Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医科学）学位論文(Thesis)学位論文要

伊藤, さゆり

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
アルツハイマー病における行為障害の検討 
- Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale 日本語版 
（ADAS-Jcog）の行為課題の意義 - 
 
 
 
所属部門：臨床的機能再生    部門 
所属講座：高次脳機能障害学   講座 
氏  名：伊藤さゆり             
 
【内容要旨】（1,200字以内） 
【背景】アルツハイマー病(AD)では、健忘だけでなく行為の障害も日常生活で大きな
問題となる。ADにおける複数の客体を用いた行為の障害は、これまで観念性失行の枠
組みから分析する流れと、観念性失行の概念を使わず他の認知機能障害の要因から分析
する流れがあった。しかし脳機能低下部位が広汎な ADでは、複数の認知機能障害の影
響を受けやすくなるため、行為の障害を観念性失行も含めた多面的視点から検証する必
要がある。 
【目的】標準的認知機能検査(ADAS-Jcog)の行為課題を用い、AD における行為障害
について検討し、以下について明らかにする； 1)行為課題の誤りを質的に分析し、ど
のような認知機能障害を反映した行為障害がどの程度出現するかを明らかにする、2) 
ADの重症度ごとに行為障害の特徴を知る、3) AD診断のスクリーニング検査としての
行為課題の有用性を検討する。 
【方法】AD 84 名(軽度 69名、中等度 15名）、ADの前駆段階を含む軽度認知障害（MCI）
80 名、健常群(HC) 40 名を対象とし、ADAS-Jcog と認知症スクリーニング検査である
MMSEを実施した。行為課題における誤りを、質的特徴から失行エラー、注意エラー、
視空間エラー、書字エラーの 4種類の質的エラーに分類した。対象群ごとに各エラーの
出現率を求め、群間差を χ二乗検定で解析し、残差分析を行った。各質的エラーの有無
により AD を 2 群に分け、MMSE 得点との関連を解析した。エラーの多様性をみるた
めに、質的エラーの種類の数を質的エラースコアとして各群で算出し、MMSE との相
関をみた。 
【結果】HC, MCI, AD で各エラーの出現率に差があり、MCIでは注意エラーが主で、
ADでは失行エラー、書字エラーが加わることがわかった。また、エラーの種類と MMSE
は逆相関を示し、重度の ADになると多彩な行為障害が出現することがわかった。さら
に二種類以上の質的に異なるエラーがあれば ADと考えられ、MMSEと行為課題を併
用すると、MCIと AD の鑑別の精度の改善が認められた。 
【考察】ADにおいては、軽症では全般性注意障害が行為に影響し、重症になるにつれ
て観念性失行など種々の認知機能障害が加わり、日常生活における行為がさらに難しく
なっている可能性が示された。質的に異なる 2種類以上のエラーがあれば ADである可
能性が高く、MMSE と併用することにより鑑別に有用であると考えられた。 
【結論】ADにおける行為障害の背景には多彩な認知機能障害がある。短時間で施行可
能な ADAS-Jcog の行為課題に質的評価を導入することにより、観念性失行だけでなく
全般性注意障害など広く行為に関する認知機能障害を評価でき、MCI と AD の鑑別に
も補完的に利用できることが示唆された。 


アルツハイマー病における行為障害の検討

山形大学博士（看護学）学位論文(Thesis)学位論文要

三上, 千佳子

 
 
論 文 内 容 要 約 
 
論文題目 幼児が採血による苦痛を乗り越えていくまでの苦痛行動評価尺度の 
開発 
教育・研究領域：生涯生活支援看護学              
氏        名：  三上 千佳子   
 
【要約】 
 
『処置室入室から退室における採血を受ける幼児が苦痛を乗り越えていくま
での苦痛行動評価尺度』（以下，『尺度』とする）の開発を目的に研究を行った。
幼児の採血時の行動観察と保護者への聞き取り等を行い，幼児の採血時の行動
に関する記述部分を質的分析し，得られたカテゴリーとコードから『尺度』（原
案）を作成した。専門家による検討を行い，『尺度』（原案）の修正を行った後，
『尺度』（修正版）の信頼性と妥当性を検討した。その結果，作成した『尺度』
（修正版）の信頼性と妥当性が確認され，幼児の採血時の苦痛行動を 3段階尺
度で評価することのできる『処置室入室から退室における採血を受ける幼児が
苦痛を乗り越えていくまでの苦痛行動評価尺度』を開発することができた。 


幼児が採血による苦痛を乗り越えていくまでの苦痛行動評価尺度の開発

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis

秋元, 亮

細胞内二次伝達物質代謝酵素 Diacylglycerol kinase ζによる低酸素応答メカニズムの制御

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

川城, 壮平

論	 文	 内	 容	 要	 約 
論文題目 
 
膵癌に対する重粒子線治療の治療成績改善のための線量増加に関す
る検討 
 
責任講座：	 放射線腫瘍学講座 
氏	 	 名：	 川	 城	 壮	 平	 	 	 	  
 
【内容要約】 
 
背景：重粒子線治療は線量集中性と高い生物学的効果を有し、局所進行切除不
能膵癌に対しても施行されているが治療成績には改善の余地がある。膵臓は周
囲を胃、十二指腸、大腸などの消化管や腎臓、脊髄といった放射線感受性の高
い正常臓器に囲まれており、安全に線量増加するためには高精度の照射技術が
必要である。特に重粒子線の飛程に影響を及ぼす呼吸性移動や消化管のガスの
影響を考慮することが不可欠である。これまでの研究から線量増加が局所制御
や生存期間の延長に寄与すると考えられており、本研究では線量増加のために
呼吸同期スキャニング法による同時ブースト照射を用いて治療計画を行い、線
量増加の線量分布について評価した。 
 
対象と方法：局所進行切除不能膵癌に対する重粒子線治療を施行した患者 12人
の 4 次元 CT 画像を用いて、重粒子線治療計画を行った。標的として、肉眼的
腫瘍体積（GTV）と臨床的標的体積（CTV）を CT上で輪郭入力した。CTVは
2種類作成し、すなわち、CTV1が GTVに 5 mmのマージンを付与した領域と
膵外神経叢および予防的リンパ節領域、CTV2が GTVに 2 mmのマージンを付
与したものとした。CTV から計算により重粒子線の飛程の不確実性を考慮した
マージンを付与して計画標的体積（PTV）とした。線量の処方は、PTV1に対し
ては一定の線量の 55.2 Gy (RBE) / 12回、PTV2に対しては同時ブーストの線
量として 55.2 Gy (RBE) / 12回から 2.4 Gy (RBE)ずつ増加し、67.2 Gy (RBE) / 
12 回まで線量増加した治療計画を作成した。線量の評価として、標的に対する
線量とリスク臓器に対する線量について評価した。 
 
結果：処方線量の増加に応じて、線量計算で得られた標的に対する線量も同様
に増加した。特に腫瘍と消化管との間の距離が 5 mm以上の症例では、処方線
量が十分に照射される線量分布が得られた。リスク臓器に対する線量は、すべ
ての症例のどの処方線量においても規定以下となった。 
 
結論：呼吸同期スキャニング照射による同時ブースト法を用いた膵癌に対する
重粒子線治療の線量増加の治療計画を行った。リスク臓器に対する線量を抑え
ながら、標的に対する線量増加が可能であることがこの方法では世界で初めて
示された。本研究の結果は今後山形大学で導入される回転ガントリーを備えた
重粒子線治療施設においても適用可能である。 


膵癌に対する重粒子線治療の治療成績改善のための線量増加に関する検討

佐藤, 紘子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
Comparison of the predictive ability of albuminuria and dipstick 
proteinuria for mortality in the Japanese population: 
  the Yamagata (Takahata) study 
(地域住民の予後予測におけるアルブミン尿と蛋白尿の比較： 
山形 (高畠) 研究) 
 
 
責任講座：内科学第一講座 
氏  名：佐藤紘子       
【要約】 
アルブミン尿と蛋白尿が早期死亡のリスク因子であることはこれまでの報告
で知られている。本研究では地域住民におけるアルブミン尿と蛋白尿の予後予
測能について比較検討を行った。 
 我々は 3446人の日本人の地域住民健診において、尿アルブミン・クレアチニ
ン比と試験紙蛋白尿を測定し、その後 7 年間追跡調査を行った。そしてベース
ラインの尿アルブミン・クレアチニン比 30mg/gCr以上、試験紙蛋白尿±以上、
試験紙蛋白尿 1＋以上の 3つのカテゴリーについて死亡率との関連を調べた。 
 アルブミン尿陽性、試験紙蛋白尿±以上、試験紙蛋白尿 1＋以上の対象者は、
それぞれ 514人(14.9％)、290人(8.4％)、151人(4.4％)であった。観察期間中に
138 人が死亡し、そのうち 41 人が心血管死亡であった。Kaplan-Meier 解析で
は、総死亡や心血管死亡は登録時のアルブミン尿、試験紙蛋白尿高度であるほ
ど増加していた。死亡率は 1000人年あたり、アルブミン尿で 12.8、試験紙蛋白
尿±以上で 12.6、試験紙蛋白尿 1＋以上で 16.2 であり、全体での 6.9 よりも高
かった。 
Cox比例ハザード解析では、尿アルブミン・クレアチニン比 30mg/gCr以上、
試験紙蛋白尿±以上、試験紙蛋白尿 1＋以上の 3つのカテゴリーすべてが総死亡
のリスク因子であった。背景因子(年齢、性別、高血圧、蛋白尿、肥満、高コレ
ステロール、喫煙、飲酒、eGFR、塩分摂取)で補正するとアルブミン尿のみが
有意な総死亡のリスク因子であった。同様に心血管死亡において検討したとこ
ろ背景因子で補正前後とも、アルブミン尿のみが有意な心血管死亡のリスク因
子であった。 
以上より、日本人地域住民において、アルブミン尿は高い有病率を呈し、試
験紙蛋白尿よりも死亡率と相関しており、より優れた予後予測マーカーである
可能性が示唆された。 
 
 


Comparison of the predictive ability of albuminuria and dipstick proteinuria for mortality in the Japanese population: the Yamagata(Takahata)study

村上, 敬憲

論 文 内 容 要 約 
 
論文題目 
日本人の脈絡膜厚の分布とその関連因子の
検討：山形県コホート研究(舟形町研究) 
指導（紹介）教授： 山下 英俊 
              氏 名 ： 村上 敬憲 
 
【要 約】（１，２００字以内） 
【背景・目的】眼球壁の構成組織である脈絡膜は多彩な機能を持ち、かつ血流
が豊富な組織である。多数の疾患で脈絡膜厚が変動を呈することが知られてお
り、光干渉断層計(Optical Coherence Tomography : OCT)の発達により脈絡膜
の構造解析がより詳細に可能となってきている。しかし成人日本人の脈絡膜厚
の層別の正常値や関連する因子は十分に検討されていない。本研究は
population based study で成人日本人における脈絡膜厚の層別の正常値の推定
と関連する因子を検討することを目的とした。 
【対象】山形県舟形町の 35 歳以上の住民を対象とした山形県コホート研究(舟
形町研究)の 2015年度のデータを使用した。2015年度検診の受診者 1287人中、
データ検討が可能であった 340人 340眼(全て右眼)を対象とした。 
【方法】Swept-source (SS)-OCT (DRI OCT Triton®、TOPCON 社) の内蔵プ
ログラムであるEarly Treatment Diabetic Retinopathy Studyグリッドを用い
て、黄斑部中心窩の脈絡膜全層厚を自動測定した。また黄斑部中心窩を含んだ
OCT画像を用いて脈絡膜全層厚を手動測定した。手動測定の精度が不明であっ
たため、脈絡膜全層厚の自動測定結果と手動測定結果で Spearmanの相関検定
を行い両者の相関性を評価した。手動測定の精度を評価した後、脈絡膜大血管
層厚、脈絡膜中小血管層＋脈絡毛細血管板層厚を手動測定した。統計解析には
PASW Station 19 (SPSS 19.0、SPSS Inc.、シカゴ、アメリカ)を使用した。正
規性判定のために Kolmogorov-Smirnov検定を施行した。脈絡膜厚に独立して
関連する因子を調べるため、手動測定した脈絡膜各層と各検討因子で単回帰分
析を施行し P < 0.05となった因子でさらに重回帰分析を施行した。 
【結果】自動測定した脈絡膜全層厚は平均 204 μm、手動測定した脈絡膜全層
厚は平均 220 μmで有意に相関が見られた(Spearmanの相関検定)。自動測定
と手動測定は同等の精度であり、手動測定の値は統計学的検討に用いることが
十分可能と考えられた。手動測定した脈絡膜全層厚のうち、大血管層厚は 78％、
中小血管層＋脈絡毛細血管板層厚は 22％であった。重回帰分析の結果、手動測
定した脈絡膜全層厚は眼軸長、中性脂肪、拡張期血圧と有意な関連を認めた。
また、脈絡膜大血管層は眼軸長、中性脂肪、拡張期血圧と有意な関連を認め、
中小血管＋脈絡毛細血管板層厚は眼軸長、中性脂肪と有意な関連を認めた。 
【結論】SS-OCTを用いた population based studyで成人日本人の脈絡膜厚の
層別の正常値を推定し、関連する因子を初めて示した。推定された層別の正常
値は疾患の診断やその活動性、治療効果の判定、再発の可能性などについて重
要な情報となると考えられた。 
 


日本人の脈絡膜厚の分布とその関連因子の検討：山形県コホート研究（舟形町研究）

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

清野, 慶子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
肝星細胞活性化における α 型ジアシルグリセロールキナーゼの機能
的役割の解析 
責任講座：   解剖学第二講座 
氏  名：    清野 慶子     
【要約】 
肝障害は、ウイルスや細菌による感染、アセトアミノフェンやアルコールの過剰摂取
など様々な原因により引き起こされ、障害が長期に及ぶと、組織修復反応として線維化
が生じる。このプロセスにおいて、正常時ではビタミン A貯蔵細胞として知られる肝星
細胞（hepatic stellate cells）が、transforming growth factorβ (TGF-β) の刺激
により protein kinase Cδ (PKCδ) を介して活性化を受け、筋線維芽細胞（
myofibroblast）様細胞に分化する。この活性化した肝星細胞によるコラーゲンなどの
細胞外基質の過剰産生が線維化の基本的なメカニズムと考えられているが、未だ不明な
点も多い。PKCδは脂質二重膜構成成分である diacylglycerol (DG) により活性化を受
けることから、DG の代謝が肝線維化過程で重要な役割を果たすことが考えられる。DG 
kinase (DGK) は、DGをリン酸化してホスファチジン酸に変換する酵素である。これま
でに、肝臓では DGK アイソザイムのうちα型 DGK（DGKα）のタンパク発現が報告され
ているが、同分子の肝障害への関与は未知のままである。 
本研究では、DGKα 遺伝子欠損（KO）マウスを用いて四塩化炭素（CCl4）による肝障
害モデルを作製し、DGKα の機能的役割を精査した。CCl4単回投与 48 時間の急性肝障
害モデルの組織学的解析の結果、DGKα-KO マウスと野生型（WT）マウスの間の組織損
傷の程度に明確な差は認められなかったが、ウェスタンブロット解析の結果、DGKα-KO
マウスにおいて活性化型肝星細胞マーカーであるα-smooth muscle actin (α-SMA) の
タンパク発現が著しく亢進することが明らかとなった。6週間の連続 CCl4投与による慢
性線維化モデルにおいて、DGKα-KO マウスでは多くの肝細胞が腫大しており、WT マウ
スよりも組織損傷が重度であったが、線維化の程度に明らかな差は認められなかった。
α-SMA による免疫組織化学やウェスタンブロット解析の結果、DGKα-KO マウスでは
α-SMA陽性細胞が増加し、タンパク発現が著しく亢進していることが明らかとなった。
さらに、DGKα-KO マウスでは PKCδのリン酸化レベルが亢進しており、PKCδによる肝
星細胞の活性化が亢進している可能性が示唆された。以上の結果より、DGKα欠損状態
では肝星細胞活性化が生じやすいことが示唆された。 
次に、動物実験において見出された肝星細胞活性化機構を精査するため、マウス胎児
線維芽細胞株であるNIH3T3細胞を用いて、TGF-β刺激におけるDGKの関与を検討した。
その結果、DGK 阻害剤（R59949）存在下では、TGF-β 刺激に応答した α-SMA の発現が
コントロールに比べて亢進することが明らかとなった。したがって、TGF-β による
NIH3T3細胞の活性化は、DGKα酵素活性が減弱することにより促進されることが示唆さ
れた。また、DGK阻害剤投与群では、TGF-βシグナルの主要経路である Smad2のリン酸
化が亢進しており、TGF-β が Smad 経路の亢進を介して α-SMA の発現を惹起すると考
えられた。さらに、DGK阻害剤投与群では、TGF-β刺激非依存的に PKCδのリン酸化の
増加も認められた。 
以上の結果より、肝星細胞の活性化機構において、DGKの酵素活性低下は、TGF-βの主
要分子である Smad経路とPKCδを介する非 Smad経路の両者を亢進させると考えられた。
慢性肝疾患は遷延すると肝線維化へと至るが、その根本的な治療法は未だ確立されてお
らず、不可逆的に肝硬変の段階へと進行する場合が少なくない。本研究の結果は、DGKα
が肝星細胞の活性化を抑制的に制御する可能性を示唆するものであり、DG-PKC 経路を
標的とした治療的介入により肝障害が軽減される可能性がある 


肝星細胞活性化におけるα型ジアシルグリセロールキナーゼの機能的役割の解析

中村, 翔

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
がんサバイバーに対する健康管理−山形県コホート研究（高畠）− 
 
 
責任講座：臨床腫瘍学講座 
氏  名：中村 翔        
 
【要約】 
背景および目的：がん罹患の増加と死亡率の低下などに起因して，がんサバイ
バーの数は増加傾向にあるが，がんサバイバーに特異的な健康管理が必要か否
かに関する知見，さらに，必要な場合，どのような配慮が必要かに関する知見
は限られている。しかしながら，がんに罹ったことのある人は罹ったことのな
い集団と比較すると，併存疾患を有することによる予後への影響はより大きい
と考えられるため，がんサバイバーに対してがんの既往がない人と同様の健康
管理・指導で十分か，あるいは特異的な管理・指導が必要か否を明らかにする
必要がある。本研究の目的は，山形県コホート研究（高畠）を用いて，がんサ
バイバーと，がんの既往のない協力者とを比較することで，がんサバイバーの
生活習慣病のリスクや，それに対する生活習慣の影響を明らかにすることであ
る。 
方法：山形県コホート研究（高畠）のベースライン調査が 2004 年から 2006 年
にかけて，合計で 3,522 名に対して施行され，そのうち 2,922 名を対象とした。
2011 年までに二次調査が行われ，最終的には 2,116 名の転帰を解析した。ベー
スライン調査時の協力者の特徴と生活習慣病のリスクを，がんサバイバーと，
がんの既往のない協力者とで比較した。 
結果：がんサバイバーは合計 124 名で男性 57 名，女性 67 名だった。がんの既
往のない協力者は 2,168 名で男性 939 名，女性 1,229 名だった。これらの群間
でいくつかの生活習慣や栄養摂取量に統計学的に有意な差を認めたが，喫煙状
況では群間の差を認めなかった（P = 0.30）。単変量ロジスティック回帰分析で，
がんサバイバーは死亡（オッズ比[odds ratio; OR] 2.05，95%信頼区間
[confidence interval; CI] 1.07–3.95）と心臓病（OR 2.60，95% CI 1.06–6.39）
のリスクが高いことが示唆された。喫煙関連癌のがんサバイバーでは，二次発
がんのリスクも高かった（OR 2.26，95% CI 1.01–5.06）。交絡因子を考慮して
調整したロジスティック回帰分析においても，喫煙関連癌のがんサバイバーで
は，心臓病のリスクが高かった（OR 2.95，95% CI 1.05–8.26，P = 0.04）。 
結論：これらの結果から，がんサバイバーには特異的な生活習慣指導が必要で
あることが示唆された。特にがんサバイバーとなってからも，喫煙を継続して
いると二次発がんのリスクが高くなる可能性がある。さらに，がんサバイバー
であること自体が心臓病のリスクであるため，これを念頭においた健康管理が
必要である。 


がんサバイバーに対する健康管理 －山形県コホート研究（高畠）－

劉, 興

骨肉腫における変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼの発現解析

石川, 明良

 
 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
Investigation of sleep–wake rhythm in non-human primates without 
restraint during data collection 
  （非拘束下におけるヒト型霊長類の睡眠覚醒リズムの解析） 
 
所属部門：   分子疫学    部門 
所属講座： 生化学・分子生物学 講座 
氏  名：   石川 明良      
【要約】 
 
コモンマーモセットは小型の霊長類として多くの研究に用いられている。その利点とし
て、開発化合物の使用量が少なくて済むこと、取り扱いが容易であり人獣共通感染症のリ
スクが低いことなどが挙げられる。広鼻猿類（新世界ザル）に分類されるコモンマーモセ
ットが狭鼻猿類（旧世界ザル）のカニクイザルと同等の睡眠覚醒リズムを示すことが明ら
かになれば、睡眠研究の枠の拡大が期待できる。 
本研究では、ラット、カニクイザルそしてコモンマーモセットに脳波電極類を装着し、
ラットは有線方式でカニクイザルとコモンマーモセットはテレメトリー方式で 24時間の脳
波ポリグラフを測定した。得られたデータを覚醒、レム睡眠、ノンレム睡眠の 3 状態に判
定した結果、ラットは多相性の睡眠構築を示し、カニクイザルとコモンマーモセットは単
相性の睡眠構築を示した。単相性の睡眠構築を示したカニクイザルとコモンマーモセット
について、ノンレム睡眠をさらに浅睡眠と深睡眠に分けた 4 状態に判定し比較した。その
結果、カニクイザルでは暗期の序盤に約 30％の深睡眠が出現したのに対して、コモンマー
モセットはノンレム睡眠のほとんどが浅睡眠であった。 
以上の結果、コモンマーモセットがカニクイザルと同様の単相性の睡眠構築を示したこ
とから、睡眠研究においてカニクイザルの代用としてコモンマーモセットが有用と考えら
れる。一方、コモンマーモセットのノンレム睡眠は殆んど浅睡眠を示したことから、睡眠
深度を目的とした研究には注意が必要なことが示唆された。 
 


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アルツハイマー病における行為障害の検討

幼児が採血による苦痛を乗り越えていくまでの苦痛行動評価尺度の開発

細胞内二次伝達物質代謝酵素 Diacylglycerol kinase ζによる低酸素応答メカニズムの制御

膵癌に対する重粒子線治療の治療成績改善のための線量増加に関する検討

Comparison of the predictive ability of albuminuria and dipstick proteinuria for mortality in the Japanese population: the Yamagata(Takahata)study

日本人の脈絡膜厚の分布とその関連因子の検討：山形県コホート研究（舟形町研究）

肝星細胞活性化におけるα型ジアシルグリセロールキナーゼの機能的役割の解析

がんサバイバーに対する健康管理－山形県コホート研究（高畠）－

骨肉腫における変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼの発現解析

Investigation of sleep-wake rhythm in non-human primates without restraint during data collection

6,552

6,724