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Synthesis of Chromophore Decorated Ligands and their Self-Assembly into Supramolecular Coordination Complexes
No full textThis thesis is concerned with the synthesis and characterization of chromophore decorated self-assembled coordination complexes (SCC’s). The SCC’s were constructed from ditopic bispyridine ligands as organic donor building blocks and tetravalent Pd(II) ions as an inorganic acceptor building block, following the molecular library approach.
To access ligands featuring a chromophoric BODIPY moiety in the exo-position, as well as linear alkoxy chains of various lengths in the endo-position, an efficient diversity oriented synthetic strategy was developed. The yield of the BODIPY synthesis in an early synthetic step could be drastically improved from ca. 10 to 20 %, in earlier works, to a typical yield of 50 to 60 % in this work. This enabled the convenient gram scale preparation of an exo-BODIPY decorated protoligand, which could be diversified into the target ligands via Williamson ether synthesis in the final synthetic step. In a similar fashion, a final stage endo-diversification of analogous exo-anthracene decorated ligands could be realized.
Ligands with parallel coordination vectors were found to assemble into dinuclear [Pd2L4] complexes, independent of the nature of the surveyed endo-substituents, as indicated by 1H-NMR, 1H-DOSY-NMR and ESI-MS. Interestingly, the endo-functions fold into the pockets between neighboring ligands, as revealed by the crystal structure of the exo-BODIPY, endo-hexyloxy substituted derivative. With increasing endo-alkoxy chain lengths, a 1:1 1H-NMR-signal splitting for protons on the exo-BODIPY unit is noted, which was investigated via variable temperature 1H-NMR, revealing a temperature dependency of the observed splitting. To rationalize this effect, four isomeric, inter-converting [Pd2L4] structures differing in the relative orientation of the alkoxy chains within the pockets is proposed. Furthermore, bulky acetyl and para-methoxybenzyl groups in the endo-position were probed for their ability to induce 1:3 self-sorting via cavity occupation.
Ligands with 120° coordination vectors were employed to assemble [Pd12L24] molecular spheres, decorated with BODIPY and anthracene moieties in the exo-positions. By mixing ligands differing in the distance between coordination sites, a size complimentary approach for the self-sorting into a [Pd12L12L’12] complex was followed. The circular arrangement of the chromophores in this complex is reminiscent of the organization of pigments in the light harvesting antenna systems of photosynthetic organisms and represents a first step in the construction of a synthetic analogue, potentially featuring a multi step energy transfer cascade
Die Bedeutung von TLR9 für die inflammatorische Reaktion im Herz nach CASP induzierter Sepsis
Get PDFDie Sepsis ist nach dem Herzinfarkt und Tumorerkrankungen an dritter Stelle der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Bedingt durch unsere alternde Gesellschaft, der steigenden Zahl antibiotikaresistenter Keime und dem im Vergleich hierzu nur schleichenden Anstieg neuer Antibiotika wird die große Bedeutung der Sepsis auch für die Zukunft deutlich.
Bei einer anhaltenden oder fulminanten Infektion wie es bei einer Sepsis der Fall ist, kommt es zu einer Flut von Pathogenen im Organismus und zu einer überschießenden Immunantwort mit sogenanntem „Zytokinsturm“ und nachfolgender Organdysfunktion. Teile der Pathophysiologie hiervon sind gut untersucht und bekannt, aufgrund der Komplexität und der Vielzahl beteiligter Proteine, Zytokine und Rezeptoren aber zum Teil mit noch unbekannten Wirkmechanismen. Neben Krankheitserregern und ihren Bestandteilen, als sogenannte PAMPs bezeichnet, können auch nicht-infektiöse Prozesse das angeborene Immunsystem durch sogenannte DAMPs über verschiedene PRRs aktivieren.
Auch die Herzfunktion kann im Rahmen einer Sepsis eingeschränkt sein, was als „septische Kardiomyopathie“ bezeichnet wird. Es konnte bereits gezeigt werden, dass verschiedene Zytokine die Kontraktionskraft von Herzmuskelzellen vermindern. Adaptermoleküle wie beispielsweise ICAM-1 sind wiederum maßgeblich an der Migration von Immunzellen in entzündliche Gewebe beteiligt.
Mögliche Wege der Signaltransduktion laufen hierbei über die große Familie der TLRs. Nach deren Aktivierung werden Zytokine, Chemokine und Interferone zur Eindämmung und Elimination der Pathogene synthetisiert, welche ihrerseits auch wieder über verschiedene Rezeptoren, unter anderem die TLRs, Einfluss auf die Immunantwort haben. Ein TLR, welcher auch auf Herzmuskelzellen zu finden ist und nachweislichen Einfluss auf die Herzfunktion hat, ist der TLR-9.
Durch die Analyse der Expression inflammatorischer Zytokine von Herzmuskelzellen sollte versucht werden Faktoren zu identifizieren, die an der Entwicklung und Persistenz der septischen Kardiomyopathie beteiligt sind. Aus der Charakterisierung der Kinetik der inflammatorischen Reaktion des Herzmuskelgewebes während der polymikrobiellen Sepsis können möglicherweise Zeitpunkte für therapeutische Interventionen wie Hemmung oder Neutralisierung von bestimmten Zytokinen abgeleitet werden.
In der vorliegenden Arbeit konnte ich zeigen, dass TLR-9 defiziente Mäuse einen Mortalitäts- und Morbiditätsvorteil gegenüber den WT-Mäusen bei einer CASP- induzierten polymikrobiellen Sepsis zu haben scheinen und zu den unterschiedlichen Zeitpunkten teils signifikant unterschiedliche Zytokinlevel gegenüber den nicht- genveränderten Mäusen aufwiesen. Dies könnte Ansatzpunkt weiterer Forschungen sein, in denen der TLR-9 weitergehend als therapeutischer Ansatz zur Bekämpfung der septischen Kardiomyopathie dient
Hämodynamische und renale Wirkung des Urotensin II-Rezeptor-Antagonisten Palosuran bei Ratten mit sekundärer biliärer Zirrhose
Get PDFDie führende Rolle in der Entstehung des portalen Hypertonus bei Leberzirrhose nimmt die splanchnische Vasodilatation ein. Trotz der kompensatorischen Aktivierung vasoaktiver Systeme wie zum Beispiel des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kommt es aufgrund einer vaskulären Hypokontraktilität nicht zu einer mesenterialen Vasokonstriktion.
Als möglicher Vermittler der splanchnischen Vasodilatation mit Entwicklung und Auf-rechterhaltung des portalen Hypertonus wurde Urotensin II identifiziert, da sich bei Pati-enten mit Leberzirrhose erhöhte Plasmaspiegel fanden, die mit einem Pfortaderhoch-druck korrelierten sowie mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Da die intravenöse Applikation des Urotensin II-Rezeptorantagonisten Palosuran zu einem effektiven Abfall des portalen Hypertonus führte bei gleichzeitig nur kurzfristiger Absenkung des mittleren arteriellen Blutdrucks, stände damit ein potentiell neues Medikament in der Notfalltherapie der akuten Varizenblutung zur Verfügung.
Auch nach der oralen Behandlung mit Palosuran zur spezifischen Blockade des Urotensin II-Rezeptors lässt sich im Vergleich zu unbehandelten gallengangsligierten Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose ein signifikanter Abfall des portalen Hypertonus über die splanchnische Vasodilatation feststellen. Es darf daher vermutet werden, dass hiermit eine neue Medikamentenklasse zur Therapie des Pfortaderhochdrucks und seiner Komplikationen (Ösophagusvarizen und Aszites) zur Verfügung steht.
Als Begleiteffekt kam es unter der Behandlung mit Palosuran wie vermutet zu einer Ver-besserung der Nierenfunktion bei gallengangsligierten Ratten mit sekundär biliärer Zir-rhose. Es stellte sich eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und eine Zunahme der Natriumausscheidung ein.
Zusammenfassend sollte Palosuran als Urotensin II-Rezeptorantagonist an Patienten mit Leberzirrhose erprobt werden, um den portalen Hypertonus abzusenken und damit Komplikationen wie Ösophagusvarizen und Aszites zu behandeln
Schuld und Vergebung im <em>Griechischen Leben Adams und Evas</em>
No full textDie Dissertationsschrift beschäftigt sich mit den Vorstellungen und Darstellungen von Schuld und Vergebung im antiken Judentum. Dabei konzentriert sie sich vor allem auf das sog. Griechische Leben Adams und Evas, das als Kompendium der frühjüdischen Beschäftigung mit Gen 1-3 verstanden werden kann. Neben einer begrifflichen Analyse umfasst die Untersuchung eine sprachlich-syntaktische, semantische und pragmatische Analyse des Textes. Ein Charakteristikum des Griechischen Leben Adams und Evas ist, dass Schuld und Vergebung eine Form der Verkörperung erfahren, weshalb auch Theorien des Körpers in die Untersuchung einbezogen werden. Darüber hinaus wird anhand von Beispielen – wie dem Begriff der Reue – gezeigt, welche Neuerungen das Griechische Leben Adams und Evas innerhalb ihres antiken Kontexts für die Vorstellungen von Schuld und Vergebung zu entnehmen sind
Schlaganfallwissen von Patient*innen mit Hypertonie : Eine Sekundärdatenanalyse von Daten der PIA-Studie
Get PDFDie arterielle Hypertonie zählt zu den Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung eines Schlaganfalls. Sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention ist die Senkung eines erhöhten Blutdruckes essentiell zur Verhinderung weiterer Ereignisse. Die Notwendigkeit, insbesondere Patient*innen mit einer arteriellen Hypertonie über entsprechende Symptome eines Schlaganfalles aufzuklären, ist somit eine äußerst wichtige präventive Maßnahme, die auch eine große gesundheitsökonomische Relevanz hat.
Die hier vorliegende Sekundärdatenanalyse untersuchte den Kenntnisstand von Hypertoniker*innen zum Schlaganfallwissen mit Hilfe von Daten der PIA-Studie. Dabei handelte es sich um eine Cluster-randomisierte, kontrollierte Interventionsstudie mit 525 Patient*innen aus 64 Hausarztpraxen, die die Wirksamkeit der PIA-Intervention untersuchte. Als Messinstrument für die hier vorliegende Arbeit wurde ein Fragebogen eingesetzt, der Fragen über das Schlaganfall- und Handlungswissen beinhaltete. Die Gesundheitskompetenz wurde ebenfalls mittels eines angepassten Fragebogens erhoben und berechnet.
Die soziodemografischen Charakteristika wurden im Baseline-Fragebogen erhoben, ebenso die Risikofaktoren für einen Schlaganfall jeweils für die Interventions- und Kontrollgruppe. Das berechnete Schlaganfallwissen zeigte sich sowohl in der Gruppe ohne vorangegangenen Schlaganfall als auch in der Gruppe mit der Vorgeschichte eines Schlaganfalls als verbesserungswürdig – nur 22 % der Hypertoniker*innen konnte ein gutes Schlaganfallwissen zugeschrieben werden. Die differenzierte Betrachtung des Schlaganfallwissens – aufgeteilt in Symptom- und Handlungswissen – zeigte, dass das Handlungswissen in der Gruppe mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte etwas höher war als in der Gruppe ohne Schlaganfall. Bei dem Symptomwissen war es umgekehrt. Prädiktoren für ein gutes Schlaganfallwissen gab es nur in Bezug auf das mittlere Lebensalter.
Nach der Definition in dieser Arbeit zeigte sich bei knapp 50 % der Befragten eine ausreichende Gesundheitskompetenz.
Das Schlaganfallwissen in der untersuchten Population ist defizitär, dies deckt sich mit den Daten aus der Literatur. Im Vergleich zu bisherigen Daten zeigte sich bei uns keine Korrelation zwischen einem hohen Bildungsniveau und höherem Schlaganfallwissen. Die Gründe hierfür sind wahrscheinlich vielschichtig, unter anderem liegen verschiedene Arten der Datenerhebung vor, ebenso spielen auch geografische Unterschiede eine Rolle.
Eine niedrige Gesundheitskompetenz zeigte keinen signifikanten Unterschied in den Gruppen mit und ohne Schlaganfall. Daten aus anderen Studien unterstreichen die Vermutung, dass das Risiko eines Schlaganfalls mit einer höheren Gesundheitskompetenz gesenkt wird.
Basierend auf den hier vorliegenden Ergebnissen, die den bisherigen Forschungs-stand unterstreichen, sollten zur Schlaganfallprävention und der Frühdetektion Interventionen angestrebt werden, die den Fokus auf die Verbesserung des Schlaganfall-wissens und der Gesundheitskompetenz legen. Dies gilt insbesondere für diejenigen, die bereits ein entsprechendes Risiko aufweisen – in dem vorliegenden Fall die Risikogruppe der Hypertoniker*innen
Functional analysis of the neurodevelopmental disorder candidate gene <em>RUFY4</em> in <em>Drosophila melanogaster</em>
No full textNeurodevelopmental disorders (NDDs) encompass a heterogeneous group of complex conditions, most of which are characterized by intellectual disability (ID). ID arises from both environmental and genetic causes, with most severe forms predominantly attributed to genetic factors. Notably, most genes associated with ID exhibit an autosomal recessive inheritance pattern, particularly prevalent in the ID cases in consanguineous populations. Despite technological advancements in gene discovery, most autosomal recessive ID genes remain unidentified. This is likely due to high genetic heterogeneity and challenges in proving pathogenicity of variants. Drosophila melanogaster offers a cost-effective and efficient model for in vivo functional studies of recessive variants of the identified conserved candidate genes, which are present in approximately 75% of all cases.
The focus of this study was on RUFY4, one of the NDDs candidate genes identified through our collaboration with the Human Genetics apartment at the FAU Erlangen. RUFY proteins are essential in intracellular membrane trafficking and cytoskeleton dynamics, but have not been extensively studied at the organismal level and in the nervous system. I identified a single fly RUFY homolog (CG31064/dRUFY), which I analyzed functionally in Drosophila. Manipulating the Drosophila homolog of human RUFY genes revealed that its disruption resulted in various phenotypes which mirror the common features of NDDs. Loss of dRUFY led to decreased number of autophagosomes, synaptic abnormalities within the nociceptive circuits, as well as aberrant somatosensory functions. In addition, dRUFY-deficient Drosophila displayed memory dysfunction in associative learning test, and reduced social interaction in food competition assays. Importantly, I discovered that reintroducing human RUFY4, but not the patient-derived variant, could rescue some of these deficits, including synaptic alterations and somatosensory hypersensitivity caused by loss of dRUFY in sensory neurons. These findings validate the functional conservation between Drosophila dRUFY and human RUFY4 and confirming the pathogenic nature of the patient-derived variant. This study illuminates the crucial role of RUFY4 in neuronal development and behavior, enhancing our understanding of NDD pathogenesis
Development of a GridPix-based X-ray Polarimeter
No full textMeasuring the polarisation of an electromagnetic wave can be a useful tool to study the emission source of the wave and the interactions of the wave during its propagation. While in the optical spectrum a measurement can be done with foils that filter polarisation directions, a measurement in the X-ray range requires precisely manufactured crystals. These crystals serve as polarisation filters but work only in a narrow energy band. There are several applications in material science and X-ray astronomy, that utilise the polarisation of X-rays Therefore, a detector that can directly measure this property would be beneficial for these applications.
Such a detector concept was simulated, built, and tested within the scope of this thesis. It exploits the fact that that low energetic X-ray photons mainly interact via the photo electric effect and the resulting photo electrons are emitted in a direction that is correlated with the polarisation direction. Thus, tracking of these electrons can be used to measure the polarisation. The gas medium of the detector ensures sufficiently long tracks, allowing for a precise track reconstruction via a GridPix — a combination of a pixelised readout ASIC and an integrated amplification stage.
In this thesis, two different ASICs were used — the Timepix and its successor the Timepix3. For the latter a new readout and control system was developed. X-ray polarimeters were build with both ASICs and their performance was compared. Therefore the energy resolution, position resolution, rate capability, and polarisation reconstruction were analysed with a range of detector parameters like gas mixtures and photon energies. Furthermore, the spurious modulation was studied.
It was demonstrated that the detector concept works within an energy range between 2 keV and 17 keV, while achieving FWHM energy resolutions up to 20 % and position resolutions of the photon absorption point up to 40 µm. Furthermore, the Timepix3-based detector showed a significantly higher rate-capability than the Timepix-based detector. The Timepix3 also enabled recording events in three space dimensions, allowing for a 3D reconstruction of events. It was shown that this can reduce the required number of photons to detect a polarisation with a given confidence level by about 10 %
Amtliche Bekanntmachungen, 55. Jahrgang, Nr. 18
No full textSatzung für den Tierschutzausschuss der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät und der Medizinischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn nach § 6 Tierschutz-Versuchstierverordnung vom 9. April 202
Efficient Learning and Optimization for Robotic Manipulator Motion Generation
No full textA central goal of robotics research is to develop autonomous systems capable of achieving and ultimately surpassing human-level task performance in unstructured environments. Robotic manipulation plays a critical role in this aspiration. In this thesis, we address the problem of robotic manipulator motion generation with data-driven and optimization-based approaches. The high-dimensional state spaces with complex underlying dynamics and real-time operational constraints pose major challenges. Our methods address these problems and provide solutions to a sequence of interconnected tasks. These include planning and tracking manipulator trajectories followed by dexterous object manipulation.
First, a feed-forward open-loop reference correction policy improves the joint trajectory tracking accuracy. The policy is learned offline in a supervised manner on a small real-world dataset. We propose to incorporate a hardwired one-step future prediction into the model to facilitate planning behavior. Next, we introduce a methodology for learning a closed-loop policy with deep reinforcement learning directly on the real robot. Our policy leverages the advantages of online feedback to significantly improve trajectory tracking accuracy.
Second, we address dual-arm trajectory optimization with multiple constraints. We propose an obstacle cost function based on the estimation of the worst-case overlap volume. Additionally, we handle the closed kinematic chain constraint by subdividing the system into active and passive sub-chains, with an implicit redundancy resolution for the passive sub-chain. These components significantly decrease the method's runtime when optimizing high-dimensional dual-arm trajectories.
Third, we propose a method for learning dexterous pre-grasp manipulation for functional grasping using a human-like hand. The policy is trained with deep reinforcement learning. Our dense multi-component reward function and curriculum avoid the need for expert demonstrations and other costly data collection processes. We propose two target grasp representations and analyze their effects on the behavior of the policy. The policy quickly learns to dexterously manipulate novel object instances of known categories and achieve provided functional grasps that enable object use, such as operating a drill.
We showcase the effectiveness of our methods in simulation and real-world experiments. Our approaches significantly improve trajectory tracking accuracy, quickly generate high-dimensional trajectories that satisfy multiple constraints, and dexterously manipulate complex objects using a human-like hand
Zusammenhang zwischen Modellhöhe und biomechanischem Verhalten thermoformbarer Alignerschienen
Get PDFZielsetzung: Untersuchung des Einflusses der Höhe des Modells, das für die Aligner-Tiefziehverfahren verwendet wird, auf die Kraftübertragung und die Dicke des Aligners.
Materialien und Methoden: Vierzig Zendura FLX-Folien wurden auf vier Modellen mit unterschiedlichen Höhen tiefgezogen (15, 20, 25 und 30 mm, jeweils n=10). Die Kontaktkraft, die auf der labialen Fläche des Zahns 11 entsteht, wurde mit Druckmessfolien gemessen. Die Dicke des Aligners am Zahn 11 wurde anhand von fünf Punkten gemessen. Zur Dickenmessung wurden digitale Messschieber und eine Mikro-Computertomographie (μCT) verwendet.
Ergebnisse: Die Kontaktkraft war nicht im gesamten Schienenbereich gleich und konzentrierte sich auf bestimmte Bereiche. Das Modell mit der Höhe 15 zeigte die größte Kraft (88,9±23,2 N), während das Modell mit Höhe 30 die geringste zeigte (45,7±15,8 N). Die Kraftverteilung am Modell 15 war für eine körperliche Zahnbewegung günstiger. Die Dickenmessungen zeigten, dass die Aligner durch das Tiefziehverfahren deutlich dünner wurden. Die Inzisalkantale zeigte die ausgeprägteste Verdünnung mit einem Verlust von 50 % der ursprünglichen Dicke. Im zervikolabialen Bereich war die Verdünnung mit einem Verlust von 15 % am geringsten. Die Alignerdicke variierte umgekehrt proportional zur Modellhöhe, Diese Abnahme war an den labialen Zahnflächen am ausgeprägtesten.
Schlussfolgerung: Die zunehmende Modellhöhe führt zu einer verstärkten Verdünnung der thermoplastischen Tiefziehfolien, was die Kraftübertragung der Alignern reduziert und die körperliche Zahnbewegung negativ beeinflussen kann