Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

黒川,佑

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Impact of estimated plasma volume status on clinical outcomes in patients 
with lower extremity artery disease who underwent endovascular therapy 
(下肢閉塞性動脈疾患患者における推定循環血漿量が予後に与える影響) 
 
 
責任講座：   内科学第一講座 
氏  名：   黒川 佑           
【要約】 
＜背景＞ 
下肢閉塞性動脈疾患（LEAD）は動脈硬化を主な原因とし、末梢組織において血
流の需要と供給のバランスが崩れた際に症状を呈する疾患である。下肢の虚血
症状や切断による身体活動度の制限だけではなく、心不全を含む脳心血管合併
症及び高い死亡率が問題である。様々な病態において体液バランスの異常は問
題となり得るが、従来の循環血漿量推定法は侵襲的であり繰り返しの実施には
適していない。心不全においてヘモグロビン、ヘマトクリット、体重から算出
される推定循環血漿量（ePVS）が予後予測に有用であることが報告された。簡
易的な指標として敗血症などの病態にも応用されている。そこで本研究では、
LEAD における重症度や予後と ePVS の関係を検討した。 
＜方法＞ 
2014 年〜2019 年にかけて、当院において初回血管内治療を実施した 288 名（平
均年齢 73 歳；男性 221 名、女性 67 名）を対象とした。先行研究において有
用性が報告されている２つの算出式（Kaplan-Hakim の式、Duarte の式）を用
いて ePVS（KH-ePVS, D-ePVS）を評価した。主要評価項目は全死亡及び主要
有害下肢事故（MALE）の複合評価項目とし、二次評価項目は主要有害心血管
事故（MACE）とした。前方視的に検討し、統計学的な解析を行った。 
＜結果＞ 
観察期間の中央値は 617 日であった。288 名のうち全死亡及び MALE は 60 名
（21％）、MACE は 105 名(36%)に生じた。集団における中央値は KH-ePVS 
5.96%、D-ePVS 5.09 dL/g であった。LEAD の重症度とともに 2種類の ePVS
はいずれも有意に増加した。ePVS の中央値で 2 群に分けると、Kaplan-Meier
生存曲線において ePVS 高値群は、ePVS 低値群に比べ、全死亡及び MALE 
(KH-ePVS;  27.8% vs. 13.2%: D-ePVS; 34.0% vs. 6.3%)、MACE ともに高率
にイベントを生じた。単変量 Cox比例ハザード解析では、全死亡及び MALE に
対し、年齢、KH-ePVS、D-ePVS、重症度、糖尿病、透析、血清アルブミン、
eGFR、CRP、BNP が有意に関連していた。MACE に対し、KH-ePVS、D-ePVS、
重症度、虚血性心疾患の既往、eGFR、CRP、BNP が有意に関連していた。交
絡因子で補正した多変量 Cox 比例ハザード解析から、KH-ePVS（ハザード比
=1.642, 95%信頼区間:1.158–2.328, p=0.005）、D-ePVS（ハザード比=1.429, 95%
信頼区間:1.148–1.747,p=0.002）は全死亡及び MALE、MACE ともに独立した
予後予測因子であった。LEAD の予後予測因子に ePVS を加えると、C 統計量
と総再分類改善度は有意に改善した。 
＜考察＞ 
KH-ePVS 0%以上が 68％以上を占め、中央値 5.96 と血管内容量過多を示唆す
る結果であった。この要因としてレニン・アンギオテンシン・アルドステロン
系(RAAS系)の活性化が関与している可能性がある。その背景として本研究では
85％の患者で高血圧を有していた。また ePVS 高値群では透析と貧血の割合が
多く、心腎貧血症候群も関与している可能性がある。これらにより RAAS 系や
交感神経系の亢進が起こり、循環血漿量が増加し、LEAD 患者では血管内容量
過多に至っているものと推察される。 
ePVS を低下させる薬剤として、先行研究では RAAS系阻害薬と SGLT2阻害薬
の報告がある。心不全では RAAS系阻害薬の内服により最適な ePVS を有する
見込みが高いという報告がある。また 2型糖尿病において、SGLT2阻害薬の投
与によりプラセボと比較して ePVS が減少したという報告がある。LEAD にお
いても今後、これらの薬剤が同様の効果を発揮することが期待される。 
＜結語＞ 
LEAD の重症度が進展するほど ePVS は増加し、ePVS 高値は LEAD における
全死亡および MALE、MACE と関連がある。 


English

下肢閉塞性動脈疾患患者における推定循環血漿量が予後に与える影響

梅原,松樹

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
散発性若年発症大腸癌におけるゲノム変化の解析 
 
 
責任講座：   内科学第二   講座 
氏  名：   梅原 松樹       
【要約】 
【背景】欧米では 50 歳以下の若年発症大腸癌（EOCRC）が増加傾向にあり社会問題となっ
ている。EOCRC は LOCRC と比べて左側結腸に多く発生し、未分化型癌が多く、リンパ節
転移や神経浸潤をきたしやすく、より進行した病期で診断され、また再発もきたしやすい
とされるなど異なる臨床的特徴をもつが、その特徴や発生機序は不明な点が多い。また、
本邦での EOCRC の動向も不明な点が多い。そこで、本邦における EOCRC の疫学的調査
と散発性 EOCRC の臨床背景および体細胞バリアントの特徴を解析した。【方法】1975 年
から 2015年までの国立がん研究センターの統計データを用いて、本邦の EOCRCの罹患率
を調査した。2014 年 4 月から 2021 年 12 月の間に当院にて診断した連続 696 例の大腸癌
（EOCRC 29例、LOCRC 667 例）を対象とし診療録から臨床情報を収集し、EOCRC の
臨床背景を検討した。切除標本の FFPE 組織から十分な量と質の DNA が抽出できた
EOCRC 17例（16例はMSI-low）と背景が一致した LOCRC 17例の癌部のゲノムバリア
ントを、がん関連 409 遺伝子を対象にしたパネルシークエンスにて同定し、同義型バリア
ント、公用データベースで 0.1%以上のバリアントは除外し解析した。免疫染色にて特徴的
なバリアントと関連する蛋白発現および CD68陽性マクロファージの浸潤を検討した。【結
果】本邦の CRC における EOCRC の割合は 2003 年から 2015 年まで 0.83％上昇していた。
EOCRC は LOCRC と比し、左側結腸に多く、未分化型の割合が高く、BMI、高血圧症、
脂質異常症、糖尿病の有病率が低く、進行病期が多かった。EOCRCでは LOCRCに比し、
癌部での FLT4バリアント陽性例が多く（82.3% vs. 41.2%、p < 0.05、FDR < 0.05）、特に
転移のない EOCRC で陽性率が高かった（p ＝ 0.02）。APC、TP53、KRAS、BRAF遺伝
子バリアントの頻度は両群で差はなかった。FLT4 バリアント陽性例では癌腺管で FLT4が
コードするタンパクである VEGFR3高発現例が多く（p < 0.05）、CD68 陽性マクロファー
ジの浸潤密度は、FLT4 バリアント陽性例で平均 2.85×10-3個/mμ2（IQR 2.07–3.64）であり、
バリアント陰性例の 1.38×10-3個/mμ2（IQR 0.74–2.02）に比し有意に多かった（p < 0.01）。
また、VEGFR3はCD68陽性マクロファージに共発現していた。【結論】本邦におけるEOCRC
の割合は 2003年を境に増加傾向にあり、その臨床背景は欧米で報告された EOCRCの特徴
と類似していた。FLT4遺伝子の変調と CD68陽性マクロファージが関連して、EOCRCの
発育進展に重要な役割を果たしている可能性がある。 
 


Japanese

散発性若年発症大腸癌におけるゲノム変化の解析

八木,真由

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
BCL2A1 に着目した腎癌のアポトーシス回避機構の解析 
 
責任講座：  腎泌尿器外科学講座 
氏  名：  八木真由       
【要約】 
《背景・目的》腎癌は、細胞傷害性抗癌剤や放射線治療に対して抵抗性である。現在、
転移性腎細胞癌の治療は、血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor: 
VEGF）受容体阻害剤、mammalian target of rapamycin（mTOR）阻害剤、免疫チェッ
クポイント阻害剤が開発・承認されているが、多くの患者で初期耐性や獲得耐性がみら
れる。本研究では、内因性アポトーシスを調整する BCL2 ファミリータンパクのうち、
抗アポトーシス BCL2 ファミリータンパク（BCL2 サブファミリー）が腎癌のアポトー
シス回避機構に関与すると仮定し、その作用の解析と阻害効果について検討した。 
《方法》TCGA データベースを用いて、BCL2 サブファミリーのｍRNA を高発現群と
低発現群 2群に分け、予後への影響を解析した。実験にはヒト腎癌細胞株 786-O、769-P、
A-498 を用いた。siRNA 法による BCL2A1 ノックダウンの影響と、BCL2A1 の阻害作
用を有する sabutoclax の効果を、ウエスタンブロット法（WB 法）、細胞増殖アッセイ、
アポトーシスアッセイ、フローサイトメトリー法にて検討した。786-O、A-498 の腫瘍
移植マウスモデルにより sabutoclax の効果を検討した。 
《結果》TCGA データベースを用いた解析では、BCL2A1 高発現が全生存期間を短縮
させていた。（P=0.044）。腎癌細胞株を用いた解析では、786-O は BCL2A1 高発現株、
769-Ｐ、A-498 は低発現株であり、786-O に対して、BCL2A1 をノックダウンすると、
アポトーシス促進 BCL2 ファミリータンパクの発現が上昇し、細胞生存率も低下してい
たが、抗アポトーシスBCL2ファミリータンパク（BCL2サブファミリー）であるMCL-1、
BCL-2 の発現も亢進していた。また、BCL2A1阻害作用のない AT-101 に BCL2A1ノ
ックダウンを併用すると、BCL2A1 ノックダウン単独、sabutoclax 単独と同程度の細胞
生存抑制効果が得られ、その作用は AT-101 より有意に高かった。このことから、BCL2
サブファミリーの中でも、BCL2A1の細胞生存率に及ぼす影響が最も高いと考えられた。
それぞれの細胞株における sabutoclax の効果をみると、いずれも細胞生存率の抑制がみ
られるものの、BCL2A1 低発現である 769-P、A-498 での効果は限定的であった。さら
に、sabutoclax によるアポトーシス誘導の有無を確認すると、WB 法によるカスパーゼ
経路の亢進、蛍光染色によるミトコンドリア膜電位の低下、カスパーゼ 3/7 陽性細胞の
出現、フローサイトメトリー法によるアポトーシス細胞の増加は、いずれも 786-Ｏに
おいてのみ認めた。786-Ｏ、A-498 を用いたヒト腎癌細胞株皮下移植マウスでは、786-O
においては sabutockax の抗腫瘍効果を認めた一方、A-498 では抗腫瘍効果を認めなか
った。 
《結論》BCL2A1 高発現腎癌細胞では、BCL2A1 が細胞生存に重要な役割を担ってお
り、BCL2A1 阻害作用を持つ sabutoclax はカスパーゼ経路依存的にアポトーシスを誘
導し、有効な治療薬となる可能性が示唆された。 


BCL2A1に着目した腎癌のアポトーシス回避機構の解析

山形大学博士（医科学）学位論文(Thesis)学位論文要

小玉,幸助

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
東北地方の私立高等学校における学校不適応を抱えた生徒を支援す
る専門職と医療機関の連携についての検討 
 
所属コース：社会環境予防医学部門コース 
所 属 講 座：公衆衛生学・衛生学講座 
氏    名： 小玉 幸助       
【要約】 
【背景】私立高等学校（以下私立高校）では公立高等学校（以下公立高校）同様、学校不
適応を抱える生徒には、学校医、養護教諭、特別支援教育コーディネーター、スクールカ
ウンセラー、スクールソーシャルワーカーなどの専門職が、医療機関と連携し対応してい
る。これまで、主に単一の専門職の支援や医療機関との連携が有用であることを示す報告
はあるが、様々な専門職と医療機関の連携状況、連携とその予後との関連については十分
に明らかにされていない。私立高校は公立高校より退学率、不登校継続率、不登校退学率
等が高い。東北地方については不登校、いじめ、暴力行為などが全国より件数が多いため、
本調査では東北地方の私立高校を対象とした。 
【目的】本研究では、東北地方の私立高校を対象にアンケート調査を行い、学校不適応を
抱えた生徒を支援する様々な専門職と医療機関の連携状況、医療機関との連携と予後との
関連を検討した。 
【方法】東北地方の私立高校 111 校にアンケート調査票を郵送し、2019～2020 年度の 2 年
間における、各校の学校不適応を持つ要対応生徒の人数とその重症度分類（要連携、要介
入、要支援・要観察）、各専門職数、医療機関の種類（一般医療機関、精神科医療施設）と
連携数、連携後の予後（良好、悪化）についての情報を収集した。要対応生徒数と各専門
職、医療機関連携数と各専門職の関連については重回帰分析を用い、医療機関連携と予後
の関連についてはχ2検定を用いて解析した。 
【結果】111校中 43校より返信があり、有効なデータが得られた 40校ののべ生徒数 53,819
人（うち要対応 2,154 人）について解析した。要対応生徒数と各専門職数には有意な関連
を認めなかった。医療機関連携数と各専門職数との関連については、全医療機関連携では
学校医とスクールカウンセラー、一般医療機関連携ではスクールカウンセラー、精神科医
療施設連携では学校医が有意な関連を認めた。学校と医療機関の連携の有無と予後の関連
については、一般医療機関では連携あり群の方が連携なし群よりも、予後良好の頻度が有
意に高値であったが、精神科医療施設では連携なし群の方が予後良好の頻度が高値であっ
た。 
【考察】私立高校と医療機関との連携には、学校医、スクールカウンセラーの専門職の人
数が独立して関連しており、また医療機関との連携は予後と関連していた。この結果から、
医療機関との連携の増加が予後に影響する可能性が示された。また、医療機関への連携数
には専門職数が関連することから、専門職の人材確保が課題となると考えられた。 
【結論】本研究により、東北地方の私立高校における学校不適応を抱えた生徒を支援する
専門職と医療機関の連携状況と予後との関連が明らかとなった。今後は専門職の人材育成、
医療機関との連携をより促進する方法について、より詳細な検討が必要と思われる。 


東北地方の私立高等学校における学校不適応を抱えた生徒を支援する専門職と医療機関の連携についての検討

山形大学Yamagata University博士（工学）学位論文要

野原, 智裕

固体高分子形燃料電池を指向した弱酸性フィラー充填型電解質膜の開発

長村, 夏生

移動度シミュレーションを用いた有機半導体ホール輸送材料開発

堺,貴之

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
肥満を伴う大腸腺腫患者における腸内細菌叢の解析 
 
責任講座：内科学第二（消化器内科学）講座 
氏  名：    堺 貴之      
【要約】 
【背景】世界的な大腸癌の増加の主因に肥満の増加がある。しかし肥満が大腸癌を導く機
序は不明な点が多い。大腸癌の多段階の発育進展過程ごとに腸内環境は異なると報告され
ている。生活習慣が発癌に重要な影響を及ぼす大腸癌の前癌病変である大腸腺腫の発育進
展に腸内細菌がどのように関与するかを解明することは重要である。そこで肥満を伴う大
腸腺腫患者の腸内細菌叢の特徴を解析した。 
【方法】2019年 6月から 2020年 1月に人間ドックで全大腸内視鏡検査を受けた 197名を対
象とした。全大腸内視鏡不完遂例や大腸切除歴といった既往がある対象者、降圧薬や血糖
降下薬、脂質改善薬、制酸薬、利胆薬を服用中の対象者を除いた 111名のうち、内視鏡的切
除歴がなく大腸腺腫が指摘できなかった 66 名を対照群、大腸腺腫を指摘できた 37 名を大
腸腺腫群とした。腹囲が男性で 85 cm以上、女性で 90 cm以上の対象者を内臓脂肪蓄積型肥
満（Visceral Ob：visceral obese individuals）、それら未満を非肥満（Non-Ob）とした。便 DNA
を用い、次世代シーケンサーによる 16S メタゲノム解析、droplet digital PCR（ddPCR）、PCR
を行い、対照群および大腸腺腫群の Non-Ob、Visceral Obの 4群で比較した。 
【結果】両群とも Visceral Obでは男性が多く、脂質や糖代謝異常、インスリン抵抗性を認
めたが、両群の Visceral Ob 間でこれらに有意な差はなかった。Bray Curtis、菌数、Chao1、
Shannon 指数は 4 群間で差はなかったが、大腸腺腫群の Visceral Ob で α多様性が最も低か
った。属レベルの占有率を比較すると、有意に大腸腺腫群で 26属が高く、17 属が低かった。
このうち大腸腺腫群の Visceral Obでは Slackia属が低下しており（p < 0.01）、これは ddPCR
による評価でも再現された。対象者を Slackiaの占有率で四分位に分け多変量解析を行うと、
他の四分位群と比した Slackia の第 1 四分位群は独立した大腸腺腫のリスク因子であった
（3.57、95％信頼区間 1.19–10.7）。Slackia はエストロゲン様作用を持つ equol を産生する細
菌の一つである。便中で、その還元酵素 tdr、ddr、dzrのいずれかを PCRで検出できた還元
酵素陽性者の割合は大腸腺腫群の Visceral Obで最も低く（p = 0.04）、多変量解析による大
腸腺腫のオッズ比は Slackia も equol 還元酵素も陰性の対象者で 5.46（95%信頼区間
1.35–22.0）と高かった。 
【結論】肥満を伴う大腸腺腫患者で便中の Slackia は減少していた。この減少と equol 還元
酵素の存在は大腸腺腫の発育進展に重要な役割を果たす可能性があることを初めて示した。 
 


肥満を伴う大腸腺腫患者における腸内細菌叢の解析

松木,絵理

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
NOD-like receptor family pyrin domain-containing 6 (NLRP6) は
同種抗原刺激を受けた T 細胞の活性化および分化を調節することで
移植片対宿主病を制御する 
 
 
責任講座：内科学第一講座 
氏  名： 松木 絵理        
【要約】 
 
【背景・目的】移植片対宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) は同種造血
細胞移植後に生じる重篤な合併症であり，その発症にはドナーT 細胞が中心的な
役割を果たしている．NOD-like receptor family pyrin domain-containing 6
（NLRP6）は，主に腸上皮に発現し恒常性の維持に不可欠であることが報告さ
れているが，骨髄移植モデルマウスを用いた検討では腸管 GVHD を悪化させる
ことから，宿主環境に応じた多彩な機能を持つことが示唆される．ドナーT 細胞
における NLRP6 の機能について，主要組織適合性複合体（MHC）不一致の骨
髄移植モデルマウスを用いた検討で，NLRP6 欠損（NLRP6-/-）T 細胞が急性
GVHD を悪化させることが報告されているが，ドナーT 細胞における NLRP6
の詳細な機能は不明である．したがって，本研究では NLRP6 がドナーT 細胞に
与える影響と，それに伴う急性 GVHD 発症との関連について，更なる解明を目
的とし検討を行った． 
【方法・結果】最初に MHC 半合致の骨髄移植モデルマウスを用いた検討を行
った．野生型 C57BL/6（WT-B6）または NLRP6 -/-マウスの T 細胞と WT-B6
マウスの骨髄細胞をドナー細胞に使用し，B6D2F1 マウスをレシピエントに使
用した．レシピエントマウスへ放射線照射後にドナー細胞を輸注し，生存確認
と GVHD 重症度の評価を行った．その結果， NLRP6 -/- T 細胞を輸注した群
で有意な生存率の低下を認めたことから，ドナーT 細胞における NLRP6 の発現
は活性化 T 細胞に影響を与えることが示唆された．この反応が T 細胞に固有の
ものかを検討するために，移植前処置未実施の上で MHC 半合致移植を施行し
た．その結果，同種骨髄移植モデルと同様に NLRP6 -/-細胞を輸注した群で生存
率が低下し，NLRP6 が直接 T 細胞の活性化に影響を与えることが示唆された．
次に，非特異的 T 細胞受容体（TCR）刺激により活性化させた WT-B6 T 細胞に
おける NLRP6 の発現を経時的に検討した結果，刺激後 1〜6 時間の活性化早期
に発現の上昇を認めた．T 細胞における NLRP6 発現が T 細胞の活性化に与え
る影響をより詳細に解析するために，混合リンパ球培養と非特異的 TCR 刺激を
行い，T 細胞の増殖能を比較した．その結果，双方の刺激で NLRP6-/- T 細胞の
有意な増加を認めた．さらに，エフェクターT 細胞の分化能を検討した結果，
NLRP6 -/- T 細胞でヘルパーT1（Th1）細胞への分化亢進を認めた． 
【結論】ドナーT 細胞における NLRP6 の発現は，活性化 T 細胞の増殖と Th１
への分化誘導を制御し，急性 GVHD を減弱させる可能性がある． 
 


NOD-like receptor family pyrin domain-containing 6  (NLRP6) は同種抗原刺激を受けた T 細胞の活性化および分化を調節することで移植片対宿主病を制御する

中村,秀平

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
インスリンが大腸癌細胞の DNAのメチル化に与える影響 
 
 
責任講座：内科学第二（消化器内科学）講座 
氏  名：    中村 秀平      
 
【要約】 
【背景】大腸癌は世界で 3 番目に多い悪性腫瘍で、癌死の第 2 位の原因である。
本邦においても大腸癌の罹患率は増加傾向であり、その重要な要因として肥満、
メタボリックシンドロームの増加がある。しかしそれらが大腸発癌を導く直接
的な機序は不明な点が多い。大腸癌では DNA のプロモーター領域の CpG アイ
ランドのメチル化が高頻度にみられる。このエピゲノム変化は癌の発育進展に
関わる重要な機序とされるが、肥満関連大腸癌におけるメチル化関連酵素の変
化は明らかでない。メチル化を起点とした転写調節は長く不明であったが、最近、
メチル化感受性の転写活性因子 BTG3-associated nuclear protein（BANP）が報告
された。そこで本研究では、代表的な代謝異常である高インスリン状態が大腸癌
細胞の DNA のメチル化にどのような変化をもたらすのか、またその時のメチル
化関連酵素や BANP の発現の変化を解析した。また、肥満病態に深く関与する
細胞内エネルギーセンサー adenosine monophosphate--activated protein kinase
（AMPK）がメチル化にどう関与するのかについても検討した。【方法】ヒト大
腸癌細胞株をインスリンおよび AMPK 活性化薬 5-aminoimidazole-4-carboxamide-
1-beta-D-ribofuranoside（AICAR）で刺激し、Dot blot とメチル化アレイにて DNA
メチル化状態を解析した。また Ten eleven translocation（ TET） 2、DNA 
methyltransferase（DNMT）1、DNMT3a、BANP の発現変化を Real-time quantitative 
polymerase chain reaction にて定量した。CT 画像から測定した内臓脂肪面積が 100 
cm2以上の肥満を伴う大腸癌 7 例に、年齢、性別、組織型、病期を合わせた非肥
満の大腸癌 7 例を対象とし、切除組織の BANP の発現を免疫染色および droplet 
digital polymerase chain reaction（ddPCR）で解析した。【結果】インスリン刺激で
は、非刺激と比較して DNA メチル化部位の 2.79%に有意な β 値の変動を認め、
このうち 82.1%で β 値が上昇した。AICAR を加えるとインスリン刺激と比し
7.3%の部位で有意に β 値が変動し、このうちの 76.4%で β 値は低下した。イン
スリンや AICAR の刺激ではゲノムワイドな 5hmC レベルに有意な変化は生じな
かった。またインスリンは TET2 の発現を有意に低下（p <0.01）させたが、DNMT1、
DNMT3a の発現には有意な変化はみられなかった。さらにインスリンは BANP の
発現を有意に低下させた（p <0.01）。ヒト大腸癌組織の BANP 発現は、免疫染色
では肥満群と非肥満群で有意な差は認めなかったが、ddPCR では癌部、非癌部
どちらにおいても肥満群でその発現量が低い傾向があった。【結論】インスリン
は大腸癌細胞の高メチル化を助長し、TET2 や BANP の発現を低下させることを
初めて示した。また AMPK の活性化により TET2 の発現が回復しメチル化が低
下した。肥満関連大腸癌の発育進展機序にインスリンや AMPK を介したメチル
化状態の変化が重要な役割を果たしていると考えられた。 


インスリンが大腸癌細胞のDNAのメチル化に与える影響

豊野,修二

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
変形性膝関節症の前十字靭帯におけるムコイド変性の病態解明 
 
 
責任講座：整形外科学講座 
氏  名：   豊野 修二     
 
【要約】 
【目的】 
 変形性膝関節症(膝 OA)患者に対する手術として人工膝関節全置換術(TKA）
が広く行われている. その術式は前十字靭帯(ACL)を温存するか切除するかに
大別される. ACL のムコイド変性は, 靭帯の膨化を伴い疼痛・可動域制限をきた
し, MRI画像では膨化や高信号変化を生じ, 組織学的所見では軟骨化生や線維配
列異常が報告され, ACL を温存する場合, 術後に症状が残存する可能性がある. 
本研究は, 膝OAにおけるACL変性の程度をMRI画像と組織学的所見で評価し, 
組織学的にムコイド変性の病態を解明すること, 術前MRIでACLの変性を予測
し得るかを明らかにすることを目的とした. 
【対象と方法】 
 初回 TKAを施行した膝OA患者のうち, 術前にMRIを撮像し ACL検体を採
取した 95膝を対象とした. 男性 23膝, 女性 72膝, 手術時年齢は 72.7±7.5歳で
あった. 組織のムコイド変性は, アルシアンブルー染色の陽性率を画像解析ソ
フト HALO®を用いて評価し, MRI の高信号変化(ACL/腓腹筋), 膨化度(面積/
長さ)との関連を調査した. また, 肉眼所見としてACL周囲の滑膜被覆の有無と
ムコイド変性を検討した. ヘマトキシリン・エオジン染色による組織変性所見を
ムコイド変性の重症度別にスコアで半定量的に評価した. さらに, 免疫組織化
学染色で, I 型コラーゲンを COL-Ⅰ, Ⅱ型コラーゲンを COL-Ⅱ, 軟骨化生を
SOX 9, 血管を CD 31 で評価し, アルシアンブルー染色の染色率と合わせて画
像解析ソフトを用いて解析した. 統計学的評価には, スピアマン順位相関係数, 
Fisher 正確確率検定を用い, 有意水準は 5%未満とした. 
【結果】 
アルシアンブルー染色陽性領域と MRI の高信号変化(r=0.59, p<0.01), 膨化
度(r=0.62, p<0.01)はそれぞれ正の相関を認め, 高信号変化と膨化度が大きいほ
ど，高度ムコイド変性を生じていた. 肉眼所見では, ACL 周囲の滑膜が消失した
症例では高度ムコイド変性が多かった. 組織変性所見スコアは, ムコイド変性
が軽度では炎症スコアが高く, ムコイド変性が高度になると軟骨化生や配列異
常のスコアが高かった. アルシアンブルー染色陽性率と各免疫組織化学染色の
相関関係は , SOX9(r=0.69, p<0.01)は正の相関を認め , COL-Ⅰ (r=-0.38, 
p=0.03), CD31(r=-0.60, p<0.01)は負の相関を認めた.  
【結論】 
 MRI は組織所見を反映しており, ACL 変性の評価により手術術式の選択に応
用できることが示唆された. 変性が高度になるに従い, 軟骨化生が増加し, I 型
コラーゲンと血管は減少していた. 初期には血管新生を生じ, 変性が進行する
とⅠ型コラーゲンの減少や軟骨化生による線維配列異常が高度になると考えら
れ, ACL 周囲の滑膜消失が変性を促進する可能性が考えられた.  
 


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