Yamagata University Academic Repository

山形大学博士(工学)学位論文(Thesis)要約の

長山, 真太郎

Polymerization of zinc bis(dithiocarbamate) for applications as highly refractive materials

山形大学博士(理学)学位論文(Thesis

志田, 佳祐

CDW状態における格子の断熱近似を超えた大きな量子ゆらぎ

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

荻野, 大助

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群と巣状分節性糸球体硬化症のエクソ
ーム解析による病因解明 
 
 
指導（紹介）教授：三 井 哲 夫  
              氏 名 ：荻 野 大 助  
 
【要 約】 
 特発性ネフローゼ症候群は，糸球体毛細血管障害に伴い，高度蛋白尿，低ア
ルブミン血症，全身性の浮腫を呈する腎疾患である．小児の約 80%の患者はス
テロイド反応性で予後良好だが，20%はステロイド抵抗性ネフローゼ症候群
（SRNS）を呈し予後不良であり，このうちの約半数が末期腎不全に進行する． 
SRNSの主な腎組織病理像は，巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)である． FSGS
では末期腎不全に陥って腎移植を行っても，移植腎での同症候群再発率が高い
という大きな問題を抱えている． 
 近年，SRNS/FSGS の病因となる多数の遺伝子が同定され，それらの遺伝子
は糸球体濾過障壁の形成・維持に関わる蛋白をコードしている．我々は，日本
人患者の遺伝的背景を明らかにするために，22家系，24例のSRNSまたはFSGS
患者について，既報告 26の病因遺伝子(NPHS1, NPHS2, NPHS3 (PLCE1), CD2AP, 
TRPC6, ACTN4, MYH9, ARHGAP24, MYO1E, INF2, WT1, LMX1B, SMARCAL1, 
LAMB2, MT-TL1, COQ6, COQ2, PDSS2, SCARB2, ZMPSTE24, PMM2, ALG1, PTPRO, 
GPC5, APOL1, ITGB4)についてエクソーム解析を行い，変異の有無とその種類，
臨床病態について検討した． 
 その結果，5家系 6例に 8つの病因遺伝子変異を検出した．その内訳は劣性遺
伝(AR)を示す 4つの変異，NPHS2，LAMB2に複合ヘテロ接合変異，優性遺伝(AD)
を示す 4つの変異，TRPC6，INF2，および WT1 に２つの変異を認め，そのうち
3つは新規変異であった．また血縁関係にない 2家系 2例に CD2APの 1つの発
症素因となり得る新規変異を検出した． 
 AR の遺伝子に変異を認めた症例は低年齢でネフローゼ症候群を発症し末期
腎不全に陥っていたが，腎移植後の再発は認められなかった．欧米と同様に日
本人でも乳児期を含む早期発症の原因遺伝子として NPHS2，LAMB2を考慮すべ
きと考えられた．ADの遺伝子に変異のあった症例は，いずれも ARの症例より
年長の小児期に発症し末期腎不全に陥っていたが，腎移植を施行した症例では
再発は認められなかった．WT1変異は生殖器系の異常を含む FSGSの原因遺伝
子と考えられた．また，CD2AP の変異は 2 例に臨床経過の違い（1 例は末期腎
不全に陥り腎移植後に再発したが，1例は治療に反応して寛解する）があり，家
族に罹患者がいないことから発症の原因ではないが，発症素因となり得ること
が示唆された． 
 今回の解析では 22.7%の家系のみにしか原因遺伝子は特定されず，他の病因遺
伝子について更なる検討が必要である． 
 


ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群と巣状分節性糸球体硬化症のエクソーム解析による病因解明

安藤, 薫

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Impact of Serum Uric Acid Level on Coronary Plaque Stability Evaluated by 
Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound in Patients with Coronary Artery 
Disease 
（血清尿酸値が冠動脈プラークの不安定性に与える影響） 
 
 
責任講座：内科学第一講座 
氏  名：   安藤 薫       
【要約】 
 
【背景】 
高尿酸血症と心血管疾患との関連は数多く報告されている。しかし、高尿酸血
症は高血圧や腎機能障害、メタボリック症候群など、他の心血管危険因子との
関連性が強く、独立した危険因子かどうかは未だ不明である。脂質成分に富む
プラークは経皮的冠動脈インターベンション（PCI）時における非再灌流現象や
急性冠症候群を引き起こす不安定プラークの特徴の一つとされており、冠動脈
の狭窄度だけではなくプラークの性状が心血管イベントと関連することが報告
されている。しかし、血清尿酸値と冠動脈プラーク性状との関係は未だ十分に
はわかっていない。 
【目的】 
本研究の目的は血清尿酸値と冠動脈プラーク性状との関係を integrated 
backscatter 法を用いた血管内超音波（IB-IVUS）を用いて検討することである。 
【方法】 
2009 年 6 月～2012 年 11 月の間、当院で IB-IVUS を用いて PCI を行った 401
例のうち、16 例の透析患者を除いた 385 例（男性 298 例、女性 87 例）を男女
別に血清尿酸値の三分位で 3 群ずつに分けて検討した(男性: T1M <5.0 mg/dl, n 
= 100; T2M 5.0-6.2 mg/dl, n = 97; T3M >6.2 mg/dl, n = 101. 女性: T1F <4.6 
mg/dl, n = 29; T2F 4.6-5.3 mg/dl, n = 29; T3F >5.3 mg/dl, n = 29)。ステント留
置を行う前に責任病変のプラーク性状を評価した。これまでの報告からプラー
ク全体に占める脂質成分の比率が 65%を超えるプラークを高脂質含有プラーク
と定義した。 
【結果】 
血清尿酸値はプラークの脂質成分と正の相関を示し (r = 0.371, p < 0.001)、線
維性成分と負の相関を示した(r = -0.347, p < 0.001)。また、血清尿酸値は多変量
解析により高脂質含有プラークの独立した予測因子であった (オッズ比 2.43、
95%信頼区間 1.75 – 3.47)。各群における高脂質含有プラークを有する割合は、
男女ともに血清尿酸値が高いほど高率だった。 
【結論】 
男女ともに血清尿酸値の上昇は冠動脈プラークにおける脂質含有率の増加と関
連する。 


Impact of Serum Uric Acid Level on Coronary Plaque Stability Evaluated by Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound in Patients with Coronary Artery Disease

山形大学博士(医科学)学位論文（Thesis)学位論文要

吉田, 光恵

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
観察研究のレビューによる先発医薬品と後発医薬品の安全性評価に関す
る研究 
 
指導（紹介）教授： 村上 正泰 
              氏 名 ： 吉田 光恵 
【要 約】 
 
【背景】 
 我が国では、医療保険財政の改善等のため後発医薬品の使用促進が図られて
いるが、後発医薬品に対する医療関係者の不安はいまだに残っている。これま
で、先発医薬品と後発医薬品との有効性や安全性の違いに着目した研究報告は
数多く報告されているが、後発医薬品の有効性や安全性は先発医薬品と同等す
る報告がある一方で、同等ではないとする報告もあり、後発医薬品に対する不
安の一因となっている。 
 
【目的】 
我が国で実施された後発医薬品に関する研究報告について収集・分類を行い、
後発医薬品群の安全性に関する研究報告を抽出してその内容を整理し、後発医
薬品の安全性を検討する上での課題を明らかにすることを目的に研究を行った。 
 
【方法】 
2007 年 9 月から 2013 年 3 月にＪＡＰＩＣの医薬品情報データベースに収載
された国内の論文発表及び学会発表を検索し、後発医薬品に関する研究報告を
収集し、研究報告の内容に基づいて分類した。 
 
【結果】 
上記の期間に収集された後発医薬品に関する研究報告は、573 報（論文発表
390 報、学会発表 183 報）であった。この 573 報を分類したところ、後発医薬
品の有効性や有害事象の発生頻度等に関する研究報告が 171 報あり、これにつ
いて、さらに詳細に分類して、先発医薬品群と後発医薬品群の間で有害事象等
の発生頻度を比較した研究報告を抽出し、その内容を検討した。 
検討対象としたのは、論文 9 報、学会発表 17 報の合計 26 報であった。これ
らについて、データ収集の方法、症例数、評価項目（対象とした有害事象等）、
患者背景及び報告者の評価等について解析した。また、評価項目ごとに検出力
を算出した。その結果、26 報全てが後ろ向き研究であった。また、各群症例数
は、6～797例で、中央値は 54.5 例であったが、設定根拠は明らかにされていな
かった。17 報において患者背景は比較されていたが、結果に基づいて必要な解
析は行われていなかった。評価項目の設定理由を記載しているものは 8 報で、
また、複数の評価項目（最大 27 個）を設定しているのは 13 報であった。報告
者の評価について、後発医薬品は安全性の面で先発医薬品に劣るとした報告が
11報、先発医薬品と後発医薬品とで安全性に差を認めなかったとした報告が 13
報、先発医薬品は安全性の面で後発医薬品に劣るとした報告が 2 報であった。
検出力が 0.8以上あった報告は 6報であり、後発医薬品投与群のリスク比を 1.5
とした場合で検出力が 0.8以上あった報告は 3報であった。 
【考察】 
以上から、我が国で報告されている先発医薬品と後発医薬品を比較した研究
報告は、探索的な目的で、評価項目や症例数の設定及び患者背景の比較等にお
いて十分な検討が行われず実施されているため、先発医薬品と後発医薬品の安
全性は、一律に比較できないと考えられた。 
 
【結論】 
 後発医薬品の使用促進のためには、医療関係者の後発医薬品に対する理解を
深め、不安を払拭することが重要であり、その科学的根拠となる比較研究の質
をより高める努力が必要である。 
 今後、研究目的に応じた適切な評価項目、症例数等を設定した、また、可能
性のあるバイアスリスクも考慮した研究デザインにもとづくコホート研究が数
多く実施されることが望まれる。 


観察研究のレビューによる先発医薬品と後発医薬品の安全性評価に関する研究

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

鈴木, 修平

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
c-Jun N-terminal kinase シグナル経路阻害による膵癌幹細胞の薬剤耐性克服の試み 
 
 
責任講座： 臨床腫瘍学 講座 
氏  名： 鈴木 修平    
【要約】 
【背景】膵癌は代表的な難治癌のひとつであり、その要因の一つに膵癌幹細胞
の存在が指摘されている。一般的に、癌幹細胞は高い薬剤耐性を持ち化学療法
抵抗性の原因のひとつと考えられているが、実際に我々が膵癌細胞株から樹立
した膵癌幹細胞は膵癌非幹細胞に比べて高い薬剤耐性を示した。我々は、癌幹
細胞性維持（自己複製能・腫瘍創始能）に c-Jun N-terminal kinase (JNK) シ
グナル伝達経路の恒常的活性化が重要であることを報告してきたが薬剤抵抗性
に対しては未だ十分な解析が行われていなかった。そこで、今回私は膵癌幹細
胞に対して幹細胞性維持を阻害するJNK阻害が薬剤耐性に対しどのような変化
を与えるかを検討した。 
【方法】膵癌幹細胞に、予め JNK の選択的阻害薬である SP600125 処理あるい
は遺伝子ノックダウン法により JNK 経路を阻害した後に抗癌剤処理を行い、色
素排除法を用いて細胞数をカウントすることで薬剤感受性がどのように変化す
るかを検討した。さらにフローサイトメトリー法を用いて抗癌剤処理後の細胞
内活性酸素種の上昇度合いを検討した。また免疫不全マウスを使用した皮下腫
瘍モデルにて JNK 阻害による薬剤耐性の変化の検討も行った。 
【結果】薬理学的ないし遺伝子ノックダウン法による JNK 阻害のいずれも膵癌
幹細胞の 5-FU 並びにゲムシタビンに対する薬剤耐性を減弱させた。また、薬剤
耐性減弱の機序として、JNK 阻害後の 5-FU やゲムシタビンでの処理によって
誘導される活性酸素種の顕著な上昇が確認され、かつ抗酸化剤処理によりその
上昇が抑制された。さらに動物実験でも同様に JNK 阻害剤と 5-FU の逐次療法
が有効である結果が観察された。 
【結論】膵癌幹細胞は膵癌非幹細胞に比して高い薬剤耐性を持つが、JNK を前
もって阻害することで薬剤耐性を解除できることからJNKが膵癌幹細胞の薬剤
耐性に必要であること、さらに、この薬剤耐性解除機構の一つとして JNK 阻害
による活性酸素種排除機構の抑制が示唆された。以上の結果より、JNK 阻害が
難治性癌の代表である膵癌の治療戦略の選択肢となりうる可能性を提示するこ
とができると考えられた。 
 


c-Jun N-terminal kinase シグナル経路阻害による膵癌幹細胞の薬剤耐性克服の試み

勝見, 智大

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
MiR-139-5p is a Novel Marker for Predicting the Clinical Course of Primary Biliary 
Cirrhosis, and is Differentially Expressed in Hepatocytes and Lymphocytes in the 
Liver 
（miR-139-5p は原発性胆汁性肝硬変の新規予測バイオマーカーの可能性があり、肝組
織内で肝細胞と肝内リンパ球に相反的に作用し病態形成に関与する） 
 
 
責任講座：  内科学第二    講座 
氏  名：  勝見 智大           
【要約】 
 
【背景】 
原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis: PBC）は慢性進行性に胆汁鬱滞を来す肝
疾患である。現在の我が国では臨床的に約 70%が無症候性で予後良好であるが（緩徐進行
型）、一部には食道静脈瘤合併（門脈圧亢進症型）や早期に肝不全に至る（肝不全型）予後
不良な症例も存在する。PBC の病因は未だ不明で、病態進展のメカニズムも不明である。
一方、内在性の短鎖 RNAであるmicroRNA（miRNA）は標的mRNAの切断や蛋白質の翻
訳抑制といった遺伝子発現制御機能を持ち病態形成にも重要な役割を果たす。また、各種
疾患において特異的な発現パターンが報告されており、組織や血清中のmiRNA発現を評価
することで診断やバイオマーカーとしての応用も期待できる。本研究ではこのmiRNAに着
目し PBCの病態形成について検討した。 
【方法】 
PBC症例を緩徐進行型、門脈圧亢進症型、肝不全型に分類し比較検討した。血清 total RNA
を抽出し、32 mer single end で次世代シークエンサー（Genome AnalyzerⅡx、Illumina）
を用いて網羅的に解析した。各群で有意な発現を示すmiRNAを抽出し血清内発現パターン
をプロファイリングした。特定した miRNA を PBC 亜病型毎にリアルタイム PCR にて定
量し validation を行った。さらにその miRNA の肝臓内での発現局在を in situ 
hybridization（ISH）にて確認した。組織内 miRNA 発現量を測定するため、レーザーマ
イクロダイセクション法にてリンパ球と肝細胞を選択的に切り分け、細胞毎に発現してい
るmiRNAを定量し疾患コントロール群と比較検討した。 
【結果】 
1検体あたり平均 1100万リード検出され、そのうち亜病型間で有意な発現量の変化を示す
miRNAを特定した。クラスタリングでは各群間で異なるパターンを示した。組織内では門
脈域内浸潤リンパ球における特定のmiRNA発現量が肝細胞の発現量と比べて高かった。他
の疾患コントロール群と比べてもリンパ球における特定miRNAの発現量は有意に高く、反
対に肝細胞における発現量は有意に低かった。ISH では門脈域内浸潤リンパ球に特定
miRNAが高発現していた。 
【結論】PBC 血清内 miRNA プロファイリングを行い、亜病型毎に異なる miRNA 発現パ
ターンを特定した。また PBC血清及び組織内において特定のmiRNAが疾患特異的な発現
変化を示すことを特定した。PBC 病型予測バイオマーカーとしての可能性と、制御因子と
して PBCの病態進行に深く関与している可能性が示唆された。 
 


MiR-139-5p is a Novel Marker for Predicting the Clinical Course of Primary Biliary Cirrhosis, and is Differentially Expressed in Hepatocytes and Lymphocytes in the Liver

羽田, 俊裕

 1 
 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
Insertion-deletion polymorphisms を用いた自然脱落毛からの 
個人識別 
 
 
責任講座：    法医学    講座 
氏  名：   羽田 俊裕      
 
【内容要約】（1,200 字以内） 
 
【目的】 
  警察による捜査現場で発見される自然脱落毛の鑑定は法医実務上重要な鑑
定事項である。特に個人識別は重要である。これまでの毛髪の鑑定は、形態学
的な検査や抗体を用いて行う ABO 式血液型の判定がなされてきた。近年はミト
コンドリア DNA による鑑定も有用とされているが、核 DNA については DNA
量が微量しか採取されないため鑑定が困難となっている。現在、DNA における
個人識別には short tandem repeat（STR）による方法が用いられているが、本
研究では Insertion-deletion polymorphisms（Indel）を用いた市販の個人識別
キットを脱落毛に使用し、個人識別能が改善されるか検討した。 
Indel を用いた個人識別キットである Investigator® DIPplex kit
（QIAGEN）は、日本人の集団調査が行われていないので、口腔内細胞から抽
出した DNA を用いて集団調査を行った。 
 
【方法】 
  インフォームド・コンセントが得られた被験者から口腔内細胞と脱落毛を
採取し、それぞれから DNA を抽出した。脱落毛は毛根部と毛幹部に分けて別々
に DNA を抽出した。毛根部と毛幹部から抽出したそれぞれの DNA に、D17Z1
領域の 207 base pair（bp）と 97 bp の長さの異なる DNA 断片がどの程度存在
するかを DNA 濃度として、リアルタイム PCR を用いて測定した。次に、口腔
内細胞および脱落毛の毛根部と毛幹部から得られた DNA に対して、
Investigator® DIPplex kit を使用して PCR を行い、DNA 型の判定をした。日
本人の Investigator® DIPplex kit による集団調査は口腔内細胞から抽出した
DNA を用いて行った。同様に、口腔内細胞および毛根部および毛幹部の DNA
に対して、STR を用いた個人識別キットである AmpFℓSTR® Identifiler® Plus 
PCR Amplification Kit （Life Technologies）を使用して PCR を行い、DNA
型の判定をした。毛根部および毛幹部でそれぞれのキットから得られた結果が、
口腔内細胞で得られた結果を対照として、各座位で一致しているかを判定した。 
 
【結果】 
  日本集団における Investigator® DIPplex kit のアリル頻度調査を行い、総
合同値確率は十分検査に値するものであった。 
 2 
 
自然脱落毛では、毛根部の平均 DNA 濃度が毛幹部の平均 DNA 濃度より多
かった。また、207 bpをターゲットにした際のDNA濃度よりも 97 bpでのDNA
濃度の方が高く測定された。 
個人識別能では、毛根部と毛幹部ともに、鎖長の短い PCR 産物を使用した
座位ほど正確に型判定が行われる割合が多かった。また、STR による個人識別
キットよりも Indel による個人識別キットの方が、より少ない DNA 濃度でも正
確に型判定ができることが示唆された。 
 
【考察】 
  日本集団においても Indel を用いた Investigator® DIPplex kit による個人
識別は有効であると考えられた。本研究からは Indel を使用する個人識別は、
STR を使用する個人識別より少ない DNA 濃度でも可能となることが示唆され
た。 
 


Insertion-deletion polymorphismsを用いた自然脱落毛からの個人識別

山形大学博士（医科学）学位論文（Thesis)学位論文要

仁藤, 充洋

  
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
ヒ ト 橈 側 手 根 屈 筋 と 腕 橈 骨 筋 の 間 の 抑 制 性 脊 髄 反 射 ：
electromyogram-averaging 法による解析 
 
所属部門：   分子疫学    部門 
所属講座：   内科学第三   講座 
氏  名：   仁 藤 充 洋     
【要約】 
 
【緒言】ヒト橈側手根屈筋（FCR）は手根の屈曲と外転、前腕の回内、腕橈骨筋（BR）は
肘の屈曲、前腕の中間位までの回内と回外に作用する。post-stimulus time histogram
法による解析から両筋の間に I 群線維を求心性神経とする寡（2 から 3）シナプス性抑
制性脊髄反射（抑制）の存在が報告された. しかし, 同方法は個々の運動ニューロン
（MN）に対する反射の効果を調べるものであり, この抑制の MN 群に対する効果を調
べた報告はない. また, I群線維が筋紡錘からの Ia線維かGolgi腱器官からの Ib線維
かの鑑別もなされていない. 本研究では, electromyogram-averaging (EMG-A) 法によ
り、この相反性抑制のMN群に対する効果を調べた.  
【対象と方法】健常者 13 名（男性 10 名, 女性 3 名, 21-29 歳）の右上肢を対象とした. 
FCR と BRの最大収縮に対する 10％の等尺性収縮の筋電図を記録しながら, 条件刺
激として BR と FCRの電気刺激（ES）と叩打刺激（MS）を行い, 最も短潜時にみられる
刺激の効果を EMG-A法により調べた. 筋電図は表面電極により誘導した. ESは矩形
波（幅 1.0 ms）を用い運動閾値直下, MSは停止腱に対し tendon（T）波の閾値以下の
強度で行った. 同じ刺激で誘発される Hoffmann（H）波と T 波も記録した. また, この
抑制に対する振動刺激の効果も調べた.  
【結果】BRのMN群への効果を 10名で調べた結果, FCRへの ES とMSにより, それ
ぞれ潜時 16.3±1.4（平均±標準偏差）と 20.0±1.9 ms, 振幅の減少量 12.4±2.5 と
12.6±1.9％, 持続時間 4.9±0.9 と 4.8±0.8 msの谷（抑制）が誘発された. FCRについて
10名で調べた結果, BRへの ES とMSにより, それぞれ潜時 14.6±1.2 と 19.3±1.4 ms, 
減少量 13.7±1.2 と 14.0±1.8%, 持続時間 4.7±0.9 と 4.7±0.8 msの抑制が誘発された. 
ESとMSによる抑制の潜時差は, 同じ刺激によるH波と T波の潜時差とほぼ同じであ
った. 3名に対して振動刺激の効果を調べた結果, この抑制は消失した.  
【考察】今回, BRと FCRに対する ESとMSにより, 10％収縮中の FCRとBRに 8-17％
の収縮の減少が誘発された. これはMN群に対する抑制効果を示すものである. ESと
MSによる抑制の潜時差がH波と T波の潜時差とほぼ同じだったことは, 2つの抑制が
H 波と T 波と同じ経路すなわち Ia 線維からの入力により発現することを示唆している. 
振動刺激により抑制が消失したことは, Ia線維の関与をさらに補強するものである.  
【結論】FCR と BR の相反性抑制について MN 群に対する効果を示した。また求心性
神経として Ia線維の関与を示唆する所見が得られた． 


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Polymerization of zinc bis(dithiocarbamate) for applications as highly refractive materials

CDW状態における格子の断熱近似を超えた大きな量子ゆらぎ

ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群と巣状分節性糸球体硬化症のエクソーム解析による病因解明

Impact of Serum Uric Acid Level on Coronary Plaque Stability Evaluated by Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound in Patients with Coronary Artery Disease

観察研究のレビューによる先発医薬品と後発医薬品の安全性評価に関する研究

c-Jun N-terminal kinase シグナル経路阻害による膵癌幹細胞の薬剤耐性克服の試み

MiR-139-5p is a Novel Marker for Predicting the Clinical Course of Primary Biliary Cirrhosis, and is Differentially Expressed in Hepatocytes and Lymphocytes in the Liver

Insertion-deletion polymorphismsを用いた自然脱落毛からの個人識別

ヒト橈側手根屈筋と腕橈骨筋の間の抑制性脊髄反射 : electromyogram-averaging法による解析

南極ドームふじ氷床コア中の金属成分解析によるエアロゾル気候変動の復元

6,552

6,724