Yamagata University Academic Repository

山形大学Yamagata University博士（工学）学位論文要

渋谷, 勇助

Japanese

アズレン骨格を基盤とした有機半導体材料の構造と電荷輸送特性に関する研究

矢野, 瑞菜

多価不飽和脂肪酸の培地内添加が培養心筋細胞に及ぼす影響

松本, 良憲

SEC-MALSの新較正法の開発と線状および長鎖分岐高分子の精密基礎物性解析

髙橋, 康平

熱硬化性と加熱ドープ性を制御した導電性ポリアニリン複合体に関する研究

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

桐井,一邦

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
FDG/Methionine index PET imagingによる原発性悪性脳腫瘍の画像的検討 
 
 
責任講座：  放射線医学講座講座 
氏  名：    桐井 一邦     
【要約】 
 
背景：悪性神経膠腫は予後不良の疾患であり、術後再発がその理由の 1つである。腫瘍
中には癌幹細胞が存在すると考えられているがこれは化学放射線療法に抵抗性のため
手術で切除することが重要であり、癌幹細胞が再発に関与すると考えられている。現在、
癌幹細胞を術前の画像診断で推測することは難しい。癌幹細胞は休眠状態の細胞と考え
られているが一方でその機能維持に糖代謝、特にグルコーストランスポーターによる糖
輸送が重要な役割を果たしており、癌幹細胞では糖代謝が優位に亢進していることが予
想される。癌幹細胞を術前の画像診断で推測するために FDG/Methionine(MET) index 
PET imagingを考案した。これは別々に施行された FDG-PET検査とメチオニン PET
（MET-PET）検査から作成したもので、FDG-PET画像をMET-PET画像で除するこ
とで糖代謝が優位に亢進した領域を観察でき、癌幹細胞の存在を推測できる可能性があ
ると考えた。本研究の目的はこの FDG/MET index imagingを用いて神経膠腫の評価
を行い、有用性を検討するものである。 
 
対象と方法：2012年 4月から 2021年 3月に山形大学医学部附属病院で治療されたグ
レード(G)2~4の神経膠腫症例のうち、術前に PET検査が施行された 110例を対象とし
た。病理診断結果と癌幹細胞のマーカーとして CD133 免疫染色の陽性率を参照した。
FDG/MET index imagingは FDG-PET画像とMET-PET画像をワークステーション
上で重ね合わせ、ボクセルごとに SUVを除して FDG/MET SUV ratioを算出し画像化
した。腫瘍内の 3 箇所に小円形の関心領域を設定し SUVmax、SUVmean を計測し、
正常対照部の SUV で除することで T/Nmax 、T/Nmean(T：tumor、N：正常対照)を
算出した。統計解析は神経膠腫のグレード間の差を多重比較、傾向性検定で比較した。
また CD133 陽性率が参照できた 33 例に関して T/Nmax および T/Nmean と CD133
陽性率との相関について検討した。 
 
結果：T/Nmax、T/Nmeanについて神経膠腫 G2～4の 3群間で差を認め（T/Nmax、
mean とも p<0.001）、グレード間では G2 と G3、G3 と G4 との間に差を認めた
（T/Nmax、meanとも p<0.001）。傾向性検定では有意差を認め（T/Nmax、meanと
も p<0.001）、高グレードなほど SUVは高い傾向にあった。SUVと CD133陽性率と
の間に正の相関を認めた(T/Nmax: R=0.473、p=0.005、T/Nmean: R=0.456、p=0.008)。 
 
結語：FDG/MET index imagingは神経膠腫の悪性度評価に有用であり、糖代謝優位な
領域の評価を介して癌幹細胞を評価できる可能性が示唆された。 
 


ＦＤＧ/Ｍethionine index ＰＥＴ imaging による原発性悪性脳腫瘍の画像的検討

出井, 麗

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
卵巣明細胞癌におけるグルタチオン合成経路阻害による細胞死誘導
機構に関する研究 
 
責任講座： 産科婦人科学 講座 
氏  名： 出井 麗         
【要約】 
【背景】がん細胞の薬剤抵抗性機序として抗癌剤が誘導する活性酸素種(ROS)を
抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)が抑制してアポトーシスを阻害する機序
がある。スルファサラジン（SAS）はグルタミン酸-シスチントランスポーター
（xCT）の阻害作用を持ち、GSH 産生を低下させ、アポトーシスを誘導させる。
また細胞内 GSH が低下すると、非アポトーシス性で鉄依存性の細胞死であるフ
ェロトーシスが誘導される。本研究では、臨床的に薬剤耐性が課題となる卵巣
明細胞癌において SAS が xCT を阻害し GSH 合成経路を抑制することで抗癌剤の
効果を増強して薬剤抵抗性を克服できるか、またその細胞死誘導機序について
検討した。 
【方法】ヒト卵巣明細胞癌細胞株 (TOV21G, RMG-1, HAC-2, ES-2)に SASを投与
し、細胞内 GSH および ROS の変化を検討した。シスプラチン（CDDP）または
paclitaxel（PTX）と SAS を併用投与して細胞増殖能への影響、ROS 産生の変化
と誘導される細胞死について検討した。GSH代謝経路関連蛋白質の発現と細胞内
鉄イオン濃度を評価した。SASと PTX併用投与による抗腫瘍効果を異種移植モデ
ルで検討した。 
【結果】すべての明細胞癌細胞株で細胞内 GSHが低下したが、ROSの上昇は HAC-2
でのみ認めなかった。SASと CDDP併用投与では ES-2でのみ細胞増殖能抑制効果
を認め、SASと PTX併用投与では HAC-2を除いたすべての細胞株で細胞増殖能抑
制効果と ROS産生の増加が認め、TOV21Gと RMG-1ではアポトーシスが、ES-2で
はフェロトーシスが誘導された。HAC-2 では xCT を介さず GSH を産生する
trans-sulfuration経路の律速酵素であるシスタチオニンガンマリアーゼ（CGL）
の発現が上昇しており、ES-2と Caov-3（卵巣粘液性癌細胞株）ではフェロトー
シス誘導を制御するグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx4）の発現が低下して
いた。Caov-3は ES-2に比較して細胞内鉄イオン濃度が低下していたため SASと
PTX併用投与でフェロトーシスの誘導を認めなかったが、鉄の添加で SASと PTX
併用投与によるフェロトーシスの誘導を認めた。RMG-1を用いた異種移植モデル
で SAS と PTX 併用投与は、それぞれの単剤投与に比較して抗腫瘍効果を増強し
た。 
【結論】卵巣明細胞癌において SAS は PTX の抗腫瘍効果を増強させる。SAS と
PTX併用投与でROS産生の増加により誘導される細胞死の主たる機序はアポトー
シスであるが、GPx4 発現が低下し、細胞内鉄イオン濃度が高いとフェロトーシ
スが誘導される。また、CGLが高発現であると SASと PTX併用投与による抗腫瘍
効果の増強が認められない。卵巣明細胞癌において SAS は薬剤抵抗性を克服す
る新規治療法となる可能性が示唆された。 


卵巣明細胞癌におけるグルタチオン合成経路阻害による細胞死誘導機構に関する研究

小澤, 迪喜

論 文 内 容 要 旨 
論文題目 
淡明細胞型腎細胞癌における代謝産物に基づいた分類の作成と治療標的代謝
産物の探索 
責任講座：腎泌尿器外科学講座 
氏  名：小澤迪喜 
【内容要旨】（1,200 字以内） 
【背景】 
淡明細胞型腎細胞癌（ccRCC）細胞では、hypoxia-inducible factor (HIF)の蓄積と恒常
的な活性化が生じる。また、Akt/mammalian target of rapamycin（mTOR）経路が活性化し
ている。HIFと mTORは解糖系やアミノ酸代謝などの細胞内代謝などと密接に関係しており、
ccRCC では細胞内代謝異常が存在すると推測される。 
【目的】 
ccRCCの臨床検体を用いてメタボローム解析を行い、転移症例に特徴的な代謝産物を見つ
けること。代謝物の観点から ccRCC を分類すること。ccRCC 細胞において mTOR が代謝産物
に及ぼす影響を調べること。最後に治療標的となりうる代謝物を探索すること。 
【方法】 
外科的手術を受けた ccRCC52 症例の腫瘍部/正常部ペア検体を用いてメタボローム解析を
行い、腫瘍/正常、グレード、転移の有無、それぞれについて比較した。次に、すべての検
体で検出された 81種の代謝産物を用いてクラスター解析を行った。クラスター解析の結果、
理論上 mTOR の影響を受けると考えられるアミノ酸含有量に特徴的な所見があったため、腎
癌細胞株に mTOR 阻害剤を添加し、メタボローム解析を行った。最後に、有転移症例で腫瘍
部での含有量が増加していなかった代謝産物、β-アラニンについて、細胞シグナル伝達へ
の影響を Western Blot 法、β-アラニンと各種腎癌治療薬剤併用による細胞活性を MTSアッ
セイ法にて検討した。腎癌細胞株 A498 皮下移植マウスを用いたβ-アラニンと mTOR 阻害剤
併用投与試験で、in vivo における腫瘍抑制効果を評価した。 
【結果】 
腫瘍部ではペントースリン酸経路とグルタミンに関連する代謝物が多く見られた。グルタ
ミン以外のアミノ酸や多価不飽和脂肪酸は、腫瘍部で少なかった。高悪性度腫瘍では、乳酸
が豊富で、グルタミンと脂肪酸は少なかった。転移症例の特徴としてβ-アラニンが同等も
しくは低値、かつイノシトールが低値であることが挙げられた。症例は、解糖系代謝産物、
脂肪酸、アミノ酸により 4 つのクラスターに分類された。β-アラニンは解糖系代謝産物と
類似の分布を示し、イノシトールはアミノ酸と類似の分布を示していた。mTOR 阻害剤を投
与すると、調べたすべての細胞株でアミノ酸とイノシトールが増加したのに対し、β-アラ
ニンと脂肪酸は細胞株によって異なる挙動を示した。そこで、新規治療標的としてβ-アラ
ニンに注目し検討を行った。ラパマイシンとβ-アラニンの併用投与は、A498（P = 0.013）
および 786O（P < 0.001）のいずれにおいても、ラパマイシン単独投与よりも強く細胞生存
率を抑制した。マウスの投与試験でも、ラパマイシンとβ-アラニンの併用療法はラパマイ
シン単独療法と比較して強い腫瘍縮小効果を示した（P = 0.049）。 
【結論】ccRCCは解糖系代謝産物、脂肪酸、アミノ酸により 4つのクラスターに分類でき
る。β-アラニンはラパマイシンの抗腫瘍効果を高め、新規治療薬となる可能性がある。 
 


淡明細胞型腎細胞癌における代謝産物に基づいた分類の作成と治療標的代謝産物の探索

鈴木, 武文

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
胃癌・幽門側胃切除術におけるサルコペニアとの関連ならびに 
短期成績・長期予後の検討 
責任講座： 外科学第一講座 
氏  名：   鈴木 武文    
 
【要約】 
【目的】胃癌で胃切除術を受けた症例の身体計測値、検査値、栄養指標、CT関
連項目から、サルコペニアと関連する因子を検索し、短期成績ならびにその因子
による長期予後の検討を目的とする。 
【方法】コホート 1：サルコペニアに関連する因子の検索ならびに短期成績の検
討 
2020年 7月から 2021年 12月に当科にて幽門側胃切除術を施行した 39例を対
象とし、サルコペニア群 (S群)と非サルコペニア群 (N群)にて解析した。 
コホート 2：抽出した因子による長期予後の検討 
2011 年 1 月から 2021 年 12 月の StageⅠ胃癌で幽門側胃切除術施行例のうち、
術後実 5 年以上生存者 86 例と 5 年以内非原病死者 13 例の計 99 例を対象とし
て、抽出した因子から長期予後を解析した。 
【結果】コホート 1： S 群 12 例、N 群 27 例であり、S 群は低身長・低体重 
(p=0.003, p=0.005)の傾向があった。血液検査では Transthyretin (TTR) 低値 
(p=0.059)、Controlling nutritional status (CONUT score) 高値 (p=0.084)を伴
い、低栄養状態の傾向があった。また S群で有意に体細胞量 (p<0.001)、基礎代
謝量 (p<0.005)、腸腰筋面積 (p=0.006)が低値であり、Geriatric nutritional risk 
index (GNRI) 低値 (p=0.033)、C-reactive protein-to-albumin ratio (CAR) 高
値 (p=0.033)を伴っていた。術後合併症は S群 42%、N群 26% (p=0.326)と S
群で多い傾向を認めた。経時的変化の検討では S 群の体重、Skeletal muscle 
index (SMI)、体細胞量、基礎代謝量が術後以降で回復遅延傾向を認めた。 
コホート 2：コホート 1で抽出した因子による長期予後の検討では、単変量解析
にて GNRI 112.40 以下 (p=0.005)、CAR 0.0247 以上 (p<0.001)が死亡群で有
意であり、年齢 72 歳以上 (p=0.072)に有意な傾向があった。多変量解析では
GNRI (p=0.050)と CAR (p=0.007)が、長期予後に影響する因子として抽出され
た。5 年生存率は GNRI 112.40 以上 96.2%、112.40 未満 76.1% (p=0.005)、
CAR 0.0247以上 95.8%、0.0247未満 61.5% (p<0.001)であった。高 CARが独
立した予後不良因子であった (p=0.008)。 
【結論】サルコペニアを伴う胃癌・胃切除患者は体細胞量・基礎代謝が低値で、
CAR高値という特徴を持ち、術後 SMI、体細胞量、基礎代謝量の回復が遅延し
ていた。またサルコペニアから抽出した因子を過去症例と照らし合わせたとこ
ろ、年齢、GNRI、CARで予後不良であり、特に高 CARが独立した予後不良因
子であった。 


胃癌・幽門側胃切除術におけるサルコペニアとの関連ならびに短期成績・長期予後の検討

山形大学博士（医科学）学位論文(Thesis

武田, 百合子

オルガネラ間コンタクトサイト評価系の開発と応用

山形大学博士（看護学）学位論文(Thesis)学位論文要

三枝, 真

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
特定健康診断受診者における血清コリンエステラーゼ値と生命予後および 
食生活習慣・食事内容との関連: Takahata Studyと Yamagata Studyより 
 
教育・研究領域: 生涯生活支援看護学 
氏     名 :     三  枝  真   
 
【要約】 
課題設定 
 血清コリンエステラーゼ (ChE) 値 は臨床で肝機能や栄養評価指標の目安の 1 つとして用い
られるが、地域住民の生命予後指標となるか不明である。本研究の目的は、ChE 値が地域住民
の全死因死亡の独立予測因子となるか、ChE 値に関連する食生活習慣と食事内容は何かを明ら
かにすることである。 
 
方法論 
 分析は Takahata Study と Yamagata Study のデータを用いた。対象者は各々年に 1 度特定健康
診断を受診している。 
 Takahata Study にて、高畠町民 3,504 人を最大 13.5 年間追跡した。対象者はベースライン時の
血清アルブミン (Alb) 値と ChE 値に基づき 3 群 (低値群; Alb < 4.3g/dL. ChE < 4,695.3U/L. 中間
値群; 4.3 ≤ Alb ≤ 4.7g/dL. 4,695.3 ≤ ChE ≤ 6,012.8U/L. 高値群; Alb > 4.7g/dL. ChE > 6,012.8U/L) に
分類した。Alb 値と ChE 値の相関は単変量相関解析で、ChE 値と全死因死亡との関係は
Kaplan-Meyer の生存曲線と Cox 比例ハザードモデルで分析した。 
 Yamagata Study にて、山形県民 15,657 人を最大 8.9年間追跡した。対象者はベースライン時
の ChE 値に基づき 3 群 (低値群; ChE < 300U/L. 中間値群; 300 ≤ ChE ≤ 388U/L. 高値群; ChE > 
388U/L) に分類した。Takahata Study と同じ分析を行い、Takahata Study の分析結果の再現性を
確認した。ChE 値に関連する食生活習慣と食事内容はロジスティック回帰モデルで分析した。
ロジスティック回帰モデルは、ChE 値が低値群 (低群) か、中間値群もしくは高値群 (基準群) 
かを従属変数、食生活習慣と食事内容を独立変数とした。イベントの水準は「ChE 値が低群で
ある」とした。 
 
結果 
 Takahata Study にて、Alb 値と ChE 値は正の相関を認めた (r = 0.30, P < 0.01)。低値群の全死
因死亡率は、Alb 値と ChE 値共に中間値群よりも有意に高かった (共に Log-rank test, P < 
0.01)。低値群の全死因死亡の HRは、ChE 値のみ調整モデルで中間値群よりも有意に高かった 
(HR, 1.30; 95% CI, 1.06 - 1.59; P < 0.05)。 
 Yamagata Study にて、ChE 値が低値群の全死因死亡率は中間値群よりも有意に高く (Log-rank 
test, P < 0.01)、全死因死亡の HRは調整モデルで中間値群よりも有意に高かった (HR, 1.44; 95% 
CI, 1.13 – 1.84; P < 0.01)。Takahata Study の分析結果は Yamagata Study でも再現性を認めた。ChE
値が低群の ORは「普段の食事で甘味を控えない」「緑茶を飲む頻度は週 3-4 杯以下」と回答し
た人が、そうでないと回答した人よりも調整モデルで有意に高かった (それぞれ OR, 1.23; 95% 
CI, 1.05 – 1.45; P < 0.05. OR, 1.19; 95% CI, 1.06 – 1.33; P < 0.01.)。ChE 値が低群の ORは「夕食に
そばを主食とする回数は月 1-3 回以上」「果物 (みかん以外) を食べる頻度は週 3-4 回以上」と
回答した人が、そうでないと回答した人よりも調整モデルで有意に低かった (それぞれ OR, 
0.78; 95% CI, 0.64 – 0.97; P < 0.05. OR, 0.87; 95% CI, 0.76 – 0.98; P < 0.05.)。 
 
結論 
 ChE 値は地域住民の全死因死亡の独立予測因子であると明らかになった。ChE 値が低下しな
い食生活習慣・食事内容は「甘味を控える」「月 1-3回以上夕食にそばを食べる」「週 3-4 回以
上果物 (みかん以外) を食べる」「週 3-4 杯以上緑茶を飲む」であった。 


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