Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

山本,皓平

論 文 内 容 要 約 
論 文 題 目  MITF 遺 伝 子 に 新 規 変 異 を 認 め た Tietz 
albinism-deafness syndrome の病態解析 
 
 
 
責任講座：   皮膚科学講座 
氏  名：    山本皓平      
【要約】 
 
【背景と目的】 Tietz albinism-deafness syndrome（TADS）は，先天性の全
身性色素低下，難聴を特徴とする，稀な常染色体顕性疾患であり，原因遺伝子
は MITF である．MITF は bHLH-LZ 構造を持ち，二量体を形成して DNA に
結合する転写因子である．MITF には少なくとも 9 種のアイソフォームが存在
するが，そのうち MITF-M がメラノサイトの発生，分化，メラニン生合成経路
を制御している． 
 TADS は，MITF の DNA 結合ドメイン(塩基性領域)をコードする領域の変異
により発症し，一部の変異では正常な対立遺伝子産物と二量体を形成しても標
的配列と結合できないことが示されていることから，ドミナントネガティブ効
果を持つ変異によって発症すると考えられている．しかし,TADS の症例は世界
的にも非常に稀であり,その病態は未知の点も多い． 
 今回我々は，TADS の臨床像を呈し,MITF の DNA 結合ドメインに新規ヘテ
ロ接合性ミスセンス変異 c.637G> C（p.E213Q）を持つ症例を経験した．本研
究の目的は，患者から採取した皮膚組織，毛髪を用いて TADS の病態を詳細に
解析することである． 
【材料と方法】 患者の低色素部，色素斑部からそれぞれ皮膚生検を行い，病
理組織学的解析および電子顕微鏡による観察を行った.さらに,患者から採取し
た毛髪を用いて，メラニン含有量（ユーメラニン[EM]およびフェオメラニン
[PM]）の定量解析を行った.  
【結果と考察】 Fontana-Masson 染色および抗 Melan-A 抗体を用いた免疫組
織学的染色により,低色素部ではメラニンがほぼ消失している一方で，メラノサ
イトの数は色素斑部と同様であることが判明した．電子顕微鏡検査では特に低
色素部において未熟なメラノソームを認めた．以上から，新規変異体は皮膚に
おいて，メラノサイト遊走能よりもメラニン合成能を低下させることが示唆さ
れた．毛髪のメラニン定量解析では，EM マーカーが著名に減少しており，相対
的に PM 優位であったが，眼皮膚白皮症（OCA）でみられるような一部の PM
の高度増加は認めなかった．PM は活性酸素種の誘導により皮膚癌発症に大きく
関わることが知られており，TADS 患者では OCA 患者と比較して皮膚癌発症の
リスクが低い可能性が示唆された．今後の症例の蓄積が待たれる． 


Japanese

MITF遺伝子に新規変異を認めた Tietz albinism-deafness syndrome の病態解析

山形大学博士（医科学）学位論文(Thesis)学位論文要

鈴木,優太

 
 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
高齢者における腰痛と孤独感の双方向縦断的な関連性：English Longitudinal 
Study of Ageingからのエビデンス 
 
所属コース：分子疫学       コース 
所属講座 ：医療政策学      講座 
氏   名： 鈴木 優太         
【要約】 
 
緒言：身体障害の原因のひとつに腰痛がある。腰痛の有病率は高齢者ほど高い傾向にあ
る。腰痛の有病率は増加傾向であり、公衆衛生の側面からも予防法の開発が不可欠であ
る。孤独感は筋骨格系の痛みのリスクと考えられているが、孤独と痛みの関係は双方向
性である可能性がある。孤独と痛みの縦断的関係はいくつかの先行研究で検討されてい
るが、多くは別々に分析されており時間的順序を判断することは困難である。また、曝
露状態の時間的変動も考慮する必要がある。本研究は、英国で実施された全国代表人口
調査を用いて、孤独感と腰痛の双方向的・時間的関係を検証することを目的とした。 
 
対象と方法：English Longitudinal Study of Ageingというイギリスの全国調査のwave 
6（2012-13）、wave 7（2014-15）、wave 8（2016-17）の 7,730人を対象とした。腰痛
は 0～10（0は不快感なし、10は耐えられない痛み）のスケールで評定した。孤独感は
Revised University of California, Los Angeles Loneliness Scale を使用した。曝露の時
間的変動を考慮するために Targeted Minimum Loss-based Estimatorを統計解析に用
いた。wave 6と wave 7における仮想的な曝露の変化による、wave 8におけるアウト
カムを評価した。 
 
結果：wave 6と wave 7で孤独感を認めた場合と比べ、wave 6と wave 7で孤独感が
なかった場合 (相対リスク[RR], 0.76; 95％信頼区間[CI]0.61-0.94)、wave 6で孤独感が
ないが wave 7で孤独感があった場合 (RR, 0.58; 95％CI, 0.50-0.68)、wave 6で孤独感
があったが wave 7で孤独感がなかった場合 (RR, 0.69; 95％CI, 0.57-0.86)で wave 8
における腰痛のリスクは統計学的有意に低下していた。wave 6 と wave 7 で重度の腰
痛を認めた場合と比べ、wave 6と wave 7で腰痛を認めなかった場合 (RR, 0.64; 95% 
CI, 0.49-0.85)、 wave 6で重度の腰痛があるが wave 7で腰痛が軽度の場合 (RR, 0.51; 
95% CI, 0.32-0.83)で、wave 8における孤独感リスクは統計学的有意に低下していた。 
 
結論：持続する孤独感は 4 年後の腰痛のリスク因子であり、持続する重度の腰痛は 4
年後の孤独感のリスクとなる。腰痛と孤独感の双方向性から悪循環に陥る可能性がある
が、一方への介入により悪循環を断ち切ることが期待できる。これらの相互的な関係を
考慮したアプローチにより、対象者の健康や社会参加の増進に貢献できると考える。今
後、腰痛の重症度が社会参加に与える影響について定量的な評価が期待される。 


高齢者における腰痛と孤独感の双方向縦断的な関連性 ：  English Longitudinal Study of Ageing からのエビデンス

山形大学Yamagata University博士（工学）学位論文要

宇田, 恭太

電解析出法によるチオシアン酸銅薄膜の機能制御とデバイス応用

山形大学博士（工学）学位論文要

逸見, 健太

ネットワーク状況に適応したDTNルーティングプロトコル

荒井, 博貴

超高効率有機ELを志向した発光材料群の合成と分子配向のホスト依存性解析

槙,慶太

論 文 内 容 要 約  
論文題目 
極性を有する胆管上皮細胞由来細胞外小胞を介した 
胆汁うっ滞性胆管周囲炎・線維化機序の解明 
責任講座：内科学第二講座 氏名：槙 慶太 
【要約】（1,200 字以内） 
[背景] 胆汁うっ滞性肝疾患は、胆石や腫瘍による胆管閉塞、薬剤性、原発性胆
汁性胆管炎（PBC）や原発性硬化性胆管炎（PSC）などの自己免疫疾患など様々
である。その中でも PSC は胆管周囲の炎症と輪状線維化を特徴とするが、その
病態メカニズムは未だ解明されていない。胆管上皮細胞は基底膜側と管腔側に
分かれる細胞極性を持ち、それぞれの極側から細胞外小胞（Extracellular 
Vesicles:EVs）が放出されている。本研究では、胆汁酸暴露環境下で胆管上皮
細胞の基底膜側 EVs の組成が変化し、PSCの胆管周囲炎や線維化形成に関与する
可能性について検討することを目的とした。 
[方法] 細胞培養プレート内にメンブレン付きインサートを設置し、インサート
上でヒト胆管上皮細胞株（H69）を培養した。インサート上部の管腔側培地にケ
ノデオキシコール酸（Chenodeoxycholic acid：CDCA）（100µM）+IFNγ（50ng/ml）
を加え、胆汁酸刺激環境を再現した。胆汁酸刺激を開始して 48 時間後にインサ
ート下部の基底膜側に該当する培養液を回収したのち、超遠心法で EVs を抽出
した。比較対象 control EVsとして、胆汁酸非刺激の基底膜側 EVs を抽出した。
抽出した EVs をヒト THP-1 由来 Macrophage およびヒト肝星細胞株（LX-2）、ヒ
ト線維芽細胞株（KMST-6）に添加刺激し、炎症性サイトカインや線維化マーカ
ーの発現について検討した。また、抽出した EVs（胆汁酸刺激の基底膜側 EVs、
胆汁酸非刺激の基底膜側 EVs）に関してプロテオミクス解析により EVs含有蛋白
を同定した。さらに、胆汁酸刺激群 EVs で高発現している炎症細胞誘導に関与
しうる分子を検証し、それらのリコンビナント蛋白を用いてヒト THP-1 由来
Macrophageへの添加刺激を行い、RT-PCR法で炎症性サイトカイン発現について
validationした。 
[結果] control群基底膜側 EVs濃度は 0.80 mg/mlであったが、胆汁酸刺激群基
底膜側 EVs濃度は 1.33 mg/mlであり濃度上昇を認めた。Macrophage に胆汁酸刺
激群基底膜側 EVs の添加刺激では、TNF（5.9-fold change）、IL-1β（1.4-fold 
change）、IL-6（4.9-fold change）の発現が、control群基底膜側 EVs刺激に比
べ有意に上昇していた。また、LX-2と KMST-6に胆汁酸刺激群基底膜側 EVsの添
加刺激を行うと、LX-2 では TGF-β（2.2-fold change）、KMST-6 では TGF-β
（1.3-fold change）の発現が control群基底膜側 EVs刺激に比べ有意に上昇し
ていた。プロテオミクス解析では、基底膜側から放出された EVs から 1601個の
EVs含有蛋白が同定された。胆汁酸非刺激誘導同定蛋白と比較して 2倍以上発現
していた胆汁酸刺激誘導同定蛋白の中で炎症細胞誘導蛋白として
Nucleophosmin（NPM）、Nucleolin（NCL）、Midkine（MK）が特定し得た。また、
胆汁酸非刺激群には認めずに、胆汁酸刺激誘導同定蛋白の中に高発現している
線維化進展蛋白として Leukocyte cell-derived chemotaxin-2（LECT2）を特定
し得た。NPM、NCL、MKのリコンビナント蛋白で Macrophageを刺激すると、炎症
性サイトカイン発現の有意な上昇を認めた。 
[結論] 胆汁酸刺激で胆管上皮細胞基底膜側 EVs組成が変化し、基底膜側 EVs含
有蛋白中の炎症誘導蛋白（NPM、NCL、MK）や線維化進展蛋白（LECT2）の発現が
増加し、PSCの胆管周囲炎や線維化に関与する可能性があることが示唆された。 


極性を有する胆管上皮細胞由来細胞外小胞を介した胆汁うっ滞性胆管周囲炎・線維化機序の解明

佐々木, 樹

パーヒドロポリシラザンの真空紫外光を用いた緻密化による塗布型ガスバリアの高性能化に関する研究

山形大学博士（看護学）学位論文(Thesis

浅野,志保

看護師の終末期がん患者と家族間の対話支援自己評価尺度の開発に関する研究

矢野,菜津子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
転移性脊髄圧迫における放射線治療後の歩行機能予測因子の検討 
責任講座：放射線医学講座 放射線腫瘍学分野 
氏  名：   矢野 菜津子            
 
【内容要旨】（1,200 字以内） 
背景； 
脊髄圧迫症候群 (MSCC: metastatic spinal cord compression) は悪性腫瘍患者
に高頻度に生じ、疼痛や四肢麻痺を引き起こし患者の生活の質を低下させる病
態である。放射線治療 (RT: radiotherapy) は有効な治療方法の一つであるが、
治療適応や治療時期の判断は担当医ごとにばらついている現状がある。本研究
では歩行機能に着目し、MSCC に対する RT 後の歩行機能の予測因子を明らか
にすることを目的とした。 
対象と方法； 
Ⅰ) MSCC の RT 後の歩行機能に関連する前向き観察研究 
CT あるいは MRI で MSCC と診断され、2020 年 1 月から 2021 年 3 月までに
当院で MSCC に対して RT を受けた 30 症例を対象とした。検討項目は神経学
的所見の Frankel 分類、MRI による Bilsky 分類を含む脊髄圧迫画像、年齢、
PS (performance status)、内臓転移の有無、骨修飾薬投与の有無、ステロイド
投与の有無、原発腫瘍の放射線感受性、発症から照射までの時間、栄養状態とし
た。 
治療終了から 1 か月後に Frankel 分類を再評価した。治療後の歩行機能と各因
子の関連を単変量解析により検討した。 
Ⅱ) MSCC に対する緊急照射後の歩行機能に関する後ろ向き調査 
MSCC に対し 2014 年 1 月から 2018 年 12 月に当院で緊急照射を施行した 54
症例を対象とし、検討項目はⅠ)と同様とした。単変量解析によりⅠ)と同様の結
果が得られるか確認した。 
結果； 
Ⅰ) 1 か月後に再評価を実施した 23 症例を解析した。RT 前、17 症例が歩行可
能であり、6 症例が歩行不能であった。Bilsky 分類 3 (T2 強調像で脳脊髄液の信
号が確認できない) 症例の歩行機能が有意に不良であった (P=0.046)。また治療
前に歩行不能であった症例は RT 後も歩行機能不良であった (P<0.001)。PS、
内臓転移、骨修飾薬投与、ステロイド投与、原発腫瘍の放射線感受性による差は
見られなかった。RT の有効性は発症から照射までの時間が重要と考えられるこ
とがあるが、本研究では RT 開始までの時間は有意な予後因子としては検出で
きなかった。 
Ⅱ) Ⅰ) と同様に Bilsky 分類 (P=0.002)、RT 前の歩行機能 (P=0.000)が有意な
因子として検出された。 
結論； 
MRI による脊髄圧迫度分類は MSCC に対する RT 後の歩行機能の予後因子の
一つであることが示唆された。このことを前向き研究により示した世界初の報
告であり、後ろ向き調査でも同様の結果を確認できた。一方、これまで重要視さ
れてきた発症からの時間は、有意な予後因子として検出されなかった。MRI で
重度の脊髄圧迫に至る前に治療介入を検討することが患者の生活の質を保つこ
とにつながる可能性がある。 


転移性脊髄圧迫における放射線治療後の歩行機能予測因子の検討

鈴木,潤

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
呼吸器外科領域における四次元コンピュータ断層撮影(4DCT)による胸壁癒着の
術前評価 
指導（紹介）教授： 内田 徹郎 
              氏 名 ： 鈴木 潤 
【内容要旨】（１，２００字以内） 
【背景】 
呼吸器外科手術において肺が胸壁と癒着している場合, 手術時間の延長, 出血量の
増加, 臓器損傷の可能性があり, 術前に癒着を予測することは重要である.近年画像
診断機器の技術革新に伴い動態 CT (4DCT)の撮影が可能になり, 当科では 4DCT を用い
胸壁癒着の術前予測に応用しているが客観的な指標はない. 
【目的】 
胸壁癒着に対する 4DCTの評価を後方視的に解析し，術前胸膜癒着を予測する画像上客
観的な指標を確立することを目的にした. 
【方法】 
2014 年 4 月から 2018 年 12 月まで肺癌に対し 4DCT を実施し手術を施行したのは 211
例, 他臓器浸潤例，4DCTで評価不能例を除外し,非癒着群 126例,癒着群 85例を対象.
データベースから術中の胸腔内所見を抽出し癒着の強度・範囲を以下のように分類し
非癒着群，癒着群での周術期成績を検討した. 
癒着強度：軽度(n = 46)，中等度(n = 20)，高度 (n = 19). 
癒着範囲：0 - 25％(n = 44)，>25 - 50％(n = 25)，>50 - 75％(n = 8)，>75 - 100％
(n = 8). 
 4DCT での評価は,胸膜下の腫瘍または胸膜下近傍の任意の血管を標的とし，矢状断
面で移動距離(mm)を測定し（α）と定義した.また 4DCT での (α)と癒着強度・範囲の
関連を解析し,癒着群を予測するための適切な閾値を同定した. 
【結果】腫瘍径(cm) (非癒着群 2.2 [1.5 – 3.0] / 癒着群 2.8 [1.7 – 4.2]，p = 0.006），
臨床病期 (II 期以上)(非癒着群 21% / 癒着群 32%，p = 0.017）と癒着群で進行例が
多かった. 手術時間(分)(非癒着群 178 [136 - 213] / 癒着群 193 [167 - 238]，p 
<0.001），術中出血量(g)(非癒着群 76 [3 - 155] / 癒着群 150 [54 - 255]，p <0.001），
術後在院日数(日)(非癒着群 5 [4 - 7] / 癒着群 6 [5 - 9]，p <0.001）と癒着群の手
術時間が長く, 出血量が多く, 在院日数が長かった. 
4DCT の評価では, 癒着群全体での(α)は非癒着群より小さく,(非癒着群 28.8  / 癒
着群 14.7 p <0.001）癒着強度・範囲が広い程小さかった(p <0.001). 
(α)は癒着強度別に, 軽度(24.4), 中等度(13.3), 高度(7.3),癒着範囲別に 0 - 25％
(24.5)，>25 - 50％(14.7)，>50 - 75％(8.3)，>75 - 100％(4.0)であった. (α)と癒
着の ROC解析では癒着の予測閾値は上肺野 13mm, 感度=57.7%，特異度=79.1%，下肺野
41mm, 感度 66%，特異度 71.4%であった. 
【結論】 
4DCT で測定された肺の移動距離(α)は 癒着の強度・範囲と関連を認め，閾値は上肺
野で 13mm，下肺野で 41mm あった．4DCT によるこの閾値を用いることで，肺と胸壁の
癒着の術前予測の一助となり得る可能性が示唆された. 


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MITF遺伝子に新規変異を認めた Tietz albinism-deafness syndrome の病態解析

高齢者における腰痛と孤独感の双方向縦断的な関連性： English Longitudinal Study of Ageing からのエビデンス