Yamagata University Academic Repository

山形大学博士(医学)学位論文(Thesis)学位論文要

石垣, 大輔

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
Prevention of atrial fibrillation recurrence with low-dose landiolol 
after radiofrequency catheter ablation 
（低用量ランジオロールによる心房細動カテーテルアブレーション後の再発抑
制効果） 
責任講座：   内科学第一講座 
氏  名：    石垣 大輔      
【要約】 
 
目的：心房細動の根治治療としてカテーテルアブレーションが有用であるが、
術後の心臓自律神経機能の変化や炎症により、急性期再発が起きることが少な
くない。急性期再発により、術後管理に難渋することがある。心房細動に対す
るカテーテルアブレーション後の急性期再発は術後特に 3日間が最も多い。今
回我々は、超短時間作用型静脈注射用 β遮断薬「ランジオロール」が、心房細
動に対するカテーテルアブレーション後 3日間の再発を抑制できるかどうかに
ついて検討した。 
 
方法：カテーテルアブレーションやランジオロールによる重篤な副作用はみら
れなかった。発作性心房細動患者連続 50症例を、無作為にランジオロール群、
プラセボ群に、1:1の割合で割り付けた。カテーテルアブレーション後 3 日間、
ランジオロール群ではランジオロールを 0.5 μg/kg/minの速度で持続静脈注射
し、プラセボ群では生理食塩液を持続静脈注射した。入院中常に心電図モニタ
ーを装着し、カテーテルアブレーション後 3 日間の心房細動再発の有無を調べ
た。心房細動再発は 5分以上持続する心房細動または心房頻拍と定義した。 
 
結果：患者の平均年齢は 58±9歳、男が 39例、女が 11例であった。B型ナト
リウム利尿ペプチドはプラセボ群に比べランジオロール群でやや高値であった
（ランジオロール群 37 [22-66] pg/ml、プラセボ群 25 [14-48] pg/ml、p=0.048）。
その他の患者背景は両群で有意差はみられなかった。カテーテルアブレーショ
ン後 3日間の心房細動再発は、プラセボ群に比べ、ランジオロール群で有意に
少なかった（ランジオロール群 25例中 4例（16%）、プラセボ群 25例中 12例
（48%）、p=0.015）。術後 3日間の心拍数変化はプラセボ群に比べランジオロー
ル群で小さくなる傾向があったが、血圧変化及び体温変化は両群で有意差はみ
られなかった。ロジスティック回帰分析による多変量解析では、ランジオロー
ル投与は、カテーテルアブレーション後 3日間の再発抑制についての唯一の独
立した予測因子であった（オッズ比：0.178；95%信頼区間 0.044-0.724；p=0.016）。 
 
結論：心房細動カテーテルアブレーション後の低用量ランジオロールの予防的
投与は心房細動後の急性期再発を安全に抑制できる可能性がある。 
 


Prevention of atrial fibrillation recurrence with low-dose landiolol after radiofrequency catheter ablation

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

劉, 志洋

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
卵巣癌におけるWT1遺伝子と臨床的特徴の関連 
 
責任講座：     産科婦人科学    講座 
氏  名：   劉 志洋        
【要約】 
卵巣癌は最も致死的な女性悪性腫瘍の一つまたは婦人科腫瘍のうちでも主に
死亡の疾患である。卵巣癌進行期の患者における手術による腫瘍摘出術後、そ
れに引き続くプラチナとパクリタキセルを基づいて 1st line術後化学療法を標準
治療とした。初回治療の経過中、再発が多く、再発時の化学療法に抵抗性で治
療が困難を示す、再発後の治癒療法を報告されていない。よって、卵巣癌に対
する新たな治療法を必要とする。Wilms’tumor1(WT1)は当初にウィルムス腫瘍癌、
少児の腎癌の抑制遺伝子として見つかった、しかし、近年の研究でWT1は癌遺
伝子の働きによる卵巣癌及びほかの癌で高頻度に発現された、それだけでなく、
WT1 の高発現は白血病、乳癌、生殖細胞腫瘍、頭頸部扁平細胞癌及び卵巣癌な
どの悪性度、予後と関連を報告された。さらに National Cancer Institute はWT1
が最も優先性癌抗原を評価されており、WT1 は卵巣癌の新たなバイオマーカー
として注目されている。そこで今回我々は、卵巣癌患者におけるWT1の発現と
臨床背景、予後との関連を検討し、また、WT1 は卵巣癌細胞株の増殖能、浸潤
能に与える影響を評価することを目的とした。対象は、当科で初回手術を行い
組織学的に卵巣癌および卵管癌と診断された患者 63例とした。方法は、手術時
摘出検体の一部を採取し、RNA抽出後ｃDNAを合成し、Real-time RCR法にて
WT1遺伝子の発現を定量化し、WT1 mRNAのコピー数は進行期、リンパ節・大
網転移、腹水産生、予後との関連を検討した。結果は、対象症例のＷＴ1ｍＲＮ
Ａのコピー数の中央値は 53.94(range=2.135-32,257)でした。WT1 mRNA発現量は
Ⅲ期(p<0.01)、Ⅳ期(p<0.05)の症例でⅠ期に比較して発現量が増加していた。さ
らにリンパ節（p<0.001）・大網転移陽性(p<0.001）、腹水産生のある(p<0.05)症例
で、それぞれを認めない症例に比較してWT1遺伝子の発現量が有意に増加して
いた。予後に関しては再発の有無による WT1 遺伝子の発現量の違いは認めた
(p<0.05)。無病生存期間については、WT1遺伝子発現量の低い患者症例で高い症
例に比較して、予後不良であることを認めた、一方、全生存期間については統
計学的な有意差を認めなかった。また、in vitroの実験としてレンチウイルスを
用いて卵巣癌細胞株に WT1 遺伝子を過剰発現させたところ、卵巣癌細胞の増殖
能と浸潤能が著しく増強した。これらの結果より、結論は、Real-time quantitative 
PCR を用いて、卵巣癌では WT1 遺伝子の発現量が高いと悪性度の高い臨床的特
徴の関連があった、また、WT1 ｍRNAの高発現量は無病生存期間の中央値に与
える影響を示すことが明らかになって、予後不良因子となる可能性が示唆され
た。 
 
 


High levels of Wilms' tumor 1 (WT1) expression were associated with aggressive clinical features in ovarian cancer

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

林, 思音

論	 文	 内	 容	 要	 約 
論文題目 
 
固定内斜視における筋移動術後の眼圧下降について  
 
 
責任講座：	 	 	 	 眼科学	 講座 
氏	 	 名：	 	 	 	 	 林思音	 	 	 	 	  
 
【内容要旨】 
背景：固定内斜視は、強度近視眼に後天的に発症し、高度の内転障害と上転障
害を伴う。強度近視により眼軸長が延長した眼球が外直筋と上直筋の間に脱臼
し位置異常をきたすことが原因であり、外直筋と上直筋の筋腹を逢着して脱臼
した眼球を整復する筋移動術（横山法）が行なわれている。われわれは、固定
内斜視における眼圧と、横山法術後の眼圧変化について検討し、術前の眼球の
位置異常との関係について検討した。 
 
対象と方法：横山法を行なった固定内斜視症例を対象とした。術前の眼圧異常
の頻度を眼球運動制限の無い水平斜視症例と比較した。また、眼球の脱臼角と
眼圧異常の関連を評価した。さらに、手術前後の眼圧変化を比較検討し、眼球
の脱臼角と眼圧変化の関連を評価した。 
 
結果：固定内斜視群における眼圧異常は水平斜視群に比べ有意に多く認めた。
眼圧異常は眼球脱臼角が高度の場合に多かった。横山法術後、固定内斜視群に
おける平均眼圧は有意に下降した。しかし、非術眼および水平斜視群では術前
後で有意な眼圧変化を認めなかった。術前の眼球脱臼角が大きいほど術前後の
眼圧下降差は大きくなった。 
 
結論：固定内斜視では眼圧異常を多く認めた。固定内斜視において眼圧異常が
認められた場合、横山法を施行することは眼位改善だけでなく眼圧改善にも有
用である。 


Intraocular Pressure Decreases After Muscle Union Surgery for Highly Myopic Strabismus

山形大学博士(医科学)学位論文(Thesis

近藤, 恵美子

先発医薬品と後発医薬品における添加剤の相違等に関する研究

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

阿部, 陽平

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
ヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A による代謝関連遺伝子 
制御機構の解明 
 
 
責任講座：   薬剤部  講座 
氏  名：   阿 部 陽 平      
【要約】 
[目的] これまで遺伝的素因によって制御されていると考えられてきた肥満や生活習
慣病の罹患性の決定に、環境因子が引き起こす後天的なヒストン修飾や DNA メチル化
などによる遺伝子発現制御 (エピジェネティックス) が関与していることが明らかに
なってきた。本研究では、生体が栄養状態や寒冷変化などの細胞外環境を感知すること
で、どのような細胞内シグナル伝達を介し、ヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A によるエ
ピゲノム変化が生じているのか、さらに、このエピゲノム変化がどのようなメカニズム
で生活習慣病のなりやすさや体質を決定付けているのかを解明した。 
[方法] ① HeLa 細胞を用いた抗 JMJD1A 抗体による免疫沈降産物を質量分析で解析
し、JMJD1A の翻訳後修飾を同定した。② マウス JMJD1A ノックダウン褐色脂肪細胞に
ヒト JMJD1A の野生型あるいは 265 番目セリンのアラニン変異体を強制発現させた細
胞系を確立し、これら細胞由来の cDNA からマイクロアレイ解析を行い、遺伝子発現変
化を網羅的に解析した。③ 3T3-L1 細胞を用いた抗 JMJD1A 抗体による免疫沈降産物を
質量分析で解析し、JMJD1A の複合体タンパク質を同定した。④ 褐色脂肪細胞を用いた
抗 JMJD1A 抗体によるクロマチン免疫沈降シークエンシング (ChIP-seq) から JMJD1A 
制御遺伝子群の網羅的解析を行った。 
[結果] ① ヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A の 265 番目セリン残基が cAMP-PKA シ
グナルによってリン酸化修飾を受けることを見出した。② 褐色脂肪細動における 
JMJD1A のリン酸化修飾は、熱関連遺伝子 (Adrb1, Ppargc1a, Ucp1 など) の転写を促
進した。③ JMJD1A がリン酸化されることで、クロマチンリモデリング因子 (SWI/SNF 
複合体) や転写因子 PPAR との結合を強固にした。④ リン酸化された JMJD1A が 
ARID1A (SWI/SNF 複合体サブユニット) および PPAR と共に 1 アドレナリン受容体 
(Adrb1) 遺伝子のエンハンサー領域に局在していることを証明した。 
[考察] 寒冷刺激や栄養状態などの外的環境の変化による交感神経系を介した 
cAMP-PKA シグナルよって、リン酸化された JMJD1A は SWI/SNF 複合体を Adrb1 遺伝
子のエンハンサー領域にリクルートさせるメディエーター分子として機能しているこ
とを証明した。さらに Adrb1 遺伝子のエンハンサー領域では、リクルートされたクロ
マチンリモデリング因子がユークロマチン構造を形成させるため、近傍に存在する 
PPAR が DNA に作用しやすくなり、Adrb1 遺伝子の転写が促進されると考えられる。
このリン酸化 JMJD1A による Adrb1 遺伝子発現制御は、ポジティブフィードバックの
様式を取っており、循環型遺伝子発現制御機構として新規性がある。ポジティブフィー
ドバック制御機構を恒常的に維持することは、PKA の様々な基質 (CREB、p38MAPK など) 
のリン酸化を介する熱産生関連遺伝子 (Pgc1a, Ucp1 など) の転写にも必要不可欠で
あるため、リン酸化修飾を受けた JMJD1A は生体内のエネルギー代謝の中核を担うもの
と考えられる。最後に、JMJD1A の 265 番目セリンのリン酸化は、生体内のエネルギー
消費 (脂肪燃焼) を亢進させることから、将来、医学への応用として、この JMJD1A の
翻訳後修飾をベースにした肥満・生活習慣病に対する新規治療薬の開発が期待できる。 
 


ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aによる代謝関連遺伝子制御機構の解明

會田, 康子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Elastase-induced pulmonary emphysema is suppressed in 
dominant-negative MafB transgenic mice 
(ドミナントネガティブ MafB トランスジェニックマウスではエラス
ターゼによる肺気腫形成が抑制される) 
 
責任講座：   内科学第一講座 
氏  名：    會田 康子            
【内容要約】（1,200字以内） 
《背景》MafBはマクロファージの分化などに関与する転写因子であ
る．以前我々は，慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の肺組織で MafBの
発現が亢進していることを報告した．しかし，COPD で MafB が果
たす役割は未だ明らかでない．本研究では，マクロファージ特異的
に MafB の機能を抑制したドミナントネガティブ MafB トランスジ
ェニックマウス(DN-MafB Tg マウス)を用いてエラスターゼ誘導肺
気腫モデルを作成し，MafBが気腫化に及ぼす影響について検討した． 
《方法》DN-MafB Tgマウスにブタ膵エラスターゼを経気管内投与
し，肺気腫を誘導した．投与 21日目に肺組織標本を作成し，平均肺
胞壁間距離(mean linear intercept: MLI)を計測し気腫化の程度を評
価した．また，投与 7日目及び 21日目に気管支肺胞洗浄を行い，総
細胞数・細胞分画の評価，細胞の形態学的評価を行った．さらに，
マクロファージ分化の指標である表面マーカー(F4/80・CD11b)の発
現をフローサイトメトリーで解析し，気腫化の増悪因子である
matrix metalloproteinase(MMP)-9及びMMP-12の発現を免疫組織
化学的染色法にて解析した．また，気管支肺胞洗浄液中の TNF-α及
び IL-6濃度を ELISA法で測定した． 
《結果》コントロール群と比べ DN-MafB群ではMLI値が有意に低
値であり，気腫化が抑制されていた．気管支肺胞洗浄液中の総細胞
数・細胞分画については有意な差を認めなかったが，エラスターゼ
投与 7 日目において DN-MafB 群では発達した突起を持つマクロフ
ァージの数が有意に少なく，成熟した肺胞マクロファージを示す
F4/80陽性かつ CD11b弱陽性の細胞集団の割合が減少していた．さ
らに，MMP-9陽性細胞及びMMP-12陽性細胞が減少していた．TNF-
α及び IL-6濃度については有意な差を認めなかった． 
《考察》本検討では DN-MafB Tgマウスにおいてエラスターゼ誘導
肺気腫の形成が抑制されていた．DN-MafB Tgマウスではエラスタ
ーゼ投与による MMP 発現亢進が抑制されており，気腫化抑制の一
因であると考えられた．本実験の結果からは，MMP発現抑制の機序
の一つとして肺胞マクロファージの成熟・活性化の阻害が考えられ
た． 
《結論》エラスターゼ誘導肺気腫モデルにおいて，転写因子 MafB
はマクロファージの成熟・活性化を制御することで MMP の発現を
調節し，気腫化に関与している可能性が示唆された． 


Elastase-induced pulmonary emphysema is suppressed in dominant-negative MafB transgenic mice

杉田, 誠

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Activation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors and 
N-methyl-D-aspartate receptors determines the induction of LTP reversal 
(depotentiation) in guinea pig hippocampal CA1 neurons 
海馬 CA1ニューロンにおける脱長期増強メカニズムへの 
イノシトール 1,4,5-三リン酸受容体および NMDA受容体の関与に関する研究 
 
 
責任講座： 整形外科学講座 
氏  名： 杉田 誠         
【要約】 
 
【緒言】海馬ニューロンでは活動依存性のシナプス可塑性が様々存在し，学習と記憶の細
胞レベルでの現象と考えられている．海馬シナプスで長期増強は高頻度シナプス入力で誘
導され，誘導された長期増強は同じシナプス経路に低頻度入力すると元に戻すことができ
る（脱長期増強）．海馬ニューロンの脱長期増強は忘却と記憶の整理の細胞レベルでの現象
と考えられているが，そのメカニズムについて不明な点が多い．本研究では，シナプス後
細胞内貯蔵庫よりのカルシウムイオン放出機構である inositol 1,4,5-trisphosphate 受容体
（IP3受容体）に着目し，脱長期増強のメカニズムについて電気生理学的手法を用いて検討
した． 
【方法】3-6 週齢の雄性モルモットより 500μm厚の海馬スライス標本を作製した．シャッ
ファー側副枝を電気刺激して CA1ニューロンの集合活動電位と興奮性シナプス後電位を導
出し，経時的変化を記録・解析した．グルタミン酸受容体，IP3受容体，リン酸化酵素，脱
リン酸化酵素，などの阻害薬を投与して脱長期増強への薬理学的作用を検討した．同時に，
シナプス入力経路に二連刺激を与えて，脱長期増強における前シナプスからの神経伝達物
質放出ならび CA1領域での抑制性応答の変化を検討した．  
【結果】海馬 CA1ニューロンの脱長期増強には前シナプスの神経伝達物質放出の変化およ
び CA1領域の抑制性ニューロン応答の変化は無く，脱長期増強はシナプス後細胞のメカニ
ズムに依存するものと結論した．脱長期増強誘導は N-methyl-D-aspartate受容体（NMDA
受容体）拮抗薬を低頻度シナプス入力時に投与した，ないし，IP3受容体拮抗薬を高頻度シ
ナプス入力時や低頻度シナプス入力時およびその後に投与した場合に阻害された．また，
カルシニューリン阻害薬を低頻度シナプス入力後に投与した場合に阻害された． 
【考察】海馬 CA1ニューロンの脱長期増強誘導には，短時間・高頻度シナプス入力による
IP3受容体の賦活と活性化の持続，および低頻度シナプス入力による NMDA受容体活性化
が必要である．低頻度入力時の NMDA受容体を介したシナプス後細胞へのカルシウムイオ
ン流入は，IP3受容体からシナプス後細胞内へのカルシウムイオン放出と相俟って，その後
の IP3 受容体応答を持続的に変化させた可能性がある．低頻度入力後には，モニター刺激
による IP3 受容体応答で放出されたカルシウムイオンがカルシニューリンを活性化させる
ようになり，シナプス後細胞の alpha-amino-3- hydroxy-5-methyl -4-isoxazolepropionic 
acid 受容体（AMPA 受容体）の脱リン酸化を促進して，一旦誘導されたシナプス伝達効率
を減弱させた可能性がある．以上，本研究では，海馬ニューロンの脱長期増強メカニズム
へのNMDA受容体および IP3受容体関与について明らかにした． 
 


Activation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors and N-methyl-D-aspartate receptors determines the induction of LTP reversal (depotentiation) in guinea pig hippocampal CA1 neurons

菅野, 彰

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
日本人の眼軸長分布とその関連因子 
       ：舟形町研究における検討 
責任講座：   眼科学講座   
氏  名：   菅野 彰    
【要約】 
本研究の目的は、日本人における眼軸長の正常範囲を推測するための分
布、およびその関連因子を明らかにし、関連因子で調整した眼軸長の正常範囲
を示すことである。 
本研究は山形県の舟形町で行ったコホート研究、舟形町研究の一部とし
て行われた。舟形町研究は舟形町の 35歳以上の全住民を対象とした疫学研究で
ある。2010年から 2012年の間に眼科検診を受けた 1,219人から、不完全データ
を除いた 1,209 人の眼科検査データを統計解析した。眼軸長は光干渉式眼軸長
測定装置（OA-1000）で測定した。身長および体重は軽装に履物なしで測定し、
身体活動レベルは、mild(運動習慣なし、またはオフィスワーカー)、moderate(週
2-3 日の運動、または立ち仕事)、heavy(週 3 日以上の運動、農業、または肉体
労働職)の 3段階いずれかに個人でチェックをつけてもらう形で評価した。正規
性の検定には Kolmogorov-Smirnov検定を用いた。眼軸長との関連因子は重回帰
分析を用いて検討した。相関は Spearman’s 相関検定を用いて検討した。本研
究では正常範囲を示すにあたって、95%範囲を示す事で正常範囲の参照値とした。 
その結果、平均眼軸長は全体、男性、および女性でそれぞれ 23.52 mm、
23.81mm、および 23.26mm であり、眼軸長の 95%範囲は全体、男性、および女性
でそれぞれ 21.63–26.66 mm、21.96–26.88 mm、および 21.35–26.37 mmであった。
重回帰分析の結果、若年齢、高身長および低身体活動レベルが眼軸長の関連因
子であることが示された。どの関連因子が最も強いかを調べるために
Spearman’s 相関検定を行ったところ、眼軸長と身長の相関係数は r = 0.426
（P < 0.01)、眼軸長と身体活動レベルの相関係数は r = –0.093（P < 0.01)、
眼軸長と年齢の相関係数は r = –0.297（P < 0.01)であり、眼軸長と身長の間の
相関係数が最も高かった。身長が最も強い眼軸長の関連因子と考え、身長別の
眼軸長の 95%範囲を示した。眼軸長の 95%範囲は、身長が 149 cm 以下のグルー
プでは 21.02–25.22 mm、 150–159 cmのグループでは 21.74–26.43 mm、160–169 
cm のグループでは 21.95–26.67 mm、さらに 170 cm 以上のグループでは
22.44–27.32 mmであった。 
本研究では、成人日本人における眼軸長の 95%範囲、関連因子、関連因
子で調整した 95%範囲を住民ベースの疫学研究で示した。また、本研究において
身体活動レベルが眼軸長と関連することを初めて報告した。身長は眼軸長の正
常範囲を規定するにあたって重要な因子であり、身長別の眼軸長の 95%範囲を初
めて提示した。 
 


日本人の眼軸長分布とその関連因子：舟形町研究における検討

渡邊, 利広

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
外科治療適応からみた膵 intraductal papillary mucinous 
neoplasmsの 3D volumetryならびに病理組織学的検討 
 
 
責任講座： 外科学第一     講座 
氏  名： 渡邊 利広   
【要約】 
【背景】膵 intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN)の術前画像による形態評価は病理
学的分類と関係し，これまでに様々な検討が行われているが，未だ不明な点も多い．本研究
では，IPMN における膵管 volume と病理学的分類ならびに免疫組織化学的分類との関係を
検索し，外科治療適応を評価することを目的とした． 
【方法】山形大学医学部第一外科で外科治療を施行した症例を対象とした．  magnetic 
resonance cholangiopancreatography (MRCP)を用いて算出した全膵管，主膵管と分枝嚢胞性
病変の volume と non-invasive carcinoma と invasive carcinoma の予測能を比較し，予後との
関連を検索した．細胞増殖能と免疫組織化学的 subtype との関係を検討した． 
【結果】Invasive carcinoma と non-invasive carcinomaの全膵管 volumeは low- or intermediate-
grade dysplasiaに比し有意に大きかった．Invasive carcinomaならびに non-invasive carcinoma
と invasive carcinoma の予測において，有意であった因子は全膵管 volume であった． 全膵
管 volumeによる non-invasive carcinoma と invasive carcinomaの予測能は従来の形態学的指
標である主膵管径や分枝嚢胞径による予測能と比較しても良好であり，全膵管 volumeが大き
い症例は有意に予後不良であった．Gastric type の細胞増殖能は他の subtype より有意に低
値であった． 
【考察】これまで報告されてきた主膵管径や分枝嚢胞径の計測方法は，測定する断面や部位，
測定する境界の選択バイアスがあり，評価の方法も様々である．本研究の volumetry はより客
観的な指標であると考えられた．当講座では，膵管系を粘液が貯まる 1つの systemと考えて，
膵管全体の volume が IPMN の病態をよく反映するという理論をすでに示している．本研究で
は modality を変えてもこの理論が正しいことを示し，全膵管 volume と予後との関連を初めて
報告した．IPMN において，low- or intermediate-grade dysplasia の細胞増殖能は低く，non-
invasive carcinomaの細胞増殖能は急峻に高まることはすでに当講座で報告している．本研究
では，免疫組織化学的 subtype と細胞増殖能の関連を初めて報告した． 
【結論】IPMN における MRCP を用いた膵管 volume は，non-invasive carcinoma と invasive 
carcinomaの予測因子として有用である．膵管 volumeが大きい IPMNは，予後不良で細胞増
殖能がより高いため，外科治療を考慮すべきである． Gastric type の細胞増殖能は他の
subtype より低い． 
 


外科治療適応からみた膵 intraductal papillary mucinous neoplasms の 3D volumetry ならびに病理組織学的検討

山形大学博士（医科学）学位論文(Thesis)学位論文要

田村, 典朗

  
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Post-approval appending of CSARs to drug package inserts: an 
analysis of the types of adverse reactions and time to addition 
（医薬品の製造販売後における添付文書への重大な副作用の追記
について -副作用の種類とその追記時期に関する解析-） 
 
所属部門： 社会環境予防医学  部門 
所属講座： 医薬品医療機器評価学 講座 
氏  名：  田 村 典 朗    
【要約】 
目的： 
安全対策措置（safety-related regulatory action: SRRA）の指標として医薬品
の製造販売承認（以下、「承認」という。）後における添付文書に重大な副作用
（clinically significant adverse reaction: CSAR）として追記される副作用の種
類を定量的に分析するとともに、追記までに要する期間についても検討した。 
方法： 
医薬品については、2001 年から 2010 年までに日本で承認された新有効成分含
有医薬品を、CSARについては初版の添付文書並びに厚生労働省が 2011年末ま
でに発出した通知により追記されたものを解析対象とした。承認後における
CSAR追記の相対リスクは国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory 
Activities: MedDRA）の区分により検討した。また承認後における CSAR追記
までの期間については箱ひげ図により比較した。 
結果： 
器官別大分類（System Organ Class: SOC）で分類した場合、「肝胆道系障害」、
「胃腸障害」、「筋骨格系および結合組織障害」では承認後に追記されるリスク
が高く、反対に「心臓障害」では低かった。基本語（Preferred Term: PT）で
分類した場合、「肝機能異常」、「黄疸」、「間質性肺疾患」、「皮膚粘膜眼症候群」、
「中毒性表皮壊死融解症」、「多形紅斑」、「急性腎不全」で承認後に追記される
リスクが高かった。追記タイミングに関しては「皮膚および皮下組織障害」が
最も遅かった。 
結論： 
CSAR を SRRA の指標として、日本において承認後に検出される副作用の特徴
について定量的に分析した結果、承認時までに検出されにくい CSAR があるこ
と、また追記までに要する期間についてはその種類により多様であることが明
らかとなった。本結果からも承認後における継続的な医薬品の安全性監視の実
施が重要であると考えられた。 
 
以上 
 
 


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