Yamagata University Academic Repository

山形大学理学(博士)学位論文(Thesis

竹内, 雅陽

共変的異常項と整合的異常項との関係に対するヒートカーネルの方法による解析

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

猪狩, 龍佑

 
 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Cognitive impairment, brain ischemic lesions and short telomere length are 
significant predictors of death in the elderly: a community-based study in 
Japan 
（日本の地域在住高齢者における死亡の予測因子の探索） 
 
責任講座：内科学第一講座 
氏  名：猪狩 龍佑         
 
【内容要旨】（1,200字以内） 
【背景・目的】 
寿命に影響する因子を明らかにできれば，その因子を修飾することで，寿命を延長でき
る可能性がある．寿命に最も影響する因子は年齢（加齢）である．我々は，対象者の年
齢を 70 歳に統一し，日常生活動作が自立した地域住民を対象にして，寿命に影響を及
ぼす因子を検討した．また，テロメアの長さは寿命に影響することが知られており，テ
ロメアの長さと寿命の関係についても検討した． 
【方法】 
山形県高畠町の 2000 年時 70 歳の全住民 350 名（男 135 名/女 215 名）を対象とし，
271名（男 102名/女 169名）が検診に参加した（受診率 77.4%）．2000年に生活習慣，
身体診察，mini-mental state examination（MMSE）を含めた神経学的診察，血液・
生化学検査，脳MRI検査を行い 13年間前向きに追跡調査を行った（平均観察期間 133
±34か月）．最終的に 259名（男 98/女 166）を解析対象とした． 
【結果】 
259名のうち，死亡群 69名，生存群 190名であった．死亡群では，認知機能低下，深
部白質病変（deep white matter hyperintensity: DWMH），糖尿病の割合が有意に高か
った．認知機能低下，DWMH，糖尿病，喫煙歴ついて比較したが，いずれも認知機能
低下，DWMH，糖尿病，喫煙歴を認める群で累積生存率が有意に低下していた． 
次に，生命予後に関する単変量解析の結果，認知機能低下，喫煙歴，糖尿病，DWMH
は有意な死亡のリスク因子であり，交絡因子で補正した多変量解析でも，認知機能低下，
DWMH は有意な死亡のリスク因子であった．これらの結果から，認知機能低下，
DWMHは他の因子と独立して生命予後に影響する因子と考えた． 
対象者から無作為に抽出した 81 名について，テロメアの長さを測定し，生命予後と
の関係を検討した．死亡群と生存群にわけると，死亡群では DWMH の割合が有意に多
く，テロメアの長さは有意に短かった．認知機能低下や糖尿病の割合に有意差はなかっ
た．生命予後に関する単変量解析の結果，長いテロメアは死亡リスクの減少を示す有意
な因子で，認知機能低下は死亡リスクの上昇を示す有意な因子であった．交絡因子で補
正した多変量解析でも同様の結果であった． 
【結論】 
本研究では，年齢を統一した地域在住高齢者において，DWMHと認知機能低下が寿命
に影響することを示した．認知機能低下が DWMHと独立して生命予後に影響すること
を示したのは本研究が初めてである．また，DWMHも認知機能低下と独立して生命予
後に影響することがわかった．また，テロメアの長さも生命予後に影響し，テロメアが
長いほど，DWMH grade が軽症であることが判明した．今後は，認知機能低下と
DWMH，テロメアの長さの相互の関係，生命予後への影響について検討する必要があ
る． 
 


Cognitive impairment, brain ischemic lesions and short telomere length are significant predictors of death in the elderly : a community-based study in Japan

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

亀井, 啓太

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Serum uric acid levels and mortality in the Japanese population: the Yamagata 
(Takahata) study 
日本人一般住民における血清尿酸と総死亡の関連について 山形(高畠)研究 
 
責任講座：  内科学第一   講座 
氏  名：  亀井啓太        
【要約】 
 
【背景・目的】血清尿酸値は性別や生活習慣、遺伝的素因、腎機能などにより
規定される。既存の研究では高尿酸血症は心血管疾患、慢性腎臓病の発症・進
展に関わることが推測されているが、その関連は研究方法や対象集団・背景(男
女・人種など)によって結果が異なり、まだ明確な結論はでていない。特に、日
本を含むアジア諸国での報告は少なく十分な検討が行われていない。本研究で
は日本人一般住民において血清尿酸値と生命予後の関連を前向きに検討するこ
とを目的とした。 
【方法】山形県高畠町の地域健診データベースを用い、一般住民 3487 人(男性 
1566人、女性 1921人)について 8年間(2004 年～2012年)追跡し、血清尿酸値
と総死亡・心血管疾患関連死との関連を解析した。 
【結果】観察期間中に 3487人中 179人(男性 132人、女性 47人)が死亡し、そ
の内 49 人(男性 37 人、女性 12 人)が心血管疾患死であった。心血管死の内訳
は、急性心筋梗塞 19人、心不全 3人、脳梗塞 9人、脳出血 4人、致死性不整
脈 6人、大動脈瘤 2人、くも膜下出血 2人、その他 4人であった。 
Kaplan-Meier 生存曲線で検討すると、女性では尿酸値が上昇すると全死亡率
が上昇していた。しかし、その関連は男性では認めなかった。心血管死に関し
ても、血清尿酸値上昇との関連は女性でのみ認められた。Cox 比例ハザード解
析では、高尿酸血症(7.0 mg/dL以上)の総死亡・心血管疾患死に対する補正ハザ
ード比は女性でのみ上昇を認め、男性では有意な上昇を認めなかった。総死亡
の補正ハザード比は、女性で 5.92(95％信頼区間 2.10-14.6)であり、男性で
1.02(0.60-1.66)であった。また、心血管疾患死の補正ハザード比は、女性で
10.7(1.76-50.2)であり、男性で 1.10(0.41-2.65)であった。 
【考察】本研究結果から、欧米での報告と同様に、日本人女性においても高尿
酸血症が、総死亡、心血管疾患死亡と関連することが示された。また、この結
果は、近年提唱されている血管内皮細胞を尿酸が直接障害するとの機序を支持
するものである。 
血清尿酸値による各疾患への影響に男女差があることがこれまでの報告で示
されており、本研究でも血清尿酸値の上昇は女性でのみ、総死亡と心血管疾患
死に関連していた。女性ホルモン(エストロゲン)が腎臓での尿酸排泄や動脈硬化
の進行抑制に作用するとされるが、現状では正確なメカニズムは明らかになっ
ていない。 
【結論】日本人一般住民、特に女性において、高尿酸血症は総死亡、心血管疾
患死の独立した危険因子であった。直接的な因果関係を証明するためには、血
中尿酸への介入研究が望まれる。 
 


Serum uric acid levels and mortality in the Japanese population: the Yamagata(Takahata) study

吉田, 雪絵

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
口腔癌の新たな診断・治療体系の開発を目指した miR-223に関する研究 
 
 
 
責任講座： 歯科口腔・形成外科学講座 
氏  名：   吉田  雪絵      
【要約】 
【目的】MicroRNA(マイクロ RNA；以下 miRNA)はタンパク質をコードしないノン
コーディング RNAであり、塩基配列相補性を示す mRNAを標的としてがんの発生
や進展に関わっていることが明らかとなり大変注目されている。我々のこれま
での研究で、歯肉癌患者の血漿中 miR-223 が非癌患者と比較して高値であった
こと、また歯肉癌細胞株 Ca9-22を用いた miR-223の機能解析で、癌細胞の増殖
が抑制され、アポトーシスが誘導されることが明らかとなり、口腔癌において
miR-223が癌抑制遺伝子として機能することを示され、口腔がんを克服するため
の極めて有望な分子標的となりうることが示唆された。そこで、本研究の目的
は、（１）口腔癌の中で罹患率の高い舌癌の患者の血漿中 miR-223の量を測定し、
舌癌の診断マーカーとなりうる可能性を検討する、（２）in vitroで miR-223が
血管新生や癌代謝に及ぼす影響について検討する、（３）マウスモデルを用いて、
miR-223による歯肉癌細胞の増殖抑制効果を評価し、新たな治療薬の候補となり
うるか検討することである。【方法】（１）未治療の舌癌患者 29 名(男性 19 名、
女性 10 名)と、性別・年齢をマッチさせた非癌患者 29 名を対象とし、血漿中
miR-223濃度をリアルタイム PCR法で測定した。（２）ヒト血管内皮細胞株 HUVEC
と歯肉癌細胞株 Ca9-22に miR-223をトランスフェクションさせ、血管新生や癌
代謝に及ぼす影響について検討した。また、（３）ヌードマウスに Ca9-22 細胞
を移植し、腫瘍の大きさが 100 mm3に達した後に miR-223を週 1回腫瘍周囲に投
与し、腫瘍サイズを経時的に測定した。また、腫瘍組織、肝、肺、腋窩リンパ
節を病理組織学的に観察し、腫瘍の転移の有無と血管新生について検討を行っ
た。【結果】舌癌患者の血漿中 miR-223の濃度は、非癌患者と比較して約 3倍高
かった(p<0.05）。しかし、ROC 曲線解析では、感度 48.3%、特異度 82.8%であっ
た。血管新生においては、HUVEC細胞に miR-223をトランスフェクションさせた
ところ、有意にメッシュの数の減少やメッシュ全体の面積の縮小が見られ
(p<0.05)、マトリゲル上のネットワーク形成が抑制されていた。また、癌代謝
においては、miR-223群で S-アデノシルメチオニン(SAM)が有意に増加しており
(p<0.05）、核酸の構成成分であるプリンヌクレオシドは増加傾向にあった。動
物モデルを用いた実験では、miR-223群で miR-223投与 5週目から対照群との腫
瘍サイズに差が出始め、有意に腫瘍増大が抑制されていた(p<0.05）。【考察】舌
癌患者の血漿中 miR-223 の濃度は、非癌患者と比較して有意に高かったが、感
度が低く、miR-223単独で舌癌において早期診断マーカーとなりうるのは難しい
のではないかと考えられた。今後他の miRNA との組み合わせも検討する必要が
あると考えられる。また、in vitro での機能として、血管新生抑制と癌代謝の
変化が示され、miR-223の癌抑制遺伝子としての機能が示された。in vivoでも、
miR-223群では経時的な腫瘍増大抑制が認められ、癌抑制遺伝子として機能する
ことが明らかとなり、口腔癌の新たな分子標的治療薬になる可能性が示唆され
た。 


口腔癌の新たな診断・治療体系の開発を目指したmiR-223に関する研究

伊藤, 裕美

論 文 内 容 要 約 
 
論文題目  
腎細胞癌における 
GSK-3 による mTORC1 下流シグナル経路制御機構の解明 
―薬剤耐性腎細胞癌に対する新規治療戦略の探求― 
 
指導教授 ： 土谷 順彦 
  氏 名 ： 伊藤 裕美 
 
【内容要旨】（１，２００字以内） 
 
【背景】 腎細胞癌（RCC）において PI3K/Akt/mTORC1 経路は強く活性化
されていることが知られている。以前私の所属する研究室において glycogen 
synthase kinase-3β (GSK-3β) が RCC の増殖に関与していることを明らかに
した。今回私は、GSK-3 による PI3K/Akt/mTORC1 経路と、その下流分子で
ある 4EBP1、S6K、S6RP とのクロストーク制御機構を明らかにすることを目
的とし、GSK-3 によるクロストーク機構が薬剤耐性 RCC に対する新規治療標
的となりうる可能性を検討した。 
【方法】 ヒト RCC 細胞 ACHN, Caki1, A498 と正常尿細管上皮細胞
HRPTEpC、ヒト正常腎組織を用いて GSK-3 および mTORC1 下流分子の蛋白
質発現を比較した。阻害剤と siRNA により GSK-3 を阻害し、mTORC1 下流
分子のリン酸化状態変化を検討した。さらに in vitro キナーゼアッセイにより
GSK-3 と 4EBP1 の直接的相互作用を調べた。mTORC1 阻害剤であるラパマイ
シン耐性 ACHN（ACHN/RR）は ACHN をラパマイシン添加培地で約 6 ヵ月
間培養することで得た。その間、ラパマイシン濃度を段階的に上げた（1nM か
ら 1μM）。薬剤併用効果は CompuSyn ソフトウェアで解析した。 
【結果】 RCC 細胞において 4EBP1、S6RP の発現とリン酸化は GSK-3 発現
と共に亢進していた。GSK-3 阻害により、細胞増殖と 4EBP1、S6RP のリン酸
化が抑制された。ラパマイシンと PI3K/Akt/mTORC1 阻害剤 LY294002 は
S6RP のリン酸化を強く阻害したが、4EBP1 のリン酸化は中程度の阻害にとど
まった。GSK-3βは 4EBP1 を直接リン酸化し、そのリン酸化は GSK-3 阻害剤
により抑制された。ACHN/RR において、GSK-3 阻害剤は細胞増殖と 4EBP1、
S6RP のリン酸化を ACHN 同様に抑制した。GSK-3 阻害剤とラパマイシンを
併用すると、低濃度では相加的効果を示し、高濃度では拮抗した。 
【結論】 RCC 細胞において GSK-3βは、4EBP1 を直接リン酸化することに
より mTORC1 下流のシグナル経路を活性化させた。GSK-3 を標的とした治療
は mTORC1 阻害剤耐性化を克服する新規治療戦略となる可能性が示された。 


腎細胞癌におけるGSK-3によるmTORC1下流シグナル経路制御機構の解明 -薬剤耐性腎細胞癌に対する新規治療戦略の探求-

菅原, 拓也

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
注射剤混注に由来する不溶性微粒子の問題に関する研究 
 
指導（紹介）教授： 白石 正 
              氏 名 ：  菅原 拓也 
 
【要 約】 
目的：注射剤投与に際しては，様々な不溶性微粒子の発生や混入が懸念されて
いる．不溶性微粒子が無意識に体内に注入された場合に起こる有害事象につい
ての報告はあるが，注射剤の混注調製時に発生する不溶性微粒子については詳
細な報告がない．また，注射剤中の不溶性微粒子数は日本薬局方で規制されて
いるが，注射剤の調製によって発生する不溶性微粒子数については規定がない．
そこで本研究では，まず注射剤を混注調製した時に発生する不溶性微粒子数と
不溶性微粒子除去のために使用する輸液フィルターの有用性を検討した．次に
不溶性微粒子の生体内への蓄積について検討し，あわせて混注に用いられる注
射シリンジ由来の不溶性微粒子についても検討した． 
方法：下記の事案について検討した． 
1. 注射剤混注に由来する不溶性微粒子数とその除去対策としての輸液フィル
ターの有用性 
実際の注射処方に基づいて調製した試料液について，輸液フィルター使用群
と未使用群における不溶性微粒子数を比較した．  
2. ラットの静脈内に投与した不溶性微粒子の体内分布 
蛍光微粒子（10 µm）をラットの中心静脈から投与して体内分布を検討した． 
3. 注射シリンジ由来の不溶性微粒子 
方法 1でみられた不溶性微粒子数の発生要因の一つとして注射シリンジが想
定された．よって，各社の注射シリンジを用い，注射シリンジの容量および
ピストン運動回数（吸引および排出の回数）と発生する不溶性微粒子数の関
係について検討した．さらに発生した不溶性微粒子の成分を同定した． 
結果：上記の事案を検討した結果，以下の知見を得た． 
1. 注射剤の混注によって 10 μm以上の不溶性微粒子が発生する場合があった．
また多量の 10 μm未満の不溶性微粒子を認めた．それらの除去に輸液フィル
ターが有用であった．  
2. 静脈内に投与した 10 μmの蛍光微粒子は，主に肺と腎臓に蓄積し，尿中には
投与総数の約 1/20 程度のみ排泄された． 
3. 注射シリンジの容量やピストン運動回数の増加に伴い，排出される不溶性微
粒子数が増加した．この不溶性微粒子を同定した結果，シリコーンオイルで
あることを初めて明らかにした． 
結論：注射剤の混注で多量の不溶性微粒子が発生する．その要因の一つは注射
シリンジ由来のシリコーンオイルであることが明らかになった．一方，不溶性
微粒子は肺および腎臓に蓄積し，尿中にはほとんど排泄されないことを明らか
にした。さらに不溶性微粒子は輸液フィルターによって除去されることが確か
められた。 
本研究は，臨床で何らかの有害事象を起こすことが懸念される不溶性微粒子
の発生要因の一つを解明し，臨床の現場で不溶性微粒子に対するリスク回避に
役立つものと考えている． 


注射剤混注に由来する不溶性微粒子の問題に関する研究

荒木, 勇太

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
色素異常症に関わる遺伝子変異検索 
：PCR-SSCP法と次世代シークエンス法を用いた解析 
 
 
責任講座：    皮膚科学   講座 
氏  名：    荒木 勇太      
【要約】 
【背景】 
色素異常症は、メラニン合成経路に関わる酵素や、制御機構、メラニンの合
成の場であるメラノソームの機能・形成等に関する遺伝子に異常を来すことに
より引き起こされるが、詳細なメカニズムは未だ十分に明らかにされていない。
そのため、診断や分類がつかない疾患も存在する。そこで、本邦とモンゴル人
家系の色素異常を呈する患者の病態に関わる遺伝子変異を同定するため、想起
される疾患の有無で異なる解析方法を用いて検索を試みた。 
【方法】 
 対象 1は、臨床的に眼皮膚白皮症(OCA)と出血傾向を伴う6歳の日本人女児、
対象 2は、赤毛で露光部位に多数の色素斑を認める 14歳のモンゴル人少年とそ
の家族(家族には少年のような皮膚症状は認めない)であった。対象 1では、臨床
所見から Hermansky Pudlak 症候群(HPS)を疑い、本邦の OCA 疫学データを
考慮し、OCA1-4、HPS1,3,4 の各エクソンとその近傍を検索した。遺伝子変異
検索には、一塩基置換の検出に有効な PCR-SSCP法を用いた。対象 2では、新
しい遺伝性色素異常症の存在を疑い、全エクソンを網羅的に検索する次世代シ
ークエンサーを用いたエクソーム解析法を選択した。 
【結果】 
 対象 1では、OCA1-4、HPS1,3には変異を認めず、HPS4に新規遺伝子変異
(c.730 C>T,p.Q244X homozygous)を認め、本邦 3家系目のHPS4型と診断した。
HPS4 型の小児例としては本邦初報告であった。対象 2 では、最初の解析で、
新規の病的遺伝子や、ADAR1、ABCB6、ADAM10、SASH1、XPA、XPB、XPC、
XPD、DDB2、XPF、ERCC5、POLH等の既知の色素異常症の原因遺伝子には
変異を認めなかった。そこで、表現型を変化させるような機能低下型の SNPに
着目し再度解析を行うと、家系内に、ヒトの皮膚色や髪の毛の色に関わる遺伝
子である、melanocortin 1 receptor遺伝子(MC1R)に3つの異なる変異(p.R142H 
heterozygous, p.R163Q heterozygous, p.S172I heterozygous)と、眼の色に関わ
る OCA2に 1つの変異(c.1256G>A,p.R419Q heterozygous)が検出された。サン
ガーシークエンス解析により、患者の MC1R の変異は R142H と S172I の
compound heterozygoteであることが分かり、これらは in silico解析で有害度
の高い変異と判定され、色素斑との関連が報告されている変異であった。 
【結論】 
 新規遺伝子変異を有する本邦 3家系目の HPS4型症例を診断した。MC1Rの
機能低下型アレルの compound heterozygoteが露光部位に多数の色素斑を生じ
ることが推定される。本研究の解析方法は、今後の色素異常症の遺伝子変異検
索にも有用であると思われる。 
 


色素異常症に関わる遺伝子変異検索 ：PCR-SSCP法と次世代シークエンス法を用いた解析

千葉, 真人

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Type I hair cell ablation in vestibular organs after a novel transtympanic 
gentamicin administration in guinea pigs 
（ゲンタマイシン鼓室内投与による内耳前庭 I 型有毛細胞障害モデルの新規開発） 
 
 
責任講座：耳鼻咽喉・頭頚部外科学講座 
氏  名：  千 葉   真 人 
【要約】 
目的 
平衡感覚器である内耳前庭の感覚細胞はⅠ型有毛細胞、Ⅱ型有毛細胞の 2種類が知られ
ているが、前庭におけるⅠ型有毛細胞、Ⅱ型有毛細胞の役割は現在までのところ議論の
あるところである。前庭研究を行うためのモデルとして、ゲンタマイシン（GM）投与に
よる前庭障害動物モデルがあり、様々な投与方法が報告されているが、これまで安定し
た障害方法は確立されていない。今回我々は I 型、Ⅱ型有毛細胞の機能を調べるため、
難治性メニエール病の治療法として臨床応用されている GM 鼓室内投与法に独自の改良
を加え、Ⅱ型有毛細胞、支持細胞を消失させずにⅠ型有毛細胞のみを消失させた前庭障
害動物モデルを作成することを試みた。作成した動物モデルの有用性を前庭の機能障害
および形態学的障害、死亡率、体重増加量の観点から検討した。 
方法 
42 匹の Dunkin-Hartley 種モルモットを用いて研究を行った。モルモットは GM 暴露時間
を変えた鼓室内投与群 2群、腹腔内投与群、コントロール群の 4群に分けた。鼓室内投
与群においては麻酔下に GM 液（40 mg/ml）を経鼓膜的に鼓室を満たすまで注入を行い
2 時間(n=12) ないしは 6 時間(n=12)麻酔下に安置した。麻酔からの覚醒前に鼓室内を
生理食塩水にて洗浄し、覚醒させた。腹腔内投与群は 125 mg/kgの GMを 10 間連続で腹
腔内投与された(n=12)。コントロール群は処置を受けなかった（n=6）。鼓室内投与群は
左耳を、腹腔内投与群とコントロール群は両耳を評価の対象とした。最終障害から 14
日目までを観察期間とし、死亡率、体重増加量、カロリックテストによる前庭機能評価
を行い、ホールマウントによる卵形嚢有毛細胞数カウント、半規管、卵形嚢垂直切片に
よるⅠ型、Ⅱ型有毛細胞数、支持細胞数カウントを行った。統計処理は one-way ANOVA
を行い、多重比較法として Turkey-Kramer test を用いた。p＜0.05 を有意差ありとした。 
結果 
鼓室内投与 2 時間群では死亡例はなかった。体重増加もコントロール群と有意差なく、
全例で前庭機能障害が生じた。有毛細胞は卵形嚢分水嶺付近で有意な減少がみられた(p
＜0.001)。また、Ⅰ型有毛細胞数は有意に減少していたが(p＜0.05)Ⅱ型有毛細胞数は
コントロール群と有意差がなかった。6時間群では死亡例はなく全例で前庭機能障害が
生じたがコントロール群と比べ有意に体重増加量が抑制されていた(p＜0.001)。有毛細
胞は卵形嚢分水嶺に加え辺縁部まで有意に減少していた(p＜0.001)。さらにⅠ型、Ⅱ型
両有毛細胞数の有意な減少を認めた(いずれも p＜0.001)。腹腔内投与群は死亡率が 25％
と高く、生存した個体でも有意に体重増加の抑制を認め(p＜0.001)、機能障害率は 75％
であった。腹腔内投与群全体での機能障害作製率は 50％にとどまった。いずれの群に
おいても支持細胞の有意な減少は認めなかった。 
結論 
今回の研究では、GM 鼓室内投与 2 時間曝露群において、全身的な副作用を最小限とし
Ⅱ型有毛細胞、支持細胞の障害を伴うことなくⅠ型有毛細胞の障害を持った動物モデル
の作成が可能であった。また障害時間依存性に両有毛細胞へ障害が拡大し、障害範囲も
辺縁部まで拡大した。本研究のモデルは、今後の前庭におけるⅠ型有毛細胞、Ⅱ型有毛
細胞の役割を解明していく上で重要な前庭障害動物モデルになると考えられた。また、
この投与方法が安定した内耳への drug delivery system として、難治性メニエール病に対
する GM治療の至適用量を決定するための研究に応用可能であると考えられた。 
 


Type Ⅰ hair cell ablation in vestibular organs after a novel transtympanic gentamicin administration in guinea pigs

山浦, 玄斎

論　文　内　容　要　約
論文題目
Prolonged Total Atrial Conduction Time Evaluated with Tissue Doppler Imaging Predicts 
Cardiac Poor Prognosis in Patients with Heart Failure
（組織ドプラ法を用いた心房伝導時間の延長が心不全患者の予後を予測する）
　　　　　責任講座：　　　内科学第一　　　講座
　　　　　氏　　名：　　　山浦　玄斎　　　　　　
【要約】
　心不全は多くの国々において主要な死亡原因であり、治療の進歩にもかかわらず、有病
率や死亡率は高い。心不全の病態把握や予後予測の検討は重要である。
　近年、心負荷を鋭敏に反映する心房の機能評価が注目されている。左房容積係数は、心
房の構造的リモデリングを反映し、心不全の予後と関連することが報告されている。また、
心房伝導時間は心房の機能的リモデリングを反映し、その有用性は主に不整脈の出現予測
で示されていた。近年、心房伝導時間が組織ドプラ心エコー検査を用いて簡便に計測でき
ることが報告された
　我々は心房伝導時間が心不全の病態を鋭敏に反映すると予測し、心不全の予後との関連
を検討した。
【方法】
　対象は、心不全治療で入院した洞調律心不全患者100例である。全例で退院時に経胸壁
心エコー検査と血液学的検査を施行した。心房伝導時間は心電図P波から組織ドプラ法を
用いて計測した左房側壁A波までの時間と定義した。心イベントを心不全増悪による再入
院または心臓死と定義した。
【結果】
 心イベント群は37症例、平均観察期間は414日である。心イベント群は心イベントなし群
と比較し、より高齢で、血清B N P値、推定糸球体濾過値は有意に高値であった。性差、
N Y H A機能分類、既往歴、基礎疾患、内服薬において有意差はなかった。心エコー検査
で、心イベント群では有意に左房容積係数が大きく、心房伝導時間の延長（心イベント群 
vs  心イベントなし群：133 msec.  vs.  150 msec.）を認めた。単変量Cox比例ハザード分析に
おいて、血清BNP値、推定糸球体濾過値、左房容積係数、心房伝導時間が心イベントの発
生に関係していた。多変量Cox比例ハザード分析では、年齢、血清BNP値、左房容積係数
で補正後も、心房伝導時間は独立した予後予測因子であることが示された。カプランマイ
ヤー生存分析にて、心房伝導時間の延長が心イベントの発生率の増加と関係していた。
【考察】
　病態の把握や予後予測に使用する指標は、再現性や簡便性に優れた指標であることが求
められる。本研究の心エコー検査の組織ドプラ法で求められる心房伝導時間の指標は上記
の性質に合致する。
　心房は心室に比し壁構造が薄く、圧力や容量負荷を鋭敏に反応する。そのため、心房の
変化は心不全の病態を鋭敏に反映する。刺激伝導の遅延は、刺激伝達部位の距離の拡大に
加え、細胞の変性や線維化によって引き起こされる。心房伝導時間はそれらを反映する指
標で、心房リモデリングを鋭敏に検出できる。左房容積係数と心房伝導時間の有用性を検
討すると、心房伝導時間がより心不全の予後を反映する結果が得られた。心不全の病態把
握において機能的リモデリングの評価が有用であると示唆された。
【結語】
　 心房伝導時間の延長が心不全の予後予測に有用であることが示された。


Prolonged Total Atrial Conduction Time Evaluated with Tissue Doppler Imaging Predicts Cardiac Poor Prognosis in Patients with Heart Failure

新川, 智佳子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
蝸牛におけるζ型ジアシルグリセロールキナーゼの局在と 
音響障害による影響 
 
責任講座：耳鼻咽喉・頭頸部外科学講座 
氏  名：   新川 智佳子     
【要約】 
 
ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)はジアシルグリセロール(DG)をリン酸
化してホスファチジン酸(PA)に変換する酵素であり、DGや PAの量を変化させ
ることで、様々な細胞内シグナル伝達系を調節している。しかし、これまで内
耳における DGKについて検討した報告はなく、今回、内耳蝸牛での DGKアイ
ソザイムの発現とその局在、さらには音響障害による影響を検討した。 
はじめに、聴力正常のモルモット蝸牛から RNAを採取し、RT-PCRにて DGK
アイソザイムの発現を検討したところ、DGKα、DGKε、DGKζが強く発現
していることがわかった。そこで、細胞のストレス障害に関与するアイゾザイ
ムとして報告されている DGKζに着目し、免疫組織染色を行った。正常蝸牛に
おいて DGKζは内有毛細胞、支持細胞に強く発現し、外有毛細胞にも中等度の
発現がみられた。いずれも DGKζの細胞内局在は核であった。また、らせん神
経節細胞の核にも局在していたが、その周囲のグリア細胞には発現していなか
った。 
次に DGKζの音響障害による影響を検討するために適切な音響障害モデル
の音響暴露条件を検討した。音は 4-8kHzのバンドノイズを用い、125dB・2時
間 (mild)、125dB・3時間 (moderate)、130dB・2時間  (severe) の 3条件で
音響暴露を行い、その聴力の変化と外有毛細胞の消失率を免疫組織学的に検討
した。すべての条件において、暴露後一日目には重度難聴を示すが、徐々に回
復し、音響暴露後 2 週間で mild では中等度難聴、moderate、severe では高度
難聴にまで回復した。組織学的には暴露後 2週間での外有毛細胞消失率が、mild
では約 2 割、moderate では約 8 割、severe では約 9 割であり、今回は聴力の
回復程度と外有毛細胞の消失率より、moderateの音響暴露が適当であると考え
た。さらにこのmoderateの条件では音響暴露後 24時間では外有毛細胞消失率
は約 6割であることを確認した。 
moderateの音響障害モデルにおいて、音響暴露後 24時間、1週、2週におけ
る DGKζの発現を組織学的に検討した。暴露後 24 時間では、正常と同様に外
有毛細胞の核に DGKζは局在していたが、音響暴露後 1週後、2週後では外有
毛細胞の DGKζの発現は低下していた。 
今回著者は DGKζが聴覚伝導路において重要な内有毛細胞、らせん神経節細
胞、支持細胞の核に強く発現し、外有毛細胞の核にも中等度発現していること
を確認した。これまで他臓器において、ストレス障害を受けた細胞では DGKζ
の発現が低下しアポトーシスが起こることが報告されており、蝸牛においても
同様の現象が起きていることが推測された。 
 


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