Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

伊藤, 美以子

 1 
論	 文	 内	 容	 要	 旨  
論文題目  
「脳下垂体腺腫の MRI 所見と病理組織学的所見による  
	 再増大予測因子の検討」  
 
責任講座：脳神経外科学	 	 講座  
氏	 	 名：	 伊藤美以子	 	 	 	 	 	 	  
【内容要旨】（ 1,200 字以内）  
＜背景＞  
	 下垂体腺腫は、残存しても腫瘍の再増大までの期間が長く、可及的
な摘出でも機能予後は良好に保たれると考えられ、従来より無理な摘
出は行われず低侵襲な手術とされて来た。一方、近年、神経内視鏡の
導入や手術周辺機器の開発などにより術操作の幅が広がり、積極的に
摘出が行われるようになって来た。しかし、海綿静脈洞内の腫瘍摘出
に 際 し て は 血 管 や 神 経 の 損 傷 に よ り 致 死 的 合 併 症 や quality of 
life(QOL)の低下を生じる危険性はむしろ高くなっており、腫瘍をどこ
まで摘出するかについては、未だ一致した見解は得られていない。こ
の問題について考えるためには、残存腫瘍の再増大に関して、その予
測 因 子 も 含 め た 検 討 が 必 要 で あ る 。 な お 、 過 去 の 検 討 で は MIB-1 
labeling index (LI)以外は一定の傾向が認められていない。  
	 今回、私はこれまでには行われていない病理組織学的および MRI の
T2 強調像の描出パターンという観点から、下垂体腺腫の再増大の予測
 2 
因子を検討したので報告する。  
＜対象と方法＞  
	 2008 年 7 月から 2014 年 3 月までに当科で経験した下垂体腺腫の手
術症例のうち、MRI 及び病理組織像の評価が可能な 79 例を対象とし
た。T2 強調像の所見は特徴的な 4 つの傾向 (salt & pepper type、 rain 
drops type、homogeneous type、heterogeneous type)に分類し、 79
例及び残存 29 例における臨床像、MRI 所見、病理組織学的所見につ
いて検討した。  
＜結果＞  
	 T2 強調像の所見から homogeneous type は salt & pepper type・
heterogeneous type より間質量が有意に少なく、homogeneous type
は salt & pepper type より MIB-1 LI が有意に高かった。また、増大
群で MIB-1 LI が高い傾向にあり、間質量が有意に乏しかった。  
＜考察＞  
	 T2 強調像の homogenous type は間質量が少ないものが多く、MIB-1 
LI が高かった。また、間質量の乏しい症例は再増大する可能性が高く、
再増大の予測因子となりうると考えられた。  
＜結論＞  
	 病理組織学的に間質量が再増大の予測因子として有用であることを
初めて明らかにした。また、間質量を評価する MRI の撮像方法を工夫
する事で T2 強調像と合わせ MRI 所見で再増大を予測できる可能性が
示唆された。  


脳下垂体腺腫のMRI所見と病理組織学的所見による再増大予測因子の検討

山形大学博士(医学)学位論文(Thesis)学位論文要

松下, 佐智子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
各種麻酔導入薬におけるauditory evoked potential indexと 
bispectral index の変化 
 
指導（紹介）教授： 川前 金幸 
              氏 名 ： 松下 佐智子 
【要 約】 
 
麻酔導入時における鎮静評価法として auditory evoked potential 
index (aepEX)がある。本研究では、ミダゾラム、チオペンタール、
ケタミンの 3 種の麻酔薬を用いた麻酔導入時の鎮静について、従来
の脳波モニターである bispectral index（BIS）と aepEX により評
価し、比較検討した。 
山形大学付属病院において、プロポフォール持続静注による全身
麻酔下で手術（肺・縦隔、消化器、泌尿器、皮膚科手術）を施行し
た 45例（男性 24名、女性 21名、22-79歳）を対象とした。対象を
麻酔導入薬別に 15名ずつ、MP群（男性 8名、女性 7名、23-79歳）：
ミダゾラム 0.1mg/kg静注、TP群（男性 7名、女性 8名、22-77歳）：
チオペンタール 4mg/kg静注、KP群（男性 9名、女性 6名 39-79歳）：
ケタミン 2mg/kg静注、に分けた。麻酔導入前に BISと aepEXのモ
ニターを開始した。麻酔導入薬投与による反応消失後、プロポフォ
ールを Target Control Infusion 3µg/ml で持続静注した。覚醒時
（baseline）、反応消失後 1分経過時（反応消失時）、気管挿管前（挿
管前）、気管挿管終了後 1 分経過時（挿管後）に、aepEX と BIS を
測定した。統計学的解析には多重比較検定（Steel test）を用いた。 
aepEXは、MP群、TP群、KP群の3群全てで、baselineに比べ反応
消失時、挿管前、挿管後で低下した（p＜0.01）。BISはMP群とTP
群で、baselineに比べ反応消失時、挿管前、挿管後で低下したが（p
＜0.01）、KP群では、挿管前、挿管後で低下したものの（p＜0.01）、
反応消失時には有意な低下はみられなかった。 
以上より、aepEX は、ミダゾラム、チオペンタール、ケタミンに
よる麻酔導入時の鎮静評価法として有効であること、特にケタミン
の鎮静評価は BISよりも有用であることが示唆された。 


Change in auditory evoked potential index and bispectral index during induction of anesthesia with anesthetic drugs

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

辻本, 雄太

論	 文	 内	 容	 要	 約 
論文題目 
 
変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼに対する特異的モノクローナル抗体の開発 
 
 
責任講座： 解剖学第二 講座 
氏	 	 名： 辻本 雄太	 	 	 	 	 	  
【要約】 
<序論>	 イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)は、イソクエン酸をα-ケトグルタル酸へ変換
する。IDH 変異により、正常なα-ケトグルタル酸への変換活性が失われ、一方でα-ケトグ
ルタル酸を癌代謝物である 2-ヒドロキシグルタル酸に変換する酵素活性が獲得される。近
年の報告により、様々な腫瘍組織において IDH 変異が生じることが明らかになった。IDH1
変異は、酵素機能に重要な 132 番目のアルギニン(R132)をコードするシングルコドンに生
じる。	 
<目的>	 これまで IDH1-R132G および R132L に対する特異的抗体は報告されていない。本研
究では IDH1-R132L および IDH1-R132G に対する特異的モノクローナル抗体の樹立を目的と
した。	 
<方法・材料,	 結果>	 まず、IDH1-R132GおよびIDH1-R132Lの合成ペプチドをデザインし、ラ
ットに免疫した。リンパ節内のリンパ球とミエローマ細胞を細胞融合し、「IDH1-R132Gに
反応し、かつ野生型IDH1に反応しない抗体」ないしは「IDH1-R132Lに反応し、かつ野生型
IDH1に反応しない抗体」を産生しているハイブリドーマを、ELISA法でスクリーニングした。
限界希釈の後、IDH1-R132Gに対するGMab-r1と、IDH1-R132Lに対するLMab-1を樹立した。	 
	 ウェスタンブロット法を用いて、GMab-r1がIDH1-R132Gタンパクのみを認識し、他のタン
パク(野生型IDH1,	 IDH1-R132L)を認識しておらず、GMab-r1がIDH1-R132Gタンパクに対する
特異的抗体であることを示した。一方、LMab-1はIDH1-R132Lタンパクのみを認識し、他の
タンパク(野生型IDH1,	 IDH1-R132G)を認識しておらず、LMab-1がIDH1-R132Lタンパクに対
する特異的抗体であることを示した。	 
	 次に変異型IDH1を発現したCHO-K1細胞に対して、GMab-r1とLMab-1を用いて免疫細胞化学
染色を施行した。GMab-r1がCHO/IDH1-R132Gのみと反応し、CHO/IDH1-R132Lと反応しないこ
とを示した。一方、LMab-1はCHO/IDH1-R132Lのみと反応し、CHO/IDH1-R132Gと反応しなか
った。これらの結果は、GMab-r1とLMab-1はIDH1-R132GおよびIDH1-R132Lを検出するための
免疫組織化学染色にも有用である可能性を示唆する。	 
<考察>	 現在、IDH変異の検出は主にDNAダイレクトシークエンスにより行われているが、検
体内のIDH変異タンパクの割合が少ない場合や、不均一に浸潤している腫瘍の場合には、抗
体を用いた免疫組織化学染色法の方が有用だと考えられる。今後、樹立されたLMab-1と
GMab-r1を用いて臨床サンプルを解析していく予定である。	 


変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼに対する特異的モノクローナル抗体の開発

成味, 太郎

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
High-mobility Group Box 1 Attenuates Mitochondrial Dysfunction and Apoptosis 
via Heat Shock Protein Beta 1 Induction in Doxorubicin-induced Cardiomyopathy 
(HMGB1によるHSPB1の発現誘導はドキソルビシン心筋症によるミトコンドリ
ア機能不全と心筋アポトーシスを抑制する) 
 
責任講座：    内科学第一  講座 
氏  名：    成味 太郎    
 
【内容要約】 
【背景】 
ドキソルビシン心筋症は心不全を呈し、その死亡率は 50%にも及ぶことが知ら
れている致死的疾患である。ドキソルビシン投与量依存性に発症し、心筋のア
ポトーシスにより不可逆的な収縮障害を引き起こす。現在有効な予防法は確立
されていない。 
High mobility group box-1 (HMGB1)は、炎症性サイトカイン様の働きをするタ
ンパク質であり、敗血症の病態形成に関与している。一方細胞内では、DNAの
安定化、転写因子やオートファジーの調節といった働きが報告されている。腫
瘍細胞ではアポトーシスを抑制し、抗がん剤抵抗性の形成に関与していること
が報告されている。当講座からは、心筋梗塞巣の縮小に寄与していることを報
告した。 
本研究は、HMGB1 が抗アポトーシス作用のある熱ショックタンパク質である
heat shock protein beta 1 (HSPB1)の発現を誘導することにより、HMGB1が
ドキソルビシン心筋症を予防するという仮説を立てて検討した。 
【方法と結果】 
培養心筋細胞において、HMGB1 過剰発現細胞では、ドキソルビシン刺激によ
り HSPB1 の発現量が亢進し、アポトーシス実行タンパク質である Caspase-3
の活性化は抑制された。アポトーシス細胞数は、HMGB1 過剰発現心筋で抑制
されていた。ルシフェラーゼ解析では、HMGB1 過剰発現は、熱ショックタン
パク質転写因子の転写活性領域である heat shock elementの活性を増強させた。
また免疫沈降法では、HMGB1 過剰発現が HMGB1 と熱ショックタンパク質転
写因子である heat shock factor 2 (HSF2)との結合を増強させることが示され、
HMGBはHSF2との結合を介してHSPB1の発現量を調節していることが示唆
された。 
次に、HMGB1を過剰発現させたトランスジェニックマウス (HMGB1-Tg)を用
いてドキソルビシンを投与し、HMGB1 の心筋アポトーシスに与える影響を検
討した。HMGB1-Tgでは、ドキソルビシン投与下でHSPB1の発現量が亢進し、
ミトコンドリアからのアポトーシス関連タンパク質の放出と Caspase-3 の活性
化は抑制されていた。電子顕微鏡を用いた組織学的検討では、HMGB1-Tgでミ
トコンドリアの空砲化や崩壊が抑制されており、TUNEL 染色で評価したアポ
トーシス細胞数は有意に少なく、心臓超音波検査では心機能が保持されていた。
ドキソルビシン投与に対して、HMGB1-Tgは野生型と比較し優れた生存率を示
した。 
【結論】 
HMGB1 は HSF2 を介し抗アポトーシス作用のある HSPB1 を増加させ、ドキ
ソルビシン心筋症を抑制した。本研究はドキソルビシン心筋症に対する
HMGB1 の心保護への関与を明らかにしたものであり、HMGB1 がドキソルビ
シン心筋症の新たな治療標的となる可能性が示唆された。 


High-mobility Group Box 1 Attenuates Mitochondrial Dysfunction and Apoptosis via Heat Shock Protein Beta 1 Induction in Doxorubicin-induced Cardiomyopathy

八木, 周

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
大腸腺腫とアディポサイトカイン chemerinの関連性についての研究 
 
 
責任講座：内科学第二（消化器内科学）講座 
氏  名：      八木 周       
【要約】 
【背景】  
大腸がんやその前癌病変である大腸腺腫の発育進展に肥満、メタボ
リックシンドロームが重要な役割を果たすことが知られている。こ
の病態には、アディポサイトカインの分泌異常やインスリン抵抗性、
慢性炎症が複合的に関与していると考えられる。当教室では、内臓
蓄積型肥満やメタボリックシンドローム、それに伴う低アディポネ
クチン血症やインスリン抵抗性、全身性の慢性炎症が大腸腺腫の危
険因子になりうることを報告してきた。近年、炎症および糖脂質代
謝に関わる新しいアディポサイトカインである chemerin が同定さ
れた。この chemerinは肝がんや食道がん、胃がんとの関連性も報告
されているが、大腸腫瘍との関連性は検討されていない。そこで今
回、chemerinの血中濃度と大腸腺腫の関連性について研究を行った。 
 
【方法】 
2008年 6月から 2009年 12月までに東北中央病院の人間ドックにて
全大腸内視鏡検査を受け、腺腫を指摘された男性 80人（腺腫群）と、
腺腫を指摘されなかった男性 380 人から腺腫群と年齢を合わせた
120 人（対照群）にて症例対照研究を行った。空腹時に採取した血
液を用い ELISAキットにて血清 chemerin濃度を測定した。腺腫群
の 4人、対照群の 8人で chemerin濃度が ELISAキットの検出不能
であったため、検討から除外した。血清 chemerin濃度で対象者を分
け、ロジスティック回帰分析にて大腸腺腫のオッズ比を算出した。
また血清 chemerin 濃度と腺腫の大きさ、数との相関係数を求めた。
さらに Kaplan-Meier 法を用いて対照群の前向き検討を行い、大腸
腺腫の累積発生率を比較検討し、ハザード比を算出した。 
 
【結果】 
対照群に比べ、血清 chemerin 濃度は腺腫群で有意に高値であった
（5.16 ± 0.3 4vs. 7.91 ± 0.41ng/ml、p <0.0001）。高 chemeirn
血症のオッズ比は年齢、腹囲、HbA1c、HOMA-IR を調整因子とし
た多変量解析では、4.1倍（95%信頼区間 2.16-7.80、p <0.0001）、
年齢、メタボリックシンドロームの有無を調整因子とすると 4.2 倍
（95％信頼区間 2.22-7.92、p <0.001）であり高 chemerin 血症は
大腸腺腫のオッズ比を有意に高めた。また血清 chemerin濃度は腺腫
の数とのみ弱い正相関がみられ、（r = 0.32、p <0.05）他の因子との
有意な相関は認められなかった。対照群 112 人のうち、腺腫の発生
を追跡可能であった 80 人について前向き検討を行った結果、
chemerin 濃度が高い群は、腺腫の累積発生率が有意に高かった（p 
<0.005）。ハザード比は 2.93倍（95％信頼区間 1.18-7.68、p <0.005）
であり、症例対照研究と前向き検討のいずれにおいても高 chemerin
血症は大腸腺腫発生のリスク因子であることが分かった。 
 
【結論】 
本研究では、大腸腺腫で血清 chemerin濃度の上昇がみられ、腺腫の
数と相関し、高 chemerin血症が大腸腺腫のリスクを高める要因の一
つであることが初めて示された。肥満やメタボリックシンドローム
における代謝や炎症に関わる chemerin の大腸腺腫の発育進展への
関与が示唆され、興味深い知見と考えられた。 
 


大腸腺腫とアディポサイトカインchemerinの関連性についての研究

門脇, 心平

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Deficiency of senescence maker protein 30 exacerbates cardiac injury 
 after ischemia/reperfusion 
（加齢指標タンパク 30の欠損は心筋虚血再灌流傷害を増悪する） 
 
 
 
責任講座：   内科学第一   講座 
氏  名：   門脇 心平      
【要約】 
〈背景〉急性心筋梗塞に対する経皮的冠動脈形成術は、早期の再灌流により心
筋傷害を軽減し、生命予後を改善する。しかし、虚血再灌流に伴う心筋傷害が
報告されており、更なる心筋保護の介入が必要である。Senescence maker protein 
(SMP)30は加齢に伴い減少する蛋白で、抗アポトーシスおよび抗酸化作用を有す
る。 
〈目的〉SMP30 が心筋虚血再灌流 (Ischemia/Reperfusion; I/R)による心筋傷害に
与える影響を検討する。 
〈方法〉ラット心筋細胞に SMP30 の低分子干渉 RNA又はコントロール RNAを
導入し、活性酸素刺激（過酸化水素刺激）を行った。SMP30 欠損マウス(SMP30KO)
と野生型マウス(WT)に対して、人工呼吸器管理下に、冠動脈左前下行枝を一時
的に閉塞させ、30 分の虚血後、再灌流させた。再灌流 24時間後に心臓超音波検
査で心機能評価を行った。さらに TTC 染色で梗塞領域の定量を、TUNEL染色で
アポトーシスの評価を行なった。 
〈結果〉ラット心筋細胞に過酸化水素刺激を行うと Akt、extracellular-signal 
regulated kinase (ERK)、Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)のリン酸化は亢進し
た。SMP30 を抑制すると、Akt、GSK3β のリン酸化は減弱し、TUNEL陽性細胞
は増加した。心筋虚血再灌流時、Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)、Mitogen-activated 
Protein Minase (MAPK)は心保護的に働く事が報告されている。PI3K下流の Akt
が活性化されると GSK3β をリン酸化し心保護的に働く。そのため、SMP30 抑制
は Akt、GSK3β のリン酸化を減弱し、心筋傷害を増悪することが示唆された。
次に SMP30KOマウスと WTマウスに心筋虚血再灌流刺激を行ったところ、WT
マウスでは Akt、ERK、GSK3β のリン酸化は亢進していた。SMP30KO マウスで
は WT マウスに比べて Akt、GSK3β のリン酸化は減弱していた。さらに、虚血
再灌流後の心臓超音波検査による心機能評価では、SMP30KOマウスは WTマウ
スに比べ収縮能の低下を認めた。また、梗塞領域周囲の TUNEL 陽性細胞数は
SMP30KOマウスで増加を認め、TTC 染色による心筋梗塞領域の定量では、梗塞
領域の増大を認めた。 
〈結論〉SMP30 は Akt、GSK3β のリン酸化を介して虚血再灌流傷害に保護的に
働く事が示唆された。 
 


Deficiency of senescence maker protein 30 exacerbates cardiac injury after ischemia/reperfusion

西, 勝弘

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
より高い視力予後を目指した増殖糖尿病網膜症の硝子体手術治療戦略の構築 
 
責任講座：   眼科学   講座 
氏  名：   西 勝弘      
【要約】 
 糖尿病網膜症は本邦の失明原因の第二位を占めており、糖尿病患
者の QOL(quality of life)を著しく低下させている。糖尿病網膜症の
早期診断のためには、内科にて糖尿病と診断されたら眼科へ早期に
受診することが重要である。 
 増殖糖尿病網膜症にまで進展してしまった場合には硝子体手術が
行われるが、近年手術機器の発展により、その適応は拡大している。
手術そのものの安全性の向上もあり、治療目的が従来の失明予防か
らより高い視力予後を目指すことへ転換してきている。より高い視
力予後に関連する可能性のある因子としては全身因子、眼局所因子
（術前因子、術中因子、術後因子）など複数あることが考えられる
が、これまでに明確に示されたものはなかった。真に関連する因子
が明らかになれば、増殖糖尿病網膜症に対する硝子体手術治療をよ
り発展させることができると考えられた。 
 本研究は、山形大学医学部附属病院眼科にて初回硝子体手術治療
を受けた増殖糖尿病網膜症患者を、診療録ベースに後ろ向きに検討
した。全身因子、眼局所因子と術後視力の関連につき統計学的に検
討したところ、術前の病態の重症度が術後視力に関連した。 
 網膜症の重症度が高いと術後視力が不良となることが明らかにな
ったことから、これまで以上に内科、眼科間の連携を強くし、糖尿
病患者の眼科受診を啓蒙することが重要と考えられた。視力予後を
高めるためには、網膜症として重症化する前に硝子体手術治療へ踏
み切ることが必要であることが明らかになった。 


より高い視力予後を目指した増殖糖尿病網膜症の硝子体手術治療戦略の構築

山口, 佳剛

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Impact of Ambulatory Blood Pressure Variability on Cerebral Small Vessel 
Disease Progression and Cognitive Decline in Community-Based Japanese 
Elderly 
(地域住民における日内血圧変動性と脳小血管病の進行および認知機能低下につ
いての検討) 
 
責任講座：内科学第一講座 
 氏  名：山口 佳剛 
【要約】 
 
【目的】血圧変動性と心血管イベントおよび高血圧性臓器障害との関連が多数
報告される中、血圧変動性と cerebral small vessel disease (SVD)との関連につ
いては十分に検討がなされていない。我々は地域住民を対象に行った健診事業
において、ambulatory blood pressure monitoring (ABPM)における日内血圧変
動性と SVD の進行および認知機能低下について縦断研究による検討を行った。 
【方法】山形県寒河江市の 70-72 歳の地域住民 292 名を対象に、問診・診察、
血液・尿検査、糖負荷試験、ABPM、脳 MRI、頚動脈エコー、Mini-Mental State 
Examination (MMSE)を行った。初回健診から 4 年後に追跡調査を行い、すべ
てを施行した 210 名において解析を行った。2 回目の MRI で 1 箇所以上 SVD
が増加した場合を SVD 進行と定義した。また、2 回目の MMSE の点数が 1 回
目と比べて 1 点以上減少した場合を認知機能低下と定義した。日内血圧変動性
の指標は、標準偏差(SD)、weighted SD、coefficient of variation (CV)、average 
real variability (ARV)を用い、各指標を中央値で低値と高値の 2 群に分けた。 
【結果】全参加者の中でSVD進行群は非進行群と比して、収縮期weighted SD、
収縮期 ARV、拡張期 weighted SD が有意に高値であり(p <0.05)、対象を初回
MRI で何らかの SVD を認める群(SVD 群)に限定すると、さらに拡張期 CV も
有意に高値であった(p <0.05)。全参加者の中でロジスティック回帰分析におい
て、収縮期 CV、拡張期 weighted SD、拡張期 CV の高値は平均血圧を含めた交
絡因子で補正しても有意に SVD 進行と関係していた(それぞれ odds ratio (OR) 
2.01 (95% confidence interval (CI) 1.13-3.58、p <0.05)、OR 1.97 (95%CI 
1.06-3.64、p <0.05)、OR 2.01 (95%CI 1.10-3.69、p <0.05))。対象を SVD 群に
限定すると、さらに収縮期 ARV、拡張期 ARV も有意に SVD 進行と関係してい
た(それぞれ OR 2.05 (95% CI 1.04-4.03、p <0.05)、OR 2.21 (95%CI 1.07-4.53、
p <0.05))。認知機能低下群では非低下群と比べ、収縮期 ARV が有意に高値であ
り(p <0.05)、収縮期 ARV の高値はロジスティック回帰分析において平均血圧を
含めた交絡因子で補正しても認知機能低下の有意な危険因子であった(OR 2.71 
(95%CI, 1.44–5.07、p <0.01))。 
【考察】本研究は日内血圧変動性と SVD 進行および認知機能低下との関連性を
地域住民において示した初めての縦断研究である。脳内血管の動脈硬化により
脳血流 auto-regulation が障害された背景において、血圧の変動性が高度になる
と低潅流を来し SVD の進行および認知機能低下へ進展する機序が推察される。 
【結論】日内血圧変動性は SVD 進行および認知機能低下にとって独立した危険
因子であることを明らかにした。 
 


Impact of Ambulatory Blood Pressure Variability on Cerebral Small Vessel Disease Progression and Cognitive Decline in Community-Based Japanese Elderly

山形大学博士（医科学）学位論文（Thesis)学位論文要

金野, 祐

  
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 Reactive oxygen species exacerbate autoimmune hemolytic  
 anemia in New Zealand Black mice 
 
  
所属部門：   分子疫学   部門 
所属講座：生化学・分子生物学 講座 
氏  名：   金野 祐           
【要約】 
 
 酸化ストレスは老化や癌、生活習慣病など様々な疾患に深く関わっている。
酸化ストレスの原因となる活性酸素種はミトコンドリアをはじめ生体の様々な
場所で恒常的に産生されるものの、通常は抗酸化酵素や抗酸化物質によって適
切に消去されている。しかし何らかの原因により生体内の酸化反応と抗酸化反
応のバランスが崩れると活性酸素種による酸化障害が進行し、細胞や組織の機
能や個体の恒常性に影響を及ぼすこととなる。 
 自己免疫性溶血性貧血(Autoimmune hemolytic anemia ; AIHA)は赤血球に
対する自己抗体が産生されることで生じる溶血性貧血であるが、発症の原因は
未だに解明されていない。本研究室ではこれまで、抗酸化酵素のスーパーオキ
シドジスムターゼ 1 (SOD1)のノックアウトマウスがAIHAに類似した表現型を
示すことを報告した。SOD1 は酸素分子の一電子還元によって生じる活性酸素
種のスーパーオキシドを過酸化水素と酸素へ不均化する酸化還元酵素で、生物
間の SOD 活性と最大寿命の間には強い相関があると言われている。SOD1 ノッ
クアウトマウスが示した AIHA 様の表現型は、酸化ストレスが AIHA 発症の原
因の一つとなっている可能性を示唆している。そこで本研究では、AIHA を自
然発症する病態モデルの New Zealand Black (NZB)マウスを用いて、全身性の
SOD1 ノックアウトマウス(KO)、GATA1 プロモーターにより赤血球特異的にヒ
ト SOD1 を発現するトランスジェニックマウス(Tg)、両マウスの交配により得
られるノックアウト；トランスジェニックマウス(KO;Tg)を作出し、野生型を含
めた 4 系統のマウスの赤血球酸化ストレスと AIHA の発症、増悪との関係につ
いて解析した。 
 各マウスの尾静脈より血液を採取し、赤血球を単離した後、蛍光プローブを
用いて赤血球内活性酸素種と赤血球に対する自己抗体を測定し、経時変化を解
析した。さらに赤血球の酸化障害の評価として、酸化ヘモグロビンのメトヘモ
グロビン、赤血球膜及び血漿中の脂質過酸化物、抗酸化酵素ペルオキシレドキ
シンの過酸化体、酸化ストレスによる酸化分解を受けやすいグルタチオンペル
オキシダーゼ(GPX)のタンパク含量、赤血球内の主要な抗酸化酵素である SOD、
カタラーゼ、GPX の酵素活性を測定した。 
 解析の結果、KO マウスは赤血球の酸化傷害が亢進しており、AIHA を発症す
る野生型よりも早期に赤血球自己抗体が産生され、より深刻な貧血を伴って死
亡していくのに対し、Tg、KO;Tg マウスでは有意に生存率が改善し、赤血球内
活性酸素種の蓄積を抑えると同時に AIHA の発症が抑制された。 
 以上より、免疫抑制剤や輸血、脾臓摘出といった従来の治療法に加え、抗酸
化物質の投与等で赤血球酸化ストレスを軽減させることで AIHA の発症や増悪
を緩和できる可能性が示唆された。 
 


Reactive oxygen species exacerbate autoimmune hemolyic anemia in New Zealand Black mice

山形大学博士(看護学)学位論文（Thesis)学位論文要

浅川, 典子

論 文 内 容 要 約 
 
論文題目 
独居認知症高齢者ケアマネジメントスキル尺度の開発 
 
 
教育・研究領域：生涯生活支援看護学 
               氏 名 ： 浅 川 典 子 
【内容要旨】 
 
今後独居認知症高齢者が急増すると予測される。ケアマネジメントにより独居認知症高
齢者の在宅生活継続支援を図るケアマネジャーには、一般的なケアマネジメント過程に加
えて、認知症高齢者が独居であることをふまえたケアマネジメントを行うことが求められ
る。しかし、独居認知症高齢者を対象としたケアマネジメントスキルは明らかにされてい
ない。本研究ではケアマネジメント実践経験が豊富なケアマネジャーへのインタビュー調
査から収集した項目をもとに「独居認知症高齢者ケアマネジメントスキル尺度」を開発し
た。予備調査で作成した尺度原案を用いて全国調査を行い、6 因子 26項目の尺度を開発し
た。『生活実態の観察』、『チーム機能の活用』、『心情の推察』、『近隣との連携』、『家族との
連携』、『サービス利用の支援』から構成される尺度は、認知症高齢者が独居である場合の
ケアマネジメントの要素を抽出した実践活用可能な尺度として作成できた。 


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