Repositorio Institucional de Acceso Abierto (RIAA) (Universidad Autónoma del Estado de Morelos)
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Caracterización farmacológica del déficit en la distribución de peso en un modelo de dolor neuropático en ratón
No full textEl presente documento no cuenta con resume
Caracterización del efecto miotóxico causado por el veneno de scolopendra polymorpha en ratones
No full textEl presente documento no cuenta con resumen
Síntesis de α-aminofosfonatos y α-aminofosfinatos cíclicos derivados de la 4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
No full textLos ácidos α-aminofosfónicos son posiblemente los análogos estructurales más
importantes de los α-aminoácidos, los cuales se obtienen a partir de la sustitución
bioisostérica del grupo carboxílico (CO2H) de geometría plana por un grupo
fosfónico [PO(OH)2] de mayor volumen y geometría tetrahédrica. La actividad
biológica de los ácidos α-aminofosfónicos y sus derivados se ha explicado
proponiendo que los sustituyentes alrededor del átomo de fosforo mimetizan el
estado de transición de alta energía de la hidrólisis enzimática de péptidos,
confiriéndoles una gran capacidad para influir en procesos fisiológicos y patológicos,
teniendo aplicaciones en áreas como la medicina, la bioquímica y la agricultura.
Además, los α-aminofosfonatos se han utilizado como intermediarios clave en la
preparación de compuestos de mayor complejidad.
Por otra parte, el ácido quinurénico y el ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinurénico se han
utilizado como moléculas modelo para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas debido a su afinidad al sitio receptor N-metil-D-aspartato
(NMDA); sin embargo, no se ha descrito la síntesis de sus análogos fosfónicos y
fosfínicos, por lo que en esta tesis se describe un método práctico para la síntesis
de los (4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)fosfonato de dietilo y fenil (4-hidroxi-
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)fosfinato de etilo. Los pasos sintéticos clave en esta ruta sintética fue la adición tipo [1,4] del grupo fosfonato y fosfinato a la quinolin-4-
ona y la reducción altamente diastereoselectiva del grupo carbonilo en la posición
C-4 de los respectivos aminofosfonato y aminofosfinato
Caracterización química, toxicológica y farmacodinámica de la especie Achillea millefolium como potencial agente antihipertensivo
No full textRESUMEN
Las plantas medicinales son una de las principales alternativas medicamentosas a la que recurre la población para el tratamiento de diversas enfermedades, además de que ofrecen una gran variedad de compuestos químicos en cada una de las partes que la constituyen. Por ello, han sido fuente importante de moléculas que han permitido el desarrollo de la medicina moderna. Es necesario continuar con el estudio de estas moléculas para favorecer el desarrollo de novedosos fármacos con potencial terapéutico. En este contexto, Achillea millefolium es una planta medicinal que se utiliza en México para tratar diversas enfermedades, dentro de las que destacan la hipertensión arterial. Por tal motivo, en el presente trabajo se profundizó en la evaluación de esta especie como agente antihipertensivo en modelos murinos in vivo y ex vivo, y un enfoque in silico para caracterizar los compuestos bioactivos responsables de sus acciones. Se determinó el efecto vasorrelajante de los extractos hexánico, diclorometánico, metanólico e hidroalcohólico de flor, hoja, tallo y raíz derivados de A. millefolium en un modelo ex vivo de anillos de aorta de rata con y sin endotelio, precontraídos con noradrenalina 0.1 µM y el efecto antihipertensivo en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). El extracto que mostró las mejores actividades vasorrelajante y antihipertensiva fue el hexánico de flor, cuyo efecto fue dependiente de la concentración y de la dosis, además de ser parcialmente dependiente de la presencia de endotelio. Al ser el extracto más activo se seleccionó para aislar, purificar e identificar los compuestos responsables de la actividad farmacológica. Se aislaron Leucodina y Achillina, lactonas sesquiterpénicas, que mostraron un efecto vasorrelajante significativo con respecto al control (con un Emax= 74.59 % y una CE50= 153.56 μM en presencia de endotelio, y en su ausencia de endotelio un Emax= 49.89 % y una CE50= 345.40 μM y un Emax= 77.72% y CE50= 293.02 μM en presencia de endotelio y en su ausencia generó un Emax= 31.82 % y una CE50= 260.76 μM, respectivamente).Adicionalmente, la evaluación del efecto relajante en presencia de L-NAME (inhibidor de eNOS) y ODQ (inhibidor de guanilato ciclasa soluble), indicó que la vía NO/GMPc está involucrada en el proceso de relajación del músculo liso de aorta. Por otro lado, la evaluación del efecto de los compuestos sobre las contracciones inducidas por KCl (80 mM) y CaCl2 indicó un posible bloqueo de canales de calcio en su efecto relajante, y el enfoque in silico mostró 9 interacciones únicas respecto al óxido nítrico sintasa endotelial, lo que podría explicar la diferencia de potencia de los compuestos.
De esta manera, se da sustento al efecto antihipertensivo observado por Leucodina y Achillina a la dosis de 50 mg/Kg. Posteriormente se determinó que los compuestos no mostraron citotoxicidad significativa y además se observó disminución en la expresión a nivel de proteína de las moléculas de adhesión vascular VCAM e ICAM en células HUVEC endoteliales, de cordón umbilical humano. Finalmente, el extracto hexánico de flor, no mostró toxicidad aparente y celular en los estudios toxicológicos agudos y sub-agudos in vivo.ABSTRACT
Medicinal plants are one of the main medicinal alternatives to which the population resorts to for the treatment of various diseases, in addition to offering a great structural diversity in each of their constituent parts. Nevertheless, the study of these molecules will allow the development of novel drugs with therapeutic potential. In this context, Achillea millefolium is a medicinal plant that is used in Mexico to treat various diseases, among which arterial hypertension stands out. For this reason, the present work delved into the efficacy of yarrow as an antihypertensive agent in in vivo and ex vivo murine models, and in silico approach to characterize the bioactive compounds responsible for its actions. The vasorelaxant effect of the hexane, dichloromethane, methanolic and hydroalcoholic extracts of flower, leaf, stem and root derived from A. millefolium was determined in an ex vivo model of rat aorta rings, with and without endothelium pre-contracted with 0.1 μM norepinephrine, and its antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rats (SHR). The extract that showed the highest vasorelaxant and antihypertensive activity was the flower hexane, whose effect was dependent on concentration and dose, in addition to being partially dependent of endothelium. Being the most active extract, it was selected to isolate, purify and identify the compounds responsible for the pharmacological activity. It was possible to isolate the compound Leucodine and Achillin that showed a vasorelaxant effect of Emax 74.59% and EC50 153.56 μM in the presence of endothelium, in its absence Emax 49.89% and EC50 345.40 μM, and Emax 77.72% and EC50 293.02 μM, in the presence of endothelium and in its absence generated an Emax 31.82% and EC50 260.76 μM, respectively. Additionally, the evaluation of the relaxing effect in presence of L-NAME (eNOS inhibitor) and ODQ (soluble guanylate cyclase inhibitor), indicated that the NO / cGMP pathway is involved in the relaxation process of aortic smooth muscle. On the other hand, the evaluation of the effect of the compounds on the contractions induced by KCl (80 mM) and CaCl2, indicated a possible blockade of calcium channels in its relaxing effect, the in silico approach showed 9 unique interactions with respect to endothelial nitric oxide synthase, which could explain the difference in potency of the compounds. In this way, it supports the anti-hypertensive effect observed by with Leucodine and Achillin at a dose of 50 mg / Kg. Subsequently, it was determined that the compounds did not show a significant cytotoxicity. In addition, a decrease in the expression at the protein level of the vascular adhesion molecules VCAM and ICAM was observed in endothelial HUVEC cells obtained from the umbilical cord. Finally, the hexane extract of the flower did not show signs of apparent and cellular toxicity in acute and sub-acute toxicological studies in an in vivo model. Leucodine and Achillin could be proposed as prototypes for obtaining antihypertensive drugs
Estructuras estables y aspectos dinamicos de señales electrofisiologicas
No full textRESUMEN
Desde el descubrimiento de la actividad el´ectrica del cerebro, los registros electroencefalogr´aficos
(EEG) han sido una de las t´ecnicas m´as populares para an´alizar la din´amica cerebral, esto debido
a su excelente resoluci´on temporal. Sin embargo, las se˜nales EEG son altamente no-estacionarias,
contaminadas por ruido interno y de medici´on. Esto conlleva a que la caracterizaci´on de la red
funcional de la din´amica cerebral no sea una tarea sencilla. Adem´as que existe el problema del
punto de referencia que puede causar fuertes distorciones a los patrones espacio-temporales de la red
funcional, induciendo o disminuyendo interelaciones. Apesar de ello encontramos una estructura
de correlaci´on promedio independiente de la condici´on fisiol´ogica. Este patr`on estacionario fue
anteriormente encontrado en pacientes con epilepsia focal. Conclu´ımos que dicha estructura de
interrelaciones corticales es independiente del estado fisiol´ogico, altamente s´ımilar entre sujetos
sanos y pacientes con epilepsia y Alzheimer. Interpretamos que el patr´on estacionario es una
manifestaci´on de la dim´amica cerebral, que es necesaria para mantener en un modo operacional
eficiente o de la teor´ıa de sistemas din´amicos, lo interpretamos de la ”sombra” de la evoluci´on
en (o cerca de) un atractor en el espacio de fase. Los aspectos din´amicos no estacionarios de los
procesos cerebrales deben manifestarse en desviaciones de este patr´on estable. Confirmamos est´a
hip´otesis analizando registros EEG de 10 sujetos sanos durante el sue˜no, 20 registros de pacientes
con epilepsia focal, 42 EEG de 21 sujetos durante reposo, 12 EEG de 11 pacientes con Alzheimer.
Mostramos que estudiar las desviaciones al patr´on estacionario es similar usando la referencia de
la medidana y A1.
En el trabajo de tesis se desea hacer enfasis en la cautela requerida cuando se trabaja con se˜nales
EEG, iniciando con el procesamiento de datos que no se reporta en la literatura y puede llevarnos
a interpretaciones err´oneas
Evaluación in situ del sustrato degradado de Pleurotus ostreatus en macetas de chile Capsicum annuum L. infectados con Nacobbus aberrans
No full textEl presente documento no cuenta con resumen
Síntesis de ácidos -aminofosfónicos y -aminofosfínicos a partir de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 2-metilpirrolina
No full textLos ácidos α-aminofosfónicos y α-aminofosfínicos son los principales análogos de los α-aminoácidos, en donde el grupo carboxílico de geometría trigonal plana es reemplazado por el grupo fosfónico o fosfínico de geometría tetraédrica. Este grupo de compuestos han llamado la atención en los últimos años debido a sus diversas propiedades biológicas y su aplicación en distintas áreas, que van desde la agricultura hasta la medicina. Las múltiples propiedades biológicas que presentan los ácidos α-aminofosfónicos y α-aminofosfínicos incluyendo sus ésteres fosfónicos y fosfínicos, son ampliamente estudiados debido a su capacidad para mimetizar el estado de transición tetraédrico en la hidrólisis de péptidos, participando en diversos procesos fisiológicos, patológicos y químicos, lo que los convierte en intermediarios clave en la síntesis de compuestos con interés farmacológico. Los ácidos α-aminofosfónicos y α-aminofosfínicos incluyendo sus derivados, han cobrado gran interés en la química sintética, lo cual ha dado lugar, al desarrollo de nuevos métodos para su preparación tanto en su forma racémica, así como enantioméricamente enriquecida, convirtiéndose, en la actualidad, un tema de gran interés. Debido a lo anterior, una amplia serie de nuevos ácidos α- aminofosfónicos y α-aminofosfínicos heterocíclicos se han preparado, los cuales han mostrado propiedades químicas y farmacológicas relevantes. En este contexto, uno de los bloques de construcción utilizados en la actualidad, son los derivados del ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico (1-Tic) análogo heterocíclico de la fenilglicina, presente en la estructura de diversos péptidos biológicamente activos; sin embargo, el estudio de su análogo fosfónico; el ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 1-fosfónico 1, aún sigue en desarrollo. Por otra parte, sus análogos fosfínicos; los ácidos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-H-fosfínico 2 y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-fenilfosfínico 3, aún no se han descrito en la literatura.The α-aminophosphonic and α-aminophosphinic acids are the main analogues of the α-amino acids, where the carboxylic group of trigonal planar geometry is replaced by the phosphonic or phosphinic group of tetrahedral geometry. This group of compounds have attracted attention in the early years due to their biological properties and their application in different areas, ranging from agriculture to medicine. The multiple biological properties of α-aminophosphonic and α- aminophosphinic acids, including their phosphonates and phosphinates esters, are widely studied due to their ability to mimic the tetrahedral transition state in the hydrolysis of peptides, influencing various physiological processes and pathological, which makes them key intermediaries in the synthesis of compounds with pharmacological interest. The α-aminophosphonic and α-aminophosphinic acids including their esters, have gained great interest in synthetic chemistry, which has led to the development of new methods for their preparation, both in their racemic and enantiomerically enriched forms, being currently a topic of great interest. Because of this, a wide range of heterocyclic α-aminophosphonic and α-aminophosphinic acids have been obtained, which have shown relevant chemical and pharmacological properties. In this context, one of the widely used building blocks today, is the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid (1-Tic) an heterocyclic analogue of phenylglycine, present in the structure of various biologically active peptides; however, the study of its phosphonic analog 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1- phosphonic 1, is still ongoing. On the other hand, its phosphinic analogues 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-1-H-phosphinic 2 and 1-phenylphosphinic 3, have not yet been reported in the literature
Diseño, síntesis y caracterización de una nueva fase sólida de un IFA con efecto anticoagulante
No full textRESUMEN
El Dabigatrán etexilato (DE) es un profármaco con efecto anticoagulante que pertenece a la clase II del sistema de clasificación biofarmacéutico (alta permeabilidad, baja solubilidad). La formulación comercial contiene a la sal mesilato de DE (DEM), ya que esta presenta una mejor solubilidad que DE en medios acuosos. DEM tiene varios polimorfos. Además, la formulación comercial con DEM es susceptible a la humedad y temperatura. Por ende, su caracterización, desarrollo farmacéutico y almacenamiento puede ser complicado.
El objetivo de este trabajo fue obtener una nueva fase sólida (NFS) de DE a través de un estudio de ingeniería de cristales, estudiar sus propiedades del estado sólido y evaluar sus propiedades biofarmacéuticas.
Se realizaron experimentos de neutralización a DEM para obtener a DE. La identidad de este último se confirmó por diferentes técnicas espectroscópicas (RMN en solución e IR). DEM y diferentes lotes de DE se caracterizaron por difracción de rayos X de polvos (DRXP), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA). Los resultados de estas metodologías mostraron que DEM y DE tienen propiedades diferentes. De igual manera, la caracterización de los diferentes lotes de DE producidos demostró que se obtuvieron sólidos con diferentes grados de hidratación.
La selección de moléculas formadoras de cocristal se realizó mediante un análisis in silico con la herramienta Full Interaction Maps de la base de datos cristalográficos de Cambridge (CSD). Para el análisis se consideró a la fase neutra de DE reportada en la CSD (Refcode EFAXAM). Este estudio delimitó el número de coformadores con potencialidad de formar NFS a 8, de un total de 18 moléculas evaluadas.
La búsqueda de NFS con las moléculas seleccionadas se realizó mediante molienda mecanoquímica asistida con gota de disolvente (SDG), permitiendo identificar una NFS con ácido hipúrico (HA). El análisis por RMN-1H en solución a partir del producto obtenido de reacción de cristalización (RxC) confirmó que DE-HA tiene una estequiometria 1:1.
Los estudios de caracterización física, espectroscópica y biofarmacéutica de DE-HA se realizaron a partir del producto obtenido en cantidad de gramos mediante SDG.
2 2
Para determinar si DE-HA es una sal o un cocristal, se realizaron análisis comparativos de los desplazamientos observados por IR y RMN en solución y en estado sólido. Para el análisis por IR también se contrastó al hipurato de sodio. Los resultados mostraron que las especies presentes en el sólido de DE-HA no se encuentran ionizadas; sin embargo, se tendría certeza de ello con el análisis adicional de rayos-X de monocristal.
DE-HA y las materias primas se almacenaron bajo diferentes condiciones de estrés de humedad y temperatura. Los análisis por DRXP mostraron que ambas fases cocristalinas sufren transformación física. DE se transformó a 50 ºC y 0% HR, mientras que DE-HA resultó ser inestable a 40 ºC y 75% HR. Estas se analizaron por DSC y TGA, donde se obtuvieron eventos diferentes a los sólidos iniciales. El análisis por RMN (1H y 13C) en solución demostró que ambos sólidos mantienen íntegra su identidad química.
En los estudios biofarmacéuticos realizados, se demostró que DE-HA presenta una ventaja de solubilidad acuosa comparado con DE a un pH 6 y 37 ºC. Sin embargo, DE-HA se comporta como un sólido de rápida disolución. Los estudios de estabilidad de fase bajo condiciones de supersaturación mostraron una transformación rápida de DE-HA hacia la base libre (DE), induciéndose su precipitación desde los 5 minutos del ensayo.
Mediante la técnica de solvent shift se eligió al polímero HPMC como inhibidor de la precipitación, el cual mejoró y mantuvo la ventaja de solubilidad de DE y de DE-HA, teniendo un impacto significativo en el ABC (ABCDE-HA = 18.6 ABCDE).
Con estos resultados se demuestra que la NFS obtenida podría ser una alternativa a la contenida en la formulación comercial, ya que presentó ventajas biofarmacéuticasABSTRACT
Dabigatran etexylate (DE) is a prodrug with anticoagulant effect belonging to class II of the Biopharmaceutical Classification System (high permeability, low solubility). The commercial formulation contains the mesylate salt (DEM) since it displays better solubility. DEM has several polymorphs whereas the commercial formulation is prone to change due to humidity and temperature, thus its characterization, pharmaceutical development and storage can be challenging. The goal of this work was to obtain new solid phases (NSPs) of DE through a crystal engineering study, to assess solid-state properties and to evaluate biopharmaceutical performance.
Since the raw material available for this project was DEM, neutralization experiments were conducted to obtain DE. The synthesis of DE was confirmed by different spectroscopic techniques (solution NMR and IR). Differences among DEM and different batches of DE were corroborated by powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), and thermogravimetric analysis (TGA). Batches of DE showed differences in their grade of hydration.
The selection of cocrystal-forming molecules was carried out through an in-silico analysis with the “Full Interaction Maps” tool of the Cambridge Structural Database (CSD). The DE phase reported in the CSD (Refcode EFAXAM) was used for the analysis. This study reduced the number of potential coformers to 8.
The screening was carried out by solvent drop-assisted mechanochemical grinding (SDG). One NSP was identified with hippuric acid (HA). Solution NMR-1H analysis from the product obtained by reaction crystallization (RxC) confirmed that NSP (DE-HA) has a 1:1 ratio. Physical, spectroscopic and biopharmaceutical studies on DE-HA were conducted on solid scaled-up by SDG.
Comparative analyses by IR, solution NMR and NMR CP-MAS were performed to determine whether DE-HA is a salt or a cocrystal. Sodium hippurate was included for the analysis by IR. These results showed that the species of DE-HA there are not ionized, for that reason it will be better to confirm the nature of this solid by single-crystal X-ray diffraction analysis.
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DE-HA and raw materials were stored under different humidity and temperature stress conditions. PXRD analyses showed that both solids undergo physical transformation. DE was transformed to 50 ºC and 0% RH, while DE-HA be showed unstable at 40 ºC and 75% RH. These solids were analyzed by DSC and TGA, where events other than the initial solids were obtained. Solution NMR analysis showed that both solids maintain their chemical identity.
In biopharmaceutical studies, DE-HA was shown to have an aqueous solubility advantage compared to DE at pH 6 and 37 ºC. However, DE-HA behaves like a solid of rapid dissolution. Phase stability studies under supersaturation conditions showed rapid transformation of DE-HA to DE inducing its precipitation from the first 5 minutes of the test.
The polymer HPMC was selected by the solvent shift technique as a precipitation inhibitor, which improved and maintained the solubility advantage of DE and DE-HA, having a significant impact on the AUC (AUCDE-HA = 18.6 AUCDE). These results demonstrate that the NSP obtained could be an alternative to that contained in the commercial formulation, as it had improved biopharmaceutical advantages over solubility, dissolution profile and the AUC of DE
La espiritualidad agustina concertada a través de elementos semióticos, en el claustro novohispano de la orden en el siglo XVI
No full textEl presente documento no cuenta con resumen
Efecto del aislamiento crónico del bosque tropical caducifolio en las interacciones hormiga-planta
No full textRESUMEN GENERAL
Las hormigas son consideradas buenas indicadoras de cambio del hábitat por el
disturbio antropogénico. Este grupo de insectos es particularmente dominante
en el dosel de los bosques tropicales caducifolios, donde tiene papeles
ecológicos en redes de alimento como las interacciones hormiga-planta con
nectarios extraflorales. En este trabajo, se evaluó el efecto del disturbio
antropogénico en la comunidad de hormigas del dosel, específicamente con
respecto a la diversidad, composición y la estructura y especialización de las
redes de interacción hormiga-planta con nectarios extraflorales en un bosque
tropical caducifolio de Morelos, México.
Este trabajo se realizó en 15 fragmentos (cinco maduros, cinco
perturbados y cinco secundarios) de bosque tropical caducifolio. Para
muestrear la diversidad y composición de hormigas del dosel, en cada
fragmento se colectaron hormigas mediante el uso de trampas Pit-fall colocadas
en el dosel de todas las plantas leñosas ≥ 5 cm presentes en dos transectos (10 X
50 m). Por otra parte, la observación de las interacciones hormiga-planta con
nectarios extraflorales fue en cuatro especies de plantas leñosas con nectarios
extraflorales por tipo de bosque (dos especies abundantes en cada tipo de
bosque y dos especies que se comparten entre los tres tipos de bosque).
En total se registraron 53 especies de hormigas, aportando 11 nuevos
registros de especies para el estado de Morelos. El disturbio antropogénico
afectó negativamente la diversidad alfa de hormigas y cambió la composición
de hormigas, que estuvo asociada a la diversidad de plantas y al tamaño de los
árboles. La diversidad beta fue influenciada principalmente por el recambio de
especies. Por otra parte, el disturbio antropogénico alteró la frecuencia de
interacciones hormiga-planta con nectarios extraflorales e incrementó el
anidamiento y disminuyó la especialización de la red. Los resultados muestran
que el disturbio antropogénico homogeniza la comunidad de hormigas del
dosel y resalta la importancia de la conservación del bosque maduro