Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

森谷,真知佳

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
頭頚部悪性腫瘍手術における 
血中アミノ酸値の変動に及ぼす因子の検討 
指導（紹介）教授： 川前 金幸 
              氏 名 ： 森谷 真知佳 
＜背景＞手術中はストレス反応で代謝は異化に傾き、栄養投与は一般的ではな
い。悪性腫瘍細胞はエネルギー需要が亢進しており、術後経口摂取が制限され
る手術では体蛋白の異化、筋量の減少により術後の回復が遅れる傾向にある。
蛋白は種々の酵素活性、身体活動、免疫の維持に重要であるがその構成要素で
あるアミノ酸の手術中の代謝については検討が少ない。一方で調節性の良い麻
酔薬が登場し、区域麻酔の併用が普及したことにより手術中のストレスホルモ
ンの抑制が可能になりつつある。集中治療領域でも急性期からの栄養療法が重
要視されている。手術直前や直後からのアミノ酸製剤の投与により術後の蛋白
合成が促進されたという報告も散見される。 
＜目的＞侵襲が大きく術前・術後の経口摂取が制限される頭頚部悪性腫瘍手術
において、麻酔薬の違い、区域麻酔の有無、術前の栄養・糖代謝の違いが周術
期のアミノ酸や筋の代謝産物に与える影響を調査すること。 
＜対象・方法＞7 時間以上の頭頚部悪性腫瘍手術を受ける患者を対象とした。
高度の呼吸・循環・代謝障害のある患者を除外した。39種類の血漿アミノ酸と
筋蛋白の異化を反映する尿中 3-MH（3-methyl histidine）を麻酔導入後、9時
間後、24時間後、48時間後の 4点で測定した。1)全症例の総アミノ酸（Total 
Amino Acids：TAA）、分岐鎖アミノ酸（Branched-Chain Amino Acids：BCAA）、
尿中 3-MHの値と変化率、2)鎮静薬の種類（吸入麻酔薬と静脈麻酔薬）、3)区域
麻酔併用の効果、4)成人 1 日の BCAA 推奨量を含むアミノ酸製剤の効果、
5)HbA1c、栄養指標などの術前因子、さらに手術時間・術後 CRP などの手術
因子との関連を検討した。 
＜結果＞1)対象患者の TAA 値は基準値より低く推移したが、BCAA 値は比較
的保たれる傾向があった。尿中 3-MHは麻酔導入時から高く、麻酔中に低下し
術後に上昇した。2)吸入麻酔薬と静脈麻酔薬の違いでアミノ酸変化率に差はな
かった。3)区域麻酔併用群で 24 時間後の BCAA 上昇率が有意に大きかった。
4)アミノ酸製剤投与群では、9 時間後の尿中 3-MH の上昇率が抑えられており
48 時間後までの推移も有意に上昇が抑制されていた。5)HbA1c と術前の栄養
指標（Albumin、RBP、BMI）・手術時間・術後最大 CRP は TAA、BCAA、
3-MHの変化率に影響を与えなかった。 
＜考察＞頭頚部悪性腫瘍患者は麻酔導入時にすでに筋肉の異化反応が見られ、
周術期を通じての栄養療法の重要性が示唆された。吸入/静脈麻酔薬の違いはア
ミノ酸動態には影響を与えなかった。区域麻酔は術中の BCAA上昇を抑えてい
た可能性があり、術後に効果が持続するよう検討が必要である。周術期の蛋白
異化を抑えるためには腫瘍の代謝亢進に応じたアミノ酸の投与量と投与法の検
討が必要である。HbA1c の高い患者は先行研究と同じく手術中、麻酔中にも
BCAAが高く推移した。本研究では術前栄養因子・手術因子とアミノ酸動態の
関連性は見出だせなかった。 
＜結語＞悪性腫瘍患者は周術期の栄養の中断で早期から筋肉の異化反応が亢進
していた。アミノ酸輸液を行った群で尿中 3-MHの上昇率が少なく、手術中の
アミノ酸輸液により手術中の筋異化を抑えられることが示唆された。 


Japanese

頭頚部悪性腫瘍手術における血中アミノ酸値の変動に及ぼす因子の検討

寺田,小百合

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
レチノイド局所投与による中耳粘膜再生 
 
 
責任講座：耳鼻咽喉・頭頸部外科学講座 
氏  名：  寺田 小百合          
【要約】 
背景: 中耳は中耳腔と言われる含気腔を有し、薄い粘膜上皮で被覆された骨組織
で構成されており、内耳に音を効率的に伝達するために重要な組織である。中
耳腔の含気化が障害されると聴力低下や真珠腫性中耳炎に代表される様々な中
耳疾患の原因となる。中耳腔の含気化の維持には、中耳換気と中耳腔のクリア
ランスの維持が大切であり、これらには中耳粘膜が重要な役割を果たしている。
真珠腫性中耳炎の根治治療は手術による真珠腫の完全摘出であるが、術後中耳
粘膜の再生が遅れると再発の要因となる。このため現在中耳粘膜再生治療とし
て様々な研究が報告されているが、いまだ広く臨床応用されている治療法はな
い。そこで本研究では、モルモットを用いて、すでに臨床応用されているビタ
ミン A 誘導体であるレチノイドによる中耳粘膜の再生効果について検討した。 
方法: 耳用内視鏡を用いて経外耳道的に中耳粘膜を掻爬し、中耳粘膜障害モデル
を作製した。障害部位にレチノイド含有軟膏基剤を投与したレチノイド群と、
軟膏基剤のみを投与したコントロール群を各群 6 匹ずつ作製し、障害 2 週後に
HE 染色と免疫組織染色による組織学的評価と、ハイスピードカメラを用いて線
毛運動周波数を測定する線毛機能評価をおこなった。また、モルモットの中耳
粘膜におけるレチノイド受容体の発現を確認するために RT-PCR をおこなった。
さらにレチノイドによる内耳毒性を確認するため、レチノイド投与後 8 週まで
の経時的な聴力評価と、有毛細胞やらせん神経節の組織学的評価をおこなった。 
結果・考察: レチノイド群では 6 匹中 5 匹に正常粘膜と同様な線毛円柱上皮の再
生を認め、コントロール群では 6 匹すべてで線毛円柱上皮の再生を認めず、レ
チノイド群ではコントロール群よりも有意に線毛上皮の再生（p = 0.0081）を認
めた。免疫組織染色でもレチノイド群の再生した上皮は正常粘膜と同様な線毛
上皮の特徴を有していた。線毛機能評価では、レチノイド群は正常粘膜と同等
の線毛運動周波数であり、統計学的に有意差を認めなかった。また、モルモッ
トの正常粘膜ではレチノイド受容体のうちRXRγ以外すべての受容体の mRNA
発現を認めた。さらにレチノイドの内耳毒性の検討では、レチノイド群におい
て一時的に 15 dB 程度の聴力悪化を認めたものの、8 週時点ではほぼ投与前聴
力まで回復し、組織学的評価でも明らかな内耳毒性は認めなかった。本研究は
これまで初めて、中耳粘膜におけるレチノイド受容体の存在を明らかにし、さ
らにレチノイドが中耳粘膜の線毛上皮再生に有効であることを示した研究であ
り、真珠腫性中耳炎に対する新たな治療法開発の第一歩になったと考える。今
後はヒトへの臨床応用に向けて研究を進めていく。 
 


レチノイド局所投与による中耳粘膜再生

原田,麻由美

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
子宮頸部扁平上皮癌における体部 skip lesion の存否とその制御に
ついての検討 
 
 
責任講座：放射線医学講座 
氏  名：   原田 麻由美      
 
【内容要旨】（1,200 字以内） 
［背景］子宮頸癌の根治的放射線治療としては、骨盤リンパ節領域を含む外照射と、子宮
内部に挿入したアプリケーターを用いた腔内照射との組み合わせが定型である。このうち
外照射では CT 画像を用いた 3 次元の放射線治療計画が 1990 年代から一般的となったが、
腔内照射ではその後も単純 X線写真による 2次元の放射線治療計画が用いられ続け、3次元
計画に移行したのは 2010 年代であった。3 次元計画への移行により、腔内照射の処方法は
A点処方（子宮頸部付近の定点処方）から、HR-CTV処方（腫瘍体積としての HR-CTV：high-risk 
clinical target volumeに対する体積処方）へと変化しつつある。 
 ここで体部粘膜周辺をみると、A点処方では子宮体部病変の有無に関わらず線量投与され
ていたのが、HR-CTV 処方では MRI などで指摘できる可視病変が存在しない場合の体部への
線量投与が省略できるようになる。しかし子宮頸部腺癌では半数近くで体部粘膜周辺に CIS 
skip lesionが認められるとの報告があり、単純な子宮体部への線量投与の省略は再発リス
クとなりうる。また扁平上皮癌でも skip lesionのリスクへの対応が懸念される。 
［目的］手術例を対象に、子宮頸部扁平上皮癌における体部 CIS skip lesion の存否の概
要を明らかにする。また、過去の腔内照射例で仮想プランを作成し、体部 CIS skip lesion
の制御と周囲臓器を耐容線量範囲内に収めることとが両立可能かについて in-silico 検討
を行う。 
［対象と方法］体部 skip lesion の存否は、2013～2020 年に当院で広範子宮全摘術を受け
た子宮頸部扁平上皮癌の 54例を用いて検討した。原発巣から離れた腫瘍塊が存在しないか
5～10mm 刻みで病理学的に検討した。 
 In-silico 検討は、2014～2020 年に当院で A 点処方による腔内照射を受けた子宮頸部扁
平上皮癌の 30例（計 120回）の腔内照射で行った。HR-CTV処方の仮想プランを作成し、体
部粘膜下 5mm 部分、HR-CTV と周囲臓器(直腸・膀胱)の線量を評価した。CIS skip lesion
の制御に要する線量を 64Gy(制御率 90%相当)として、体部粘膜下 5mm の最低線量がこれを
上回ることと周囲臓器が耐容線量に収まることとを同時に満たすことができるかを検討し
た。 
［結果］CIS skip lesion は、術前化学療法のない 50例中の 1例（2%）に認められた。 
In-silico検討において、HR-CTV 処方では周囲臓器の線量増加なしに HR-CTVの線量が担
保されており、線量分布においては HR-CTV処方の優位性が認められた。体部粘膜下 5mmの
最低線量は、4回中 2回の腔内照射で HR-CTV外の体部にも線量投与することで、66Gyに到
達し、周囲臓器の線量も増加を認めなかった。 
［結語］子宮頸部扁平上皮癌においても、低率だが体部 CIS skip lesion が存在する場合
があることと、そのリスクを 2 回の腔内照射で体部粘膜周囲を照射範囲に含むことで合併
症リスクの上昇なく制御可能と予測されることを明らかにした初の報告である。 
 


子宮頸部扁平上皮癌における体部skip lesionの存否とその制御についての検討

中村,瞳

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
超音波内視鏡画像を用いた深層学習アルゴリズムによる 
膵癌と自己免疫性膵炎の鑑別 
 
責任講座：  内科学第二講座 
氏  名：   中 村  瞳    
 
【要約】 
【背景】限局性膵腫大を呈する自己免疫性膵炎は，最も予後不良な癌の一つである膵管癌との鑑別
困難な症例が存在し，高精度で非侵襲的な鑑別手法が望まれる。近年，超音波内視鏡検査画像
を用いた深層学習による膵病変の鑑別についての報告が散見されるが，膵管癌と自己免疫性膵炎の
鑑別に関しての報告は一遍のみである。また，臨床上必要とされる膵管癌と限局性自己免疫性膵炎
の鑑別についての報告はない。本研究では，超音波内視鏡検査画像を用いた畳み込みニューラルネッ
トワークによる膵管癌と限局性自己免疫性膵炎の鑑別における，効率的な学習方法を検討した。 
 
【方法】当院にて 2016年 12月から 2022年 7月まで，超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診/生検が
施行された 229 症例のうち，膵管癌症例，限局性膵腫大を呈した限局性自己免疫性膵炎症例を
対象に，後方視的研究を実施した。超音波内視鏡検査動画から膵管癌および限局性自己免疫性
膵炎の関心領域を切り出した静止画像を用いて，ResNet152 の転移学習をおこなった。データ拡張
法の 1つとして，3枚の画像を各々の色情報として組み合わせた画像を使用した（疑似RGB法）。5
つのデータセットを作成して交差検証をおこなう際に，患者の背景因子（年齢，飲酒量，肥満度），
時系列，医師の正診率について，各々のデータを順序付けしたものと，分散したものの，2 種類のデ
ータセットを作成して比較し，学習データの特徴が診断性能に及ぼす影響を評価した。また，各評価
項目について医師の成績と比較した。 
 
【結果】61 名の膵管癌症例と 24 名の限局性自己免疫性膵炎症例の超音波内視鏡検査画像を使
用した。各データセットでの学習全てにおいて，ResNet152 はあらゆる指標で医師の成績を上回った。
さらに，医師の正診率に基づいて分散させたデータセットで学習した ResNet152 において，最も良い
成績を示した。また，疑似 RGB画像を用いた ResNet152 はモノクロ画像を用いた ResNet152 より
も好成績であった。 
 
【考察】膵管癌と限局性自己免疫性膵炎の鑑別について，ResNet152 が医師の成績を上回った。ま
た，医師の正診率に基づいて分散させたオリジナルのデータセットを用いた学習により，診断性能がさら
に向上した。本研究で開発した疑似 RGB法は，データ拡張方法の 1 つとして有効であった。本研究で
は限局性自己免疫性膵炎という希少疾患を対象としたが，オリジナルのデータセットと疑似RGB法の使
用により，少ないデータ量でも畳み込みニューラルネットワークの学習が可能であった。今後は，多施設
において，正常例を含むより多くの膵疾患を対象とした，超音波内視鏡検査画像を用いた畳み込みニ
ューラルネットワークの臨床応用に関する研究を実施する必要がある。本研究では，様々な学習方法の
工夫により，効率的な学習をさせることができた。希少疾患を対象とする場合は，畳み込みニューラルネ
ットワークの学習データの準備に医師の画像認識能力を利用することで，CNN の性能向上が期待でき
る可能性がある。 


超音波内視鏡画像を用いた深層学習アルゴリズムによる膵癌と自己免疫性膵炎の鑑別

山形大学Yamagata University博士（工学）学位論文要

齋藤, 健太郎

酸化イットリウム・窒化アルミニウム薄膜の低温形成法に関する研究

栁谷,稜

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
トランスフェリン受容体 1の阻害は, 劇症型NK細胞白血病の肝臓微小環境における増
殖を抑制する 
 
 
責任講座：  内科学第三    講座 
氏  名：    栁谷 稜      
【要約】 
 
 劇症型NK細胞白血病 (以下ANKL) は成熟NK細胞に由来する稀な造血器腫瘍であ
り, その生存期間の中央値は 2 か月未満と非常に予後不良である. 複数の後方視的解析
から, 同種造血幹細胞移植前の十分な病勢制御が長期生存のために重要であることが
示されてきたが, 寛解導入療法として有効性が認められている抗腫瘍薬は現在のとこ
ろ L-asparaginaseのみである. L-asparaginase含有レジメンの奏効率は 40%程度と十
分とは言えず, また ANKL は肝臓に病変を形成し重篤な肝障害を伴っている症例が多
く, 主たる用量制限毒性が肝障害関連である L-asparaginase を十分に用いることがで
きない例が少なくない. 従って, ANKL の治療成績向上のためにより安全かつ効果的な
新規治療法の開拓が急務となっている. 我々はこれまで複数株の ANKL 患者由来異種
移植マウスモデル (以下 ANKL-PDX mouse) を樹立し, それらを解析することで, 
ANKL 細胞は主として肝臓類洞内で高細胞周期回転を呈することが判明した. そこで, 
我々は肝臓微小環境に着目して新規治療標的を探索する方針とした. 
 ANKL の網羅的遺伝子解析では MYC の活性化が高頻度に認められることが判明し
ていたため, ヒト肝臓とANKL細胞の transcriptome解析からMYCの転写標的を含む
相互作用分子対を予測したところ , トランスフェリン-トランスフェリン受容体 1 
(TfR1) が同定された. CRISPR-Cas9ノックアウト系によるANKL細胞のTfR1ノック
アウトを実施後 ANKL-PDX mouse を樹立すると, 肝臓中での TfR1 ノックアウト
ANKL 細胞の増殖が著しく阻害され, 同相互作用が肝臓微小環境での腫瘍増殖に必須
であることが示された. 次にヒト TfR1 阻害抗体である PPMX-T003 を用いて ANKL
細胞への抗腫瘍活性を評価したところ, ANKL由来細胞株およびANKL-PDX mouse内
の ANKL 細胞の双方に対して濃度依存性に増殖抑制効果と細胞死誘導効果を認めた. 
PPMX-T003を用いたANKL-PDX mouseへの治療試験では, 未治療群と比較しておよ
そ 2 倍の全生存期間の延伸を認め, また in vivo イメージング解析では治療開始後早期
に肝臓から腫瘍細胞が著減することが示された. PPMX-T003 による治療前後での発現
変動遺伝子解析では, mTOR複合体1 (mTORC1) の抑制分子であるDDIT4の発現上昇
が治療後早期から認められ, またmTORC1シグナル伝達系を抑制したANKL由来細胞
株では PPMX-T003 の抗腫瘍活性が低下することから , DDIT4 の発現上昇は , 
PPMX-T003 に対する主要な薬剤耐性因子となっている可能性が示唆された. 
 今回, ANKL の主たる増殖の場である肝臓微小環境に着目することで, 必須相互作用
分子対として Tf-TfR1 を同定し, その阻害薬の顕著な抗腫瘍活性を示すことができた. 
高度な肝障害を呈する ANKL 症例に対して, L-asparaginase 投与に向けた病勢制御と
肝障害の改善を早期に図る目的で, PPMX-T003 が有効である可能性が示唆された.  


トランスフェリン受容体 1 の阻害は，劇症型NK細胞白血病の肝臓微小環境における増殖を抑制する

吉田, 綾子

複合薄膜構造制御によるフレキシブル印刷型センサの高性能化と応用展開

鈴木,裕也

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
膵癌個別化治療スクリーニングのための迅速細胞診検体を用いた 
droplet digital PCRによる KRAS遺伝子変異解析:後ろ向き研究 
 
責任講座：   内科学第二講座 
氏  名：    鈴木 裕也     
 
【要約】 
【背景と目的】膵癌は予後不良な難治性疾患だが、近年は癌パネル検査に基づ
く個別化治療が期待されている。しかし、癌パネル検査は高価で長時間を要し、
個別化治療到達率は低く、膵癌全例への施行は非効率的である。今回われわれ
は、膵癌診断の組織採取法である超音波内視鏡下穿刺吸引術時に得られ、日常
診療で破棄される迅速細胞診検体（Rapid On-Site Evaluation、ROSE検体）
から核酸を抽出し、droplet digital PCRで個別化治療到達率の高いKRAS G12C
と KRAS 野生型を拾い上げることにより、癌パネル検査の実施推奨度を層別化
可能と考え、その信頼性を後方視的に評価した。 
【方法】当院にて 2019 年 11 月から 2021 年 8 月まで、膵癌に対して超音波内
視鏡下穿刺吸引術が施行された 55 例を対象とした。検体は保存 ROSE 検体 55
例 107 枚を用いた。比較対照として、穿刺針を生理食塩水で水洗しシャーレ上
の残余検体と共に回収した保存洗浄残余検体 55例 55検体、保存末梢血液由来
の血漿 cell-free DNA 30 例 30検体を用いた。陰性対照として保存末梢血液由来
の germline DNA 30例 30検体、陽性対照として手術標本由来の FFPE検体 20
例 20 検体を用いた。各検体から DNA 抽出し、droplet digital PCR で KRAS 
G12/13及び KRAS G12Cプライマーを用いて遺伝子変異解析を行った。 
【結果】ROSE検体の平均 DNA抽出量は 66.7 ng/枚であり、ROSEスライド上
の細胞数増加と共に DNA抽出量は有意に増加した。KRAS G12/13 変異陽性率
は、ROSE検体 94.5%（52/55）、洗浄残余検体 89.1%（49/55）、血漿 cell-free 
DNA 20.0%（6/30）、手術標本 FFPE検体 90.0%（18/20）、全血 germline DNA 
0%（0/30）だった。KRAS G12C 変異は全検体で検出されなかった。KRAS 
G12/13変異における手術標本との一致率は、ROSE検体 85.0%（17/20）、洗浄
残余検体 80.0%（16/20）、血漿 cell-free DNA 27.3%（3/11）だった。ROSE検
体と洗浄残余検体は血漿 cfDNA と比して有意に KRAS 変異の手術標本との一
致率が高かった。ROSE検体と洗浄残余検体で有意な差はなかった。 
【考察】ROSE検体と洗浄残余検体は共に信頼性が高いことが明らかとなった。
ROSE 検体は洗浄残余検体と比して細胞を視認可能であり、実臨床ではより信
頼性の高い検体と考えられる。膵癌パネル検査に対する実施推奨度の層別化を
目的とした KRAS変異解析や ROSE検体を用いた droplet digital PCR による
KRAS 変異解析の報告はなく、本研究が世界で初めての報告である。この手法
により、癌パネル検査の実施推奨度を安価で低侵襲に、短時間で層別化可能と
なり、限られた医療費をより有効に活用しながら膵癌の予後改善に寄与出来る
可能性がある。 


膵癌個別化治療スクリーニングのための迅速細胞診検体を用いたdroplet digital PCRによるKRAS遺伝子変異解析：後ろ向き研究

永谷,圭

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
ロドデンドロール関連細胞死のメカニズムについて 
 
 
責任講座：         皮膚科学講座 
氏  名：         永谷 圭 
【要約】 
化粧品の美白成分として開発されたロドデンドロール（RD）は日本で一部の
使用者に白斑を生じさせることが分かっている。この化学性白斑を予防、治療
するためにはその発症メカニズムを理解することが重要である。これまでの研
究から RD 誘発性白斑にはメラノサイトのチロシナーゼ活性や細胞死が関連す
ることが示唆されている。メラノサイトの減少の原因としてアポトーシスを含
むいくつかの細胞死が提案されているが、実際の細胞死メカニズムはまだ解明
されていない。 
 鉄や銅などの遷移金属イオンは過酸化水素と反応し、最も有害な活性酸素種
（ROS）であるヒドロキシラジカルを生成する。ROS が原因となる細胞死とし
て近年着目されているフェロトーシスでは、遊離鉄と過酸化脂質の特徴的な上
昇を示し、後者は多価不飽和脂肪酸とヒドロキシルラジカルの反応によって主
に生成される。遊離銅イオンが細胞内で増加した場合は、銅によるフェロトー
シス様の細胞死が惹起される可能性が示唆されている。チロシナーゼは酸素分
子と結合できる二銅活性中心を持っており、いくつかのフェノール化合物はチ
ロシナーゼの自殺基質として作用し、1 個の銅イオン（Cu⁰）が放出され，不可
逆的に不活性化されると報告されている。この際、チロシナーゼ反応により過
酸化水素も生成されるため、Cu⁰と過酸化水素の反応で生じたヒドロキシルラジ
カルがメラノサイトの死につながる可能性を考えた。RD との反応で放出された
銅イオンがメラノサイトの死および化学性白斑とどのように関係するかは、こ
れまでに検討されていない。 
 我々は、数種類のメラノサイトの中から最もチロシナーゼ活性の高い AA4 細
胞を選別し検討を行った。AA4 に RD を添加すると細胞傷害が誘導され、これ
は、アポトーシス阻害薬 Z-VAD-FMK、フェロトーシス阻害薬 Ferrostatin-1 で
は抑制されなかった。一方で、既知のチロシナーゼ阻害薬である Phenylthiourea
（PTU）は RD の有無にかかわらずチロシナーゼ活性を抑制し、RD による細胞
死を抑制した。銅キレート剤である D-Penicillamine は PTU と比べ、チロシナ
ーゼ活性に大きい影響は与えずに、RD 処理した細胞の細胞傷害を抑制し、生存
率を回復した。 
 以上の結果から RD がチロシナーゼの自殺基質として作用し、放出された Cu
⁰と過酸化水素の反応によりヒドロキシラジカルが生成し、その結果メラノサイ
ト細胞死が引き起こされた可能性が考えられる。この細胞障害は放出された銅
をキレートすることによって抑制することが可能であるため、チロシナーゼの
不活性化が関与する他の化学性白斑のメカニズムの解明や、化学性白斑を発症
する危険性のある開発段階の化合物をあらかじめ排除することが可能となるこ
とを示唆するものである。 
 


ロドデンドロール関連細胞死のメカニズムについて

邨野,浩義

【医学専攻】 
（1ページにおさめてください） 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 2 (LPCAT2) Promotes Cigarette Smoke 
Induced Emphysema via Platelet-Activating Factor                
(リゾホスファチジルコリンアシル転移酵素 2 (LPCAT2)は血小板活性化因子を介して
喫煙誘導肺気腫形成に関与する) 
責任講座：    内科学第一  講座 
氏  名：    邨野浩義          
 
【背景・目的】 
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は全世界の死因第 3 位に位置する進行性肺疾患であり、
今後も死亡者数の増加が見込まれる。喫煙による肺内炎症は肺気腫形成を介して呼吸機
能低下を生じるが、病勢進行には個人差がある。COPDの代表的な悪化因子に、気管支
喘息を代表とするアレルギー素因がある。近年の報告で、強力なアレルギー誘導因子で
ある血小板活性化因子(PAF)受容体と COPD の関連が報告されているが、詳細なメカ
ニズムは不明である。PAFはリゾホスファチジルコリンアシル転移酵素 2 (LPCAT2)に
より産生される脂質メディエーターであり、LPCAT2 はマクロファージや好中球に多
く発現する。肺胞マクロファージ(AM)は肺内炎症の初期応答を担い、炎症細胞の遊走
能を有する。本研究の目的は、PAFが COPD の主病態である肺気腫形成に与える影響
について、PAF合成酵素 LPCAT2に着目して明らかにすることである。 
【方法・結果】 
C57BL/6マウス肺の免疫染色では LPCAT2は AMに局在していた。マウスの喫煙曝
露により、肺組織中の LPCAT2および PAFの発現は増加した。マウスマクロファージ
細胞株である RAW264.7 細胞をタバコ抽出液で刺激すると LPCAT2 のリン酸化(活性
化)が確認された。続いて喫煙曝露後の C57BL/6マウスの気管支肺胞洗浄液 (BALF)中
細胞数を確認した。AM を中心に細胞数は増加し、この反応は LPCAT2 欠損マウスで
は抑制されていた。更に、PAF の気管内投与により BALF 中の AM 数が増加した。
RAW264.7細胞をPAFで刺激したところ、monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-
1)発現が増加した。MCP-1 濃度は喫煙後マウス肺においても上昇し、LPCAT2 欠損マ
ウスでは抑制された。長期喫煙曝露モデルで肺気腫への影響を評価した結果、LPCAT2
欠損マウスでは肺気腫が軽減した。免疫染色により喫煙後の AM は単球由来の分画が
増加していた。骨髄由来マクロファージにタバコ抽出液刺激を加えると、LPCAT2発現
は変化せず、matrix metalloproteinase 12 (MMP12)が上昇した。LPCAT2欠損マウス
へ野生型および LPCAT2 欠損マウス由来の骨髄を移植したモデルに長期喫煙曝露を行
うと、野生型骨髄を移植した群で肺気腫が悪化した。公開データを用いたヒト AMシン
グルセル RNAシークエンスデータの再解析により、非喫煙者と比較して喫煙者および
COPD有病者では骨髄由来のマクロファージ分画において、LPCAT2および PAF分解
酵素(PAFAH)の発現が上昇していることが確認された。 
【結論】 
AM は喫煙刺激による LPCAT2 リン酸化により PAF を産生し、PAF は近傍の AM
に作用して MCP-1 を産生する。MCP-1 は骨髄由来 AM 数を増加させる。喫煙刺激を
受けた骨髄由来 AM は PAF の供給源となるとともに、MMP12 産生を介して肺気腫形
成を悪化させる可能性が示唆された。 
 


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