studies. The first work underlines the potential of PRS to partly explain incomplete penetrance in monogenic conditions by analyzing patients diagnosed with Lynch syndrome, a monogenic condition increasing the risk for colorectal cancer. Here, PRS showed a higher potential for risk stratification in individuals with a variant in moderate penetrance genes compared to individuals with an affected high penetrance gene. PRS are commonly based on univariate effect estimates from genome-wide association studies. In the second work of this dissertation, the new statistical boosting framework textit{snpboost} is introduced. The algorithm incorporates an additional batch-building step which substantially decreases the search space in each boosting iteration. By iteratively working on batches of variants, computational challenges are therefore solved, and multivariable modeling of PRS directly from individual-level genotype data via statistical boosting is made feasible for the first time. The third work in this dissertation extends the textit{snpboost} framework to be applicable not only to Gaussian and binary data but also to time-to-event data, count data and quantile regression.Finally, the last included work emphasizes the importance of a thorough performance assessment of PRS. In this context, a major challenge of PRS is addressed, namely a strongly decreased prediction performance in out-of-target data, e.g. individuals of different ancestry than the training population.
All research articles have been published in international peer-reviewed journals (see Publications 1-4)
The Never-Ending Story of Authentication : Investigating Password Composition Policies and Second-Factor Recoverability
Get PDFAuthentication is an area where users regularly encounter IT security, and it has been studied in the field of usable IT security for at least 25 years. There are numerous proposals and ideas to improve the IT security of personal accounts through various mechanisms aimed at preventing unauthorized access.
This work aims to explore two of these mechanisms: password composition policies, which restrict password choices, and two-factor authentication (2FA), which requires two different factors for users to log into an account. Regarding the first topic, this work presents the results of a survey conducted in German companies to understand the use of various elements in password composition policies and to investigate the challenges faced by decision-makers in creating such policies. By repeating the survey annually over four years, it was possible to observe the development of certain elements, such as enforcing regular, time-based password changes. This approach was recommended in the BSI guidelines in the first year of the survey but was changed shortly thereafter, advising against password expiry. This led to a decline in companies enforcing regular changes, though some continued to require them. The difficulties in implementing the new recommendations were often due to technical hurdles and lack of resources. The second topic of this work is 2FA, specifically how account recovery is handled when 2FA is enabled. While access to accounts protected only by a password can often be restored via email, access to accounts with 2FA should be better secured to justify the increased IT security. At the same time, the requirements for legitimate users should be easy to implement. The first part examines the user interface and processes on 78 high-traffic websites during 2FA setup and account recovery. It was found that the protocols and support users receive vary greatly from website to website. Building on these results, the following study investigates users’ backup strategies and their expectations for account recovery on websites. The findings suggest that only a minority would be able to recover their 2FA-protected accounts if the websites do not accept personal information as proof of identity. Combining these results with the insights from the processes and protocols on websites shows that there is significant potential for improvement in the area of account recovery
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 9
No full textZweite Ordnung zur Änderung der Studienordnung für den Studiengang „Rechtswissenschaft“ (StO 2023) der Rechts- und Staatswissenschaftlichen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 4. Februar 202
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 13
No full textStatut für das Exzellenzcluster 2036_2 “Bonn Center for Dependency and Slaver Studies (EXC BCDSS)” der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 18. Februar 202
Biomechanische Eigenschaften des Parodonts bei erfolgreich behandelten, stabilen Parodontitis Patient*Innen : klinische und experimentelle Untersuchungen
Get PDFIn der vorliegenden Arbeit wurden die biomechanischen Eigenschaften des Parodontalen Ligaments nach Abschluss der aktiven Parodontitistherapie untersucht. Das parodontale Ligament (PDL) dient zum einen der Befestigung des Zahnes in seiner Alveole, zum anderen bewirkt es eine Abfederung und Verteilung der auf den Zahn auftreffenden Belastungen auf den umgebenden Knochen. Die Folge der Parodontitis, trotz Therapie, ist ein mehr oder weniger reduziertes Parodont. Nach Abschluss der aktiven Parodontitistherapie erfährt das PDL eine Reduktion der Steifigkeit bzw. des Elastizitäts-Moduls (E-Modul), welches bei Parodontitispatient*Innen kleiner wird im Vergleich zu gesunden Menschen. Die Änderung der Steifigkeit des PDLs beeinflusst auch die Beweglichkeit der Testzähne. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass bei den erfolgreich behandelten und stabilen Parodontitispatient*Innen kein Unterschied zwischen Männern und Frauen, unabhängig von den gemessenen Parametern, festzustellen war (Nullhypothese 1). Auch bezüglich der Alter der Proband*Innen (Nullhypothese 2) beziehungsweise zwischen den biomechanischen und parodontologischen Ergebnissen konnten keine Korrelationen gefunden werden (Nullhypothese 3). Somit konnte keine der Nullhypothesen verworfen werden. Zwischen den Fmax Werten der verschiedenen Belastungszeiten konnten allerdings signifikante Korrelationen gefunden werden. Zwischen Fmax 0,5 Sekunde und Fmax 1 Sekunde konnte eine Korrelationskoeffizient von 0,592 (p = 0,001), zwischen Fmax 0,5 Sekunde und Fmax 10 Sekunden eine Korrelationskoeffizient von 0,509 (p = 0,004) und zwischen Fmax 1 Sekunde und Fmax 10 Sekunden eine Korrelationskoeffizient von 0,604 (p = 0,000) gefunden werden (alle Spearman Korrelationskoeffizient). Bei einer Belastungszeit von 0,5 Sekunden lagen die Mittelwerte (MW) der Fmax ± Standardabweichung (SD) bei allen Proband*Innen Fmax = 13,2 ± 4,92 N, bei den weiblichen Probandinnen Fmax = 13,1 ± 5,07 N und bei den männlichen Probanden bei Fmax = 13,4 ± 4,92 N. Bei einer Belastungszeit von 1 Sekunde lagen die MW der Fmax ± SD bei allen Proband*Innen Fmax = 13,9 ± 5,16 N, bei den weiblich en Probandinnen Fmax = 13,5 ± 4,68 N und bei den männlichen Probanden Fmax = 14,5 ± 5,88 N. Bei einer Belastungszeit von 10 Sekunden lagen die MW der Fmax ± SD bei allen Proband*Innen Fmax = 10,3 ± 3,69 N, bei den weiblichen Probandinnen Fmax = 10,3 ± 2,80 N und bei den männlichen Probanden 10,3 ± 4,74 N Bei längeren Belastungszeiten bewegt sich der Druckstempel des hier verwendeten intraoralen Belastungsgeräts über dieselbe Distanz wie bei den kürzeren Belastungszeiten, jedoch langsamer. Dies gibt dem Zahn und dem PDL mehr Zeit zur Bewegung und zur Reaktion auf die Kraft, die auf den Zahn einwirkt und verringert damit den Widerstand, den der Zahn dem Druckstempel entgegen setzt. Als Ergänzung zu den biomechanischen Messungen wurden die Empfindungen der Patient*Innen anhand eines GOHAI Fragebogens mit 12 Fragen zu körperlichen Funktionen, psychosozialen Funktionen, Schmerzen und Unbehagen getestet. Dieser ist standardisiert und auf die Patient*Innen bezogen. Es konnte unter anderem gezeigt werden, dass die meisten Patient*Innen meist keine Schmerzen erleiden und nur manchmal Schmerzmittel einnehmen müssen. Die Sorge über die Gesundheit von Zähnen und Zahnfleisch und deren Aussehen sind in Zeiten von Social Media besonders hoch und Stellen ein großes emotionales Problem dar, mit denen die Patient*Innen zu kämpfen haben. Da nach einer erfolgreichen Behandlung meist Gewebe abgebaut wird, kommt es vermehrt zu Empfindlichkeiten auf heiß, kalt und süß. Die vorliegenden Ergebnisse verbessern unser Verständnis für parodontal geschädigtes Gewebe bei Patient*Innen, die sich in der Langzeitbetreuung (UPT) befinden. Dabei geht es unter anderem darum, wie die vermutliche Belastbarkeit von Zähnen nach Abschluss der aktiven Parodontitistherapie mit einem reduzierten, aber nicht entzündeten Attachment zusammenhängt. Auch das Vertrauen in der Belastbarkeit parodontalgeschädigter Zähne in der Erhaltungstherapie kann besser eingeschätzt werden
Untersuchungen zur Darstellung und Reaktivität von σ<sup>3</sup>λ<sup>3</sup>-Oxaphosphiranen
No full textIm Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Freisetzung von σ3λ3-Oxaphosphiranliganden aus P-CPh3-substituierten Oxaphosphiranmetallkomplexen untersucht. Des Weiteren wurde die Reaktivität eines P-CPh3- und eines P-tert-Butyl-substituierten σ3λ3-Oxaphosphiranderivates (im Folgenden nur Oxaphosphirane genannt) gegenüber Sauerstoffnukleophilen, Elektrophilen, Säuren und Oxidationsreagenzien untersucht.
Dabei konnten erstmalig P-CPh3-substituierte Oxaphosphirane über zwei verschiedene Syntheserouten, entweder mittels DPPE oder 1-Methylimidazol, aus Oxaphosphiranmolybdänkomplexen freigesetzt werden. Über die Route mit 1-Methylimidazol konnten zwei Oxaphosphirane isoliert und durch Einkristallstrukturanalyse strukturell bestätigt werden. Die beiden Kristallstrukturen sind die einzigen, bisher bekannten, strukturellen Nachweise für σ3λ3-Oxaphosphirane.
Gegenüber Wasser zeigte ein P-CPh3-substituiertes Oxaphosphiran eine hohe Stabilität und wurde erst bei höheren Temperaturen zu einem primären und einem Diastereomerengemisch sekundärer Phosphanoxide umgesetzt. Diese konnten durch Einkristallstrukturanalyse strukturell bestätigt werden und die Reaktion wurde von Espinosa Ferao mittels DFT-Rechnungen untersucht.
Des Weiteren wurde die Reaktivität gegenüber KOt-Bu und KHMDS untersucht, welche unter P-C-Bindungsbrüchen des Oxaphosphiranrings zur Bildung eines Phosphonigsäurediesters bzw. eines Phosphonigsäureesteramids führten. Die Reaktion mit KOt-Bu wurden ebenfalls quantenchemisch von Espinosa Ferao untersucht.
Untersuchungen zur Reaktion eines P-tert-Butyl-substituierten Oxaphosphirans mit Tetrachloro-ortho-benzochinon bei tiefen Temperaturen bis Raumtemperatur, führten abhängig von der Reaktionsführung zu unterschiedlichen Ergebnissen. Im Falle einer langsamen Auftaugeschwindigkeit wurde das Oxaphosphiran vollständig mit Spuren von Wasser zu einem Phosphinat umgesetzt, während bei einer schnelleren Auftaugeschwindigkeit eine Konkurrenzreaktion unter Bildung eines spirocyclischen 1,3,2-Benzodioxaphosphols und Verlust des Aldehyden beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu erfolgte eine Reaktion eines P-CPh3-substituierten Oxaphosphirans mit Tetrachloro-ortho-benzochinon erst bei Raumtemperatur. Hier wurde ein spirocyclisches 1,3,2-Benzodioxaphosphol als einziges Produkt erhalten. Die quantenchemischen Untersuchungen von Espinosa Ferao konnten weitere Einblicke in den Reaktionsverlauf liefern
Das ER-Stress-induzierte Glucose-regulated Protein 78 kDa (GRP78) im Umbau pulmonaler Gefäßmuskelzellen in der pulmonal-arteriellen Hypertonie
Get PDFDie pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwere Lungengefäßerkrankung, die durch einen erhöhten Druck in den Pulmonalarterien gekennzeichnet ist. Die PAH manifestiert sich durch Dyspnoe, Leistungsminderung und kann bis hin zu Rechtsherzversagen führen. Ein wesentliches Merkmal ist das vaskuläre Remodelling, das zelluläre Dysfunktion und perivaskuläre Entzündung umfasst und proliferative Veränderungen der Pulmonalarterien verursacht. In den Gefäßzellen führen Störungen im endoplasmatischen Retikulum (ER) zu ER-Stress, der diese Prozesse begünstigt. Als ER-Chaperon spielt das Glucose-regulated protein 78 kDa (GRP78) eine zentrale Rolle in der Bewältigung von ER-Stress und hat sich in entzündlichen Erkrankungen von Bedeutung erwiesen.
Ziel dieser Arbeit war es, im in vitro-Modell die Bedeutung von GRP78 in der PAH zu ermitteln. Dazu wurde in pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) ER-Stress verursacht, sodass die zeitabhängige Sekretion von GRP78 ins Zellmedium durch einen Western Blot nachgewiesen werden konnte. Darauf aufbauend wurde konditioniertes Medium (CM) von ER-gestressten Zellen zur Inkubation naiver PASMC genutzt und im Anschluss die Zellvitalität, oxidativer Stress und Genexpression ausgewählter Entzündungs- und ER-Stress-Marker in den Zielzellen analysiert
Modelling Hydrological, Economic and Governance Aspects of Water Allocation in the Lake Naivasha Basin Kenya
Get PDFFreshwater scarcity poses a significant challenge in many parts of the world, particularly in arid and semiarid areas prone to volatile rainfall and water supply. The growing population and climate change exacerbate this scarcity. Governing agencies or states responsible for water management may respond using some water allocation rules. However, in a water-scarce national or transboundary river basin characterized by a multiplicity of interactions, the effectiveness of rule-based water allocation heavily relies on adequate institutions and system knowledge to coordinate water use. Most river basins, especially in developing countries, are characterized by weak institutions, market failure, and poor understanding of the hydrological system. This results in non-cooperative water use whereby multiple, institutionally independent, physically interconnected users base their water use decisions on individual rationality ignoring spatial externalities.
Conventional river basin models for evaluating alternative water allocation policies have mostly emulated purposefully designed water use systems where centralized governance and rule-based cooperation of agents are assumed. This is a strong and often unrealistic assumption in the face of non-cooperative water use. Although alternative modelling tools are emerging, there is a limited understanding of how these tools work and few empirical applications. This thesis aims to contribute to filling this gap using the Lake Naivasha Basin (LNB) in Kenya as a case study. Each of the three main chapters of the thesis addresses vital issues for realistically modeling effective alternative water allocation policies.
Lack of reliable streamflow data, thus water availability, volatile rainfall, and highly variable lake levels, hinder proper predictions and effective water allocation policies in the LNB. In Chapter two, we use relatively reliable lake-level data and an inverted water balance model to reconstruct streamflow and estimate water availability. By doing so, we contribute methodologically to the literature on predicting streamflow in ungauged basins.
Chapter three presents a systematic review of emerging tools for modelling non-cooperative water use in river basins. The new tools make progress in depicting individual decision making and general strategic interactions but often lack a sufficient representation of the relevant hydrological and economic connections between the water users. Although individual water users’ decisions in non-cooperative water use are modelled using a decentralized modelling approach, most studies still assume a coordinating agency or functioning market mechanism.
Finally, in chapter four, we simulate the potential hydrological and economic impacts of water rights trade in the LNB. In contrast to previous studies, we define a reference situation of unregulated water use that more accurately depicts the basin’s actual water governance against which we evaluate alter-native scenarios. We applied an individual optimization technique for this purpose. The key findings reveal some patterns with relevant policy implications for water allocation. We show that unregulated water use provides the highest economic gain, but that comes at the expense of a significant drop in lake level, which is an unstainable and undesirable outcome. In water scarce situation, buyers may be forced to purchase more water rights than they intend to use to ensure water flow