Yamagata University Academic Repository

山形大学博士(工学)学位論文(Thesis)要約の

関根, 智仁

Strain effects on flexible printed organic thin-film transistors

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

Akhter, Nasrin

論 文 内 容 要 約 
論 文 題 目 ： The redox function of apurinic/apyrimidinic 
endonuclease1/redox factor-1 (Ape1/Ref-1) modulates helper T cell 
response through modifications of antigen presenting cells. 
Ape1/Ref-1 のレドックス制御機能は抗原提示細胞を介してヘルパー
T細胞の反応を調節する 
 
責任講座： 免疫学       講座 
氏  名： Akhter Nasrin        
【要約】 
『背景』Apurinic/apyrimidinic endonuclease1/redox factor-1 (Ape1/Ref-1)は DNA修
復機能やレドックス依存性あるいは非依存性の転写因子制御機能を持つ多機能
蛋白である。免疫系では、イムノグロブリンクラススイッチや CD40 を介する B
細胞活性化に重要な分子である。しかし、ヘルパーT細胞の活性化や分化におけ
る役割は不明である。 
『方法と結果』本研究では、Ape1/Ref-1 のレドックス阻害薬 E3330 および
Ape1/Ref-1 ノックダウン細胞を使って Ape1/Ref-1 のヘルパーT 細胞の免疫応答
における役割を解析した。 
 卵白アルブミン（OVA）蛋白に得意的な T 細胞受容体遺伝子を持つ OT-IIマウ
ス由来のヘルパーT細胞（OT-II細胞）を OVA存在下に抗原提示細胞（APC）に
より刺激した。E3330 存在下に実験を行ったところ、OT-II 細胞からのインター
フェロン γ（IFN-γ）産生が亢進した。E3330 の IFN-γ 産生亢進作用は、APC 非
存在下に抗 CD3 抗体と抗 CD28 抗体で T 細胞を活性化した際には認められず、
一方、APC のみを E3330で前処理した場合、OT-II細胞からの IFN-γ産生亢進が
認められた。これらの結果は、Ape1/Ref-1の抑制が APC の Th1 分化誘導機能を
亢進させていることを示唆する。そこで、E3330 による APC の機能変化を調べ
てみた。その結果、Toll 様受容体（TLR）リガンド依存性の MHC クラス II や
CD80、CD86の発現には変化がなかった。また、IL-12や IFN-γの培養上清中へ
の分泌も増加せず、逆に減少する傾向にあった。しかし、E3330 は IL-12 の p35
と p40 それぞれをコードする遺伝子（Il12a と Il12b）の TLR リガンド依存性の
転写活性化を促進していた。IL-12遺伝子は p38 MAPKシグナルにより正に調節
されることが知られているが、E3330 は p38 MAPK の活性化を増強することも
確認された。Ape1/Ref-1抑制により、IL-12 遺伝子活性化が促進しているにも関
わらず、細胞外への分泌が減少することから、IL-12 の APC 表面への発現量を
調べたところ、E3330 により有意に増加することがわかった。これらの結果は、
Ape1/Ref-1のノックダウン APC を用いた実験でも確認された。 
『考察』IL-12 が膜結合型として存在すること、膜結合型の IL-12 も機能的であ
ることは既に報告されているが、Ape1/Ref-1 がどのような機序で膜結合型の
IL-12を増加させたのかは今後の検討課題である。 
『結論』Ape1/Ref-1 レドックス制御能の抑制は、APC 内において IL-12 の転写
活性化と細胞表面への発現量増加を介して、Th1応答を促進する可能性を初めて
示した。 


The redox function of  apurinic/apyrimidinic endonucleasel/redox factor-l(Apel/Ref-l) modulates helper T cell response through modifications of antigen presenting cells.

山形大学理学(博士)学位論文(Thesis

五十公野, 裕也

羽越地域の花崗岩体に伴う鉱床群におけるビスマス鉱物相と花崗岩系列との対応関係

中西, 淑美

 論 文 内 容 要約 
 
論文題目 
Disclosing unavoidable causes of adverse events improves 
patients’ feelings towards doctors 
(有害事象における回避不可能な原因の情報開示は医師への患者の感情を改善
する) 
 
指導（紹介）教授  ： 佐藤 慎哉 
                  氏 名 ： 中西 淑美 
 
【要 約】 
課題設定）医療メディエーションの対話促進過程について心理学的機序を検討
する 1 つとして、病院外来受診の患者・家族等に質問紙法による調査を行った。
否定的対人感情形成後の認知経路の影響（形成された否定的対人感情に対して
責任帰属を示す原因情報が提供される影響）により、否定的対人感情の認知内
容がどのように変化するかを調査した。方法）調査実施法は無作為の割り付け
とした。回収率は 344／385 人（89.4％）、有効回答は 242／385（62.9%）で
あった。感情を抱く対象として医師を想定し、仮想の 5 場面（回避、拒否、支
配、軽度有害事象、重度有害事象）、不快情動（5 尺度）、否定的対人感情（3
尺度）、責任帰属（意図的不当、意図的正当、無意図的回避可能、無意図的回
避不能）、原因情報提供（責任帰属）からなる質問を準備した。また、評価は
7 段階で依頼した。結果）医師の行動に対する不快情動は否定的対人感情と関
連づけられ、その感情的理由として具体的な責任帰属と関連づけられた。この
状態において原因情報を新たに提供すると否定的対人感情の認知変容が見られ
た。すなわち、意図的正当と無意図的回避不能では和らぐ方向へ、意図的不当
と無意図的回避可能では強まる方向へ変化した。結論）医師への否定的対人感
情が形成された後では原因情報提供により認知内容に異なる変化が生じること
が示唆された。 
 


Disclosing unavoidable causes of adverse events improves patients' feeling towards doctor

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis

柴田, 健一

ZEB-l発現は浸潤性乳管癌の再発予測因子であるとともに、E-cadherin減弱が加わることでより強力な再発予測因子となり得る

山形大学博士（看護学）学位論文(Thesis)学位論文要

久保, 典子

論文内容要約 
 
論文題目 
臨床看護職者の針刺し反復に影響するパーソンアプローチの要因 
 
教育・研究領域：生涯生活支援看護学 
氏 名：久 保 典 子 
 
【内容要約】 
看護職者は針刺しのリスクが最も高く，針刺し反復者が一定数存在する。本研究は針刺し
反復に影響するパーソンアプローチの要因について，全国調査によって初めて実証的検証を
行った。看護職者 21,890名中，3,114名（14.2％）が針刺し反復者であり，臨床経験年数 10
年以上は 10年未満と比較し，針刺し反復のオッズ比が 2.798であった。臨床経験年数 10年以
上の看護職者の針刺し反復に影響する要因として「男性」(OR 1.531），「看護基礎教育の安全教
育を受けていないこと」(OR 1.346)，「リキャップを行うこと」(OR 1.117），「針捨て容器の
不持参」(OR 1.086)，「業務は常に時間に追われていると認識すること」(OR 1.063)，「採血
時に分注を行うこと」(OR 1.058），エラータイプ尺度の「業務ミス」の経験(OR 1.051)，楽
観性「気楽さ」(OR .984)が抽出された。病院内で針刺し防止策について対応することに加え
ベテランが油断しないための警鐘を行うことや個人がルールを遵守することを強化する必要
性が見出された。 


臨床看護識者の針刺し反復に影響するパーソンアプローチの要因

赤松, 学

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
MAPK-Associated MicroRNAs in Serum Allow Differentiation  
Between Pancreatic Cancer and Autoimmune Pancreatitis 
（膵癌および自己免疫性膵炎における血清中MAPK関連microRNAの発現解析） 
 
 
責任講座：    内科学第二  講座 
氏  名：     赤松 学      
【要約】 
[背景と目的] 膵癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC）は予後不良な難治癌であ
り、診断・治療においていまだ課題が多い。一方で自己免疫性膵炎（Autoimmune 
pancreatitis; AIP）は予後良好な膵疾患であるが、PDACとの鑑別が困難な症例が一部に存
在し問題となっている。近年普及してきた Endoscopic ultrasound-guided fine needle 
aspiration（EUS-FNA）が診断に貢献しているが、より低侵襲な診断法の開発が期待され
ている。我々は PDAC の特徴である KRAS 遺伝子変異に着目し、変異 RAS に誘導される
MAPK経路の恒常的活性化に応じて発現量の変化するmicroRNA 4種をこれまでに同定し
ている（MAPK 関連 miRNA）。miRNA は各種疾患のバイオマーカーとなりうることが報
告されているが、PDAC と AIP の鑑別を目的とした miRNA の検討はなされていない。そ
こで今回、血清中における MAPK関連 miRNA の発現プロファイルを明らかにし、PDAC
と AIPの鑑別が可能かどうか検討を行った。 
 
[方法と結果] 2007 年から 2012 年までに山形大学医学部附属病院で診断された 69 人の
PDAC、26人の膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary mucinous neoplasm IPMN）、
15人の AIPを対象とした。PDAC、IPMN、AIPにおける KRAS遺伝子変異の頻度はそれ
ぞれ約 95%, 50%, 0%と報告されており、PDACと AIPの中間程度の KRAS遺伝子変異頻
度である膵疾患として IPMN を比較対象に選択した。IPMN は全例が手術症例であり、病
理学的に腺腫と診断されたもののみを選択した。PDACと AIPは手術や EUS-FNAなどに
より病理学的に診断、もしくは臨床経過や画像検査などにより総合的に診断した。治療前
の血清を用いてMAPK関連miRNA 4種（miR-7, miR-34a, miR-181d, miR-193b）の発現
量を real-time PCRにより評価した。 
PDAC群、IPMN群のmiRNAはいずれも AIP群に比して有意に高発現であった。PDAC
とAIPの鑑別を目的としたROC curve解析では4種とも有用性が示唆され、特にmiR-181d
は感度 81%, 特異度 80%, AUC 0.882と良好な結果であった。PDACの臨床病期ごとに発
現量を比較したところ miR-7, miR-34a, miR-193b については病期間で有意差は認められ
ず、これはPDACでは前癌病変であるPanINの段階からKRAS遺伝子変異を生じており、
病期によって変異頻度に差がないことを反映する結果と考えられた。それに対して
miR-181dは有転移症例（stage IVb）では非転移症例（stage I～IVa）に比して有意に低発
現となっていた。基礎実験ではMAPK関連miRNA はいずれも腫瘍抑制性のmiRNAであ
ることを支持する結果が得られているが、miR-181dは転移にも抑制的に作用する可能性が
考えられた。これらの miRNAが予後に影響するか、発現量によって PDAC を 2 群に分け
て術後生存期間を比較したところ、低発現群で予後不良となる傾向がみられた。 
 
[結語] 血清中のMAPK関連miRNAはAIPに比してPDACにおいて発現が上昇しており、
両者の鑑別に有用である可能性が示唆された。 


MAPK-Associated MicroRNAｓ in Serum Allow Differentiation Between Pancreatic Cancer and Autoimmune Pancreatitis

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

成味, 恵

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
閉経後女性の内臓脂肪組織では酸化ストレスが亢進している 
Oxidative stress in visceral fat increased in postmenopausal women 
 
責任講座：  産科婦人科学   講座 
氏  名：    成味 恵     
【要約】 
【目的】女性は閉経後にメタボリック症候群の有病率が増加する。メタボリッ
ク症候群の基盤病態である内臓脂肪型肥満では、脂肪細胞の肥大化と脂肪組織
内の酸化ストレス亢進が起きていることが知られている。内臓脂肪組織におけ
る活性酸素種（ROS：reactive oxygen species）の産生亢進は、インスリン抵抗
性とアディポネクチン産生異常を引き起こし、メタボリック症候群の病態形成
に重要な因子である。今回私は、抗酸化作用を有するエストロゲンが減少する
閉経後の内臓脂肪組織では、酸化ストレスが亢進しているのではないかと仮説
をたてた。これを証明するため、閉経前および閉経後女性の脂肪組織中の酸化
ストレスの状態を比較検討した。また培養脂肪細胞を用いてエストロゲンの抗
酸化作用機構も検討した。 
【方法】本研究は当院倫理委員会の承認を受け、患者からの書面による同意を
得た上で行われた。婦人科腫瘍患者 38人から皮下・内臓脂肪組織を手術時に採
取した。Thiobarbituric acid-reactive substances法を用いて過酸化脂質量を測
定し閉経前群と閉経後群で比較した。マウス線維芽細胞 3T3-L1を分化させた脂
肪細胞において、H2O2刺激に対するエストラジオール（E2）の細胞内 ROS 産
生抑制効果を nitroblue tetrazolium 法を用いて調べた。E2が ROS産生酵素で
ある NADPH oxidase 4（Nox4）と抗酸化酵素である superoxide dismutase
（SOD）、glutathione peroxidase（Gpx）、heme oxygenase-1（HO-1）、quinine 
oxydoreductase-1（NQO-1）、glutamate-cysteine ligase（GCL）のmRNA量
発現に及ぼす影響についても調べた。 
【結果】内臓脂肪組織中の過酸化脂質量は、閉経後群で有意に高値であった（p
＜0.05）。皮下脂肪組織では両群で有意な差はなかった。H2O2 刺激に対する脂
肪細胞内ROS量は、E2添加群で有意に低下した（p＜0.01）。Nox4、Cu/ZnSOD、
MnSOD、GPxではE2添加によるmRNA発現量の変化は認めなかったが、HO-1、
NQO-1、GCLでは有意に発現量が増加した（p＜0.01）。 
【結論】閉経後の内臓脂肪組織では閉経前と比較して酸化ストレスが亢進して
いること、培養脂肪細胞において E2 が抗酸化酵素遺伝子群の HO-1、NQO-1、
GCL の発現を促進することが初めて明らかになった。閉経後の低エストロゲン
状態が、脂肪組織中の酸化ストレス亢進を惹起し、閉経後のメタボリック症候
群発症に関与している可能性が示唆された。 
 


Oxidative stress in visceral fat increased in postmenopausal women

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

福元, 剛

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Pancreatic volume is one of the independent prognostic factor for  
resectable pancreatic ductal adenocarcinomas 
通常型膵癌において膵容積は独立した予後規定因子の一つである 
 
 
 
指導（紹介）教授：	 木村	 理 
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	  氏 名 ：	 福元	 剛 
【要	 約】 
これまで通常型膵癌症例の pancreatic volumetryを multiditector-row CT（MDCT）を用
いて行った報告はほとんど無い。通常型膵癌において膵の萎縮や線維化が見られることは
よく知られている。我々は既に疾患別に pancreatic volumetryを行い、補正膵容積が胆石
症、IPMN（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm）、下部胆管癌の症例よりも膵癌症
例で有意に減少していることを報告している。今回我々は、2006年 6月から 2012年 9月
までに当科で行った通常型膵癌切除術症例 50例の内、術前放射線化学療法を行った 2例を
除いた 48例に対して pancreatic volumetryをおこない、膵萎縮の検討を行った。 
通常型膵癌症例において補正膵容積と予後の関係について検討を行った。補正膵容積が
40 ml/m2 未満の症例は 40 ml/m2 以上の症例に比べて有意に予後が悪かった(3 年生存率 
32.4％ vs 64.3%)。補正膵容積、術後補助化学療法の有無、T、N、Stage、ly、v、ne、R
について単変量解析を行ったところ、補正膵容積、術後補助化学療法の有無、N、ne、ly
が有意な予後因子であった。以上の５因子に対して Cox 比例ハザードモデルによる多変量
解析を行ったところ、補正膵容積、術後補助化学療法、N、lyの 4因子が予後因子として同
定された。 
補正膵容積は通常型膵癌の悪性度の指標となると考えられた。 
 
 
 
 
 


Pancreatic volume is one of the independent prognostic factor for resectable pancreatic ductal adenocarcinomas

佐藤, 裕子

論 文 内 容 要 約
論文題目 母乳栄養児における新生児高ビリルビン血症の病態
: UGT1A1, SLCO 多型との関連について
指導（紹介）教授： 三井 哲夫
氏 名 ： 佐藤 裕子
【要 約】
背景: 新生児期には短い赤血球寿命,髄外造血の停止等からビリルビンの
産生が増加する.さらに胎盤を介したビリルビン処理の途絶やグルクロン
酸抱合能の未熟性から生理的に高間接ビリルビン血症（高ビ血症）を来た
し易い.新生児高ビ血症の発症には民族差があり,日本人を含む東南アジ
ア人では発症頻度が高い.1998 年,我々は UGT1A1 の 211G＞A多型が新生児
高ビ血症と関連があり,日本人,韓国人,中国人において高頻度であること
を報告した.近年,211G＞A多型が母乳栄養児における高ビ血症の危険因子
として報告されているが, この多型のみでは説明が出来ない.また,有機
アニオン輸送体（OATP）をコードする SLCO 遺伝子の多型の関与も報告さ
れている.一方,母乳栄養児における高ビ血症に関しては母乳不足の関連
が従来報告されている.
今回,我々は母乳栄養児における高ビ血症の成因を明らかにするため,
危険因子として報告のあるUGT1A1およびSLCOs多型,母乳不足を反映する
体重減少を含めた臨床要因と新生児高ビ血症との関係を解析した.
対象と方法: 2008 年〜2010 年に山形県立中央病院において出生し,保護者
より遺伝子検索に同意が得られた満期産母乳栄養児 401 例を対象とした.
性,分娩様式,在胎週数，出生体重,最大体重減少率,ビリルビン頂値,治療
を要する高ビ血症,UGT1A1 211G＞A および(TA)7多型,SLCOs 多型について
解析した.
結果: 多変量ロジスティック回帰分析において最大体重減少率,即ち母乳
不足のみが新生児高ビ血症の独立した危険因子であり,調整オッズ比は
1.25(95％信頼区間 1.11-1.41)であった.UGT1A1,SLCO1B1 および SLCO1B3
多型は最大体重減少率が10％以上となる場合に,初めて新生児高ビ血症の
危険因子として作用することが明らかとなった.
考察: 栄養不足下では腸肝循環が亢進し,また肝臓におけるグルクロン酸
抱合能が低下し,UGT1A1,SLCO1B1 および SLCO1B3 多型が高ビ血症誘発因子
として作用すると推測される.OATP1B1/3 は主に直接ビリルビンの輸送に
関わるが,間接ビリルビンの取り込みにも関与するとの報告がある.今回
の結果は,栄養不良下ではUGT1A1多型と同様にSLCO1B1,SLCO1B3多型も高
ビ血症の危険因子となり,OATP1B1/3 は間接ビリルビンの取り込みにも関
与することが示唆された.
まとめ: 本研究は母乳性高ビ血症の病態について,初めて臨床要因を含め
た諸因子を統合的に解析したものであり,出生直後の生理的範囲を超える
体重減少,つまり母乳不足が新生児高ビ血症発症の最大の要因であり,遺
伝子多型は母乳不足があり初めて危険因子となることを明らかにした.結
果として,哺乳が十分であれば高ビ血症の発症を予防出来る可能性が示唆
された.


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Strain effects on flexible printed organic thin-film transistors

The redox function of apurinic/apyrimidinic endonucleasel/redox factor-l(Apel/Ref-l) modulates helper T cell response through modifications of antigen presenting cells.