Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

鈴木, 裕

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
分子疫学解析法を利用した山形県における肺炎マイコプラズマ
感染症の流行様式に関する研究 
 
 
責任講座：  感染症学     講座 
氏  名：  鈴木 裕        
【要約】 
山形県における肺炎マイコプラズマ（Mp）の分子疫学的動向と流行様式を明
らかにすることを目的に、2004年～2014年に 2か所の小児科医院を受診した患
者から分離したMp 347株を対象にしてゲノム上の 4か所の反復配列領域の繰り
返し数の違いによる型別（MLVA 型別）を実施した。MLVA 型および患者情報
を、既報の P1遺伝子型別とマクロライド系抗菌薬（MLs）耐性遺伝子変異の有
無と併せて解析した。 
Mp 347 株は 9 つの MLVA 型および 4 つの P1 遺伝子型に分けられた。MLVA
型と P1 遺伝子型を併記した Mp 遺伝子型の推移をみると、2004 年～2010 年は
全 121株中M4-5-7-2; 1 型が 107（88.4%）を占めたが、2011年～2014 年は全 226
株中 M4-5-7-2; 1 型が 74（32.7%）、M4-5-7-3; 1 型が 74（32.7%）、M3-5-6-2; 2c
型が 65（28.8%）を占め、分布割合が大きく変化した。この変化は抗原性の異な
る P1遺伝子 1型から 2型への交代現象としても捉えられるため、P1 遺伝子型と
MLVA型とを併せた解析の重要性が示された。 
M3-5-6-2; 2a型を加えた 4つの型が同時期に流行した 2011年～2013年の患者
情報を遺伝子型別に比較したところ、年齢と性別に差はなく、下気道炎の割合
は 9例全例が上気道炎だった M3-5-6-2; 2a型を除いて差はみられなかった。MLs
耐性遺伝子変異保有率は M4-5-7-2; 1 型が 83.8%（62/74）、M4-5-7-3; 1 型が 25.7%
（19/74）、M3-5-6-2; 2c 型が 0%（0/60）、M3-5-6-2; 2a型が 0%（0/9）で、M4-5-7-2; 
1型が有意に高かった。M4-5-7-2; 1 型、M4-5-7-3; 1 型、M3-5-6-2; 2c 型は複数市
町にわたって継続して 1 年以上検出された。施設内流行が保育園 1 件と小学校
10 件に認め、うち 9 件は 1 か月以上の流行だった。地域や施設での流行期間の
長さの一因として発症間隔の長さ（中央値 18 日）が考えられた。6 件で複数の
遺伝子型が検出され、同じ遺伝子型が異なる学年やクラスで検出される一方で、
同じクラスの 2 人からほぼ同時に異なる遺伝子型が検出された。複数の発端患
者が関与することに加えて、伝播には空間の共有以上の濃厚な接触が必要であ
ることが示唆され、施設内流行の制御には個人の感染予防策がより効果的と考
えられた。家族内発症事例は 28 例認めたが、2 事例で遺伝子型が不一致で施設
内感染の可能性が示唆された。MLs 耐性遺伝子変異保有率は各施設で異なって
おり、医院でのMLs 使用の判断は通園・通学施設の情報だけでは不十分であり、
地域の MLs 耐性遺伝子変異保有率の情報の必要性が示唆された。分子疫学的動
向の継続的な把握と情報の地域への還元が重要と考えられる。 


分子疫学解析法を利用した山形県における肺炎マイコプラズマ感染症の流行様式に関する研究

熊谷, 遊

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Biatrial Volume, estimated using Cardiac Magnetic Resonance Imaging, Predicts 
Recurrence after Pulmonary Vein Isolation for Paroxysmal Atrial Fibrillation. 
（MRI で測定した両心房容積は発作性心房細動に対する肺静脈隔離術後の再発を予
測する） 
責任講座：   内科学第一  講座 
氏  名：   熊谷 遊    
【要約】（1,200 字以内） 
  
 心房細動（AF）は左心耳機能低下をきたし心内血栓形成から心原性脳梗塞に関与す
る。AFの原因となる心房期外収縮の起源の約 90％は肺静脈から起こる。肺静脈隔離
術 (PVI)による洞調律維持効果が注目され広く行われている。PVIは、カテーテルか
ら高周波を用いて肺静脈と左房の連結部に通電し肺静脈と左房の間の電気伝導を遮
断し洞調律維持を目指す治療である。しかし PVI後の AF再発がしばしばみられ、複
数回の治療を要することが少なくない。AFの PVI後再発の予測因子として、高血圧、
糖尿病、肥満に加え、左房径拡大が挙げられる。しかし右心房を含めた両心房と AF
再発については、まだ報告は不十分である。 
 本研究では心臓 MRI（単純撮影）を用いて術前の左右心房容積を計測し、両心房容
積が PVI術後再発の評価に有用かを調査した。 
 初回の PVIを受けた発作性 AFの 126症例で術前に心臓の単純 MRIを撮影した。撮
影時に洞調律だった 100症例(男性:74, 女性:26) を研究対象とした。心房容積は僧
帽弁開放直前のものを最大容積として測定し、Trace した断面から 3D shell を作成
し測定した。左房最大容積（LAV）と右房最大容積（RAV）を合計したものを両心房
容積（BAV）と定義した。PVI は全例で成功し合併症は認めなかった。中央値 6 か月
のフォローアップを実施した。AF再発は Holter心電図もしくは心電図モニタリング
で確認された 30秒以上の AFとした。 
 対象者の平均年齢は 60歳、74％が男性だった。経過観察期間中、23％に再発がみ
られた。AF再発がみられた群では、AF罹患期間が有意に長かったが、そのほかのパ
ラメーターに有意差は認めなかった。LAV、RAVおよび BAVはいずれも AF再発群で有
意に大きかった。単変量解析では、LAV、RAVおよび BAVすべてが AF再発を予測した。
年齢・性別・AF 罹患期間を調整した多変量解析でも同様に心房容積は再発予測因子
だった。AF 再発について ROC 曲線を比較すると、LAV と RAV では AUC に有意差はみ
られなかった（p=0.36）。しかし BAVでは LAVと比べ有意に AUCが大きかった（0.79 
versus 0.73, p=0.04）。 
 左房と比べ右房は AF再発に関して十分に検討されていなかった。本研究では右房
を含めた BAVを評価することで LAV単独と比べ、AF再発に対する感度が 56.5％から
82.6％へ大幅に上昇した。心房評価の Modalityとして、エコーは簡便だが手技的に
右房の評価が難しい。造影 CT は右房も含め 3D で評価できるが、放射線被曝と造影
剤腎症が問題となり、心房容積が過大評価されることもある。本研究で用いた MRI
は造影剤使用も被曝もなく両心房を評価できるメリットがある。 
 単純 MRIを用いた両心房評価は PVI後の AF再発の予測に有用だった。 


Biatrial Volume, estimated using Cardiac Magnetic Resonance Imaging, Predicts Recurrence after Pulmonary Vein Isolation for Paroxysmal Atrial Fibrillation.

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

丸山, 真博

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
家兎膝骨軟骨欠損部に対する多血小板血漿または 
多血小板フィブリンを併用した骨軟骨柱移植術の効果 
 
指導（紹介）教授： 高木理彰 先生 
              氏 名 ： 丸山真博 
【要 約】 
【背景】自家骨軟骨柱移植術（OAT）は健常な膝関節などから骨と軟骨を一塊に円柱状
に採取した骨軟骨柱を骨軟骨欠損部に移植する術式であり，良好な成績が報告されてい
る．しかしながら，採取に伴い健常組織を損傷する問題点や採取可能な大きさに制限が
ある．多血小板血漿（PRP）は成長因子を多く含み，骨軟骨修復を促進することが報告
されている．また，多血小板フィブリン（PRF）は多量の成長因子を含んだフィブリン
塊であり，骨軟骨修復を促進することが報告されている．しかしながら，OAT に PRP
または PRF を併用した効果について比較した報告はない． 
【目的】家兎膝骨軟骨欠損部に対する PRP または PRF を併用した OAT の効果について
検討することである． 
【方法】日本白色家兎 45 羽を対照群，PRP 群，および PRF 群の 3 群に分けた．対照群
では膝蓋骨溝に直径 5 mm 径，深さ 2 mm の骨軟骨欠損を作製し，対側より採取した直
径 3.5 mm 径，長さ 5 mm の骨軟骨柱を偏心性に移植した．閉創後，生理食塩水を 1 ml
関節内投与した．PRP 群では，Arthrex 社製 ACP Double Syringe System で作製した PRP 1 
ml を投与した．PRF 群では，Choukroun らの報告に準じて作製した PRF を骨軟骨柱移
植の前に欠損部に充填した．術後 3 週と 12週時に病理組織学評価を行った．肉眼的評
価には手術部全体について国際軟骨修復学会（ICRS）スコアを用いた．組織学的評価に
はサフラニンO染色を行い，骨軟骨柱と未再建部についてNiederauerスコアを用いた．
3 群間について post-hoc テスト（Steel-Dwass 法）を用いて比較した． 
【結果】手術手技が原因で骨軟骨柱が沈下した 2 羽，および感染した 1 羽を除外した．
術後 3 週時の肉眼的評価では，PRF 群（n = 8）は対照群（n = 7）と PRP群（n = 6）に
比べ未再建部が軟部組織で覆われ，ICRS スコアが高い値を示した（対照群 4.8 ± 1.6，
PRP 群 5.0 ± 1.2，PRF群 6.6 ± 1.5，p < 0.005）．組織学的評価では，PRF群の骨軟骨柱
の軟骨は他の 2 群と比べサフラニン O の染色性が良好で，Niederauer スコアが高い値
を示した（対照群 23.1 ± 3.1，PRP 群 22.6 ± 3.6，PRF 群 26.3 ± 1.2，p < 0.005）．未再
建部は 3群間で差を認めなかった（対照群 8.0 ± 2.1，PRP群 8.0 ± 2.0，PRF群 7.7 ± 2.3，
p = 0.96）．術後 12週の肉眼的評価では，3 群（各 n = 8）とも未再建部は完全に修復さ
れ，ICRS スコアに差を認めなかった（対照群 11.2 ± 1.8，PRP 群 11.7 ± 0.5，PRF 群 11.6 
± 1.1，p = 0.98）．組織学的評価では，3 群とも骨軟骨柱の染色性は良好で Niederauer
スコアに差を認めなかったが（対照群 26.9 ± 0.9，PRP 群 27.6 ± 0.8，PRF群 27.0 ± 1.8，
p = 0.10），PRF 群の未再建部は硝子様軟骨で修復され Niederauer スコアが高い値を示
した（対照群 2.1 ± 1.0，PRP 群 2.4 ± 0.6，PRF 群 2.4 ± 0.5，p = 0.62）．PRP 群および
対照群の未再建部は線維軟骨様組織で修復された． 
【考察】本研究では，OAT に PRF を併用した結果，骨軟骨柱は硝子軟骨を維持し，未
再建部は硝子様軟骨で修復したことを初めて明らかにした．したがって，PRF は OAT
の臨床成績を向上させる可能性が示唆された． 


家兎膝骨軟骨欠損部に対する多血小板血漿または多血小板フィブリンを併用した骨軟骨柱移植術の効果

博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

作田, 和裕

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
早期胃癌内視鏡治療後の異時性多発に関わる分子経路の解析 
 
責任講座：内科学第二（消化器内科学）講座 
氏  名：    作田 和裕    
【要約】 
【背景・目的】胃癌の主要な原因は Helicobacter pylori（H.pylori）感染であり、H.pylori
除菌は早期癌内視鏡治療後の異時性多発リスクを低減すると報告されているが完全な予防
はできず、異時性多発を予測する因子も明らかではない。そこで、早期胃癌に対する内視
鏡的粘膜下層剥離術（ESD）後に異時性多発を認めた症例の初発時胃癌の分子生物学的な
特徴を解析した。【方法】2009年 1月から 2013年 12月までの間に山形大学医学部附属病
院（当院）で分化型の粘膜内胃癌に対して ESDを行った連続 527症例を対象とした。根治
切除が得られた症例で、H.pylori除菌後 1年以上経過して異時性多発を認めた 10例（M群）
と 3年以上経過して異時性多発を認めなかった 505例から、M群と性、年齢、病変の部位、
病変最大径、組織型をマッチさせた 10例（N群）を抽出した。また、分化型の早期胃癌に
対して当院で幽門側胃切除術を行った後に残胃再発を認め、ESDにて根治切除しえた 3例
（R群）、分化型の進行胃癌に対して当院で幽門側胃切除術を行った 5例（A群）も抽出
した。パラフィン包埋組織から RNAを抽出し、網羅的なmRNAパネルを用いて 9つの癌
関連経路に関わる 84の遺伝子のmRNA発現レベルをΔΔCT法で評価し、M群と N群の
初発癌、M群の初発癌と二次癌、M群の二次癌と R 群の残胃再発癌、M群と N群の初発
癌を合わせた早期胃癌と A群の進行胃癌の各群で比較した。【結果】非癌部では検討した
すべてのmRNA発現が検出できなかった。N群とM群の臨床背景に差はなかった。N群
は全例単発病変であったが、M群では 2例に初期多発病変を認めた。N群の初発癌と比べ
てM群の初発癌では、細胞周期に関与する CCND2、細胞代謝に関与する GPD2、細胞老
化に関与するMAP2K3、血管新生に関与する PGFのmRNA発現が有意に低かった。各群
で 80%以上の症例に発現が検出された 27遺伝子に限定してクラスター解析を行うと、N群
と比べてM群の初発癌はmRNA発現レベルの低い集団として分類された。またM群の初
発癌と二次癌との比較、M群の二次癌と R群の残胃再発癌との比較、早期胃癌と進行胃癌
との比較ではそれぞれが異なったmRNA発現パターンを示した。M群の初発癌でみられた
4つの遺伝子のmRNA発現レベル低下は異時性多発症例の初発癌に特徴的な変化であり、
このような発現パターンを生じる背景が異時性多発に関与していると考えられた。【結論】
異時性多発を認めた群と認めなかった群の初発癌ではmRNA発現パターンが異なっており、
この発現パターンの違いが異時性多発を予測する分子マーカーとなり得る可能性がある。 
 


早期胃癌内視鏡治療後の異時性多発に関わる分子経路の解析

山形大学博士(医学)学位論文（Thesis)学位論文要

赤松　, 妃呂子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
本邦における膀胱小細胞癌に対する放射線治療の調査研究 
Radiotherapy for patients with small cell carcinoma of the bladder 
 
 
責任講座： 放射線腫瘍学    講座 
氏  名： 赤松 妃呂子       
 
【要約】 
膀胱小細胞癌は尿路悪性腫瘍の 1%未満を占める極めて稀な腫瘍で
あり、標準的治療は確立されていない。 
我々は日本放射線腫瘍学研究機構(Japanese Radiation Oncology 
Study Group : JROSG)の関連施設に対するアンケート調査を実施し、
本邦において放射線治療が行われた膀胱小細胞癌に関する初の全国
調査を実施した。対象は 1990年-2010年に病理組織学的に小細胞癌
と診断され、初回治療時に根治的放射線治療が行われ、膀胱温存が
図られた症例とし、適格条件を満たす 12例について多施設遡及的解
析を行った。 
放射線治療を受けた膀胱癌症例は根治目的と緩和目的を合わせて
3673例おり、うち小細胞癌はわずか 25症例のみであった(0.7%未満)。
患者背景は年齢中央値 70.5歳、男性に多く、病期は限局型
(TXN0-1M0)10例(83.3%)、進展型(TXN2-3M0-1)2例(16.7%)であった。
放射線治療の初回照射野は全骨盤が最多であり、総線量中央値 60.0 
Gy、1回線量中央値 2.0 Gyであった。12例中 2例(16.7%)は加速過
分割照射が行われた。経過観察期間中央値は 27.3ヶ月、1年全生存
率、3年全生存率は 75.0%、50.0%であった。放射線治療終了後の照
射野内の治療効果はすべての症例で完全寛解(CR)〜部分奏功（PR）
であったが、12例中 4例で照射野内の局所再発をきたした(33.3%)。
1年局所制御率、3年局所制御率は 66.7%、55.6%であった。再発形式
で最も多いのは遠隔転移で 12例中 7例(58.3%)に出現していた。1
年無再発生存率、3年無再発生存率はそれぞれ 50.0%、33.3%であっ
た。12例中 8例(66.7%)で全身化学療法が併用されていた。化学療法
併用群(N=8)と化学療法非併用群（N=4）の全生存期間中央値はそれ
ぞれ 55.3ヶ月（範囲：7.7-117.8ヶ月）、4.7ヶ月(範囲：3.3-27.3
ヶ月)(p=0.016)、無再発生存期間は中央値 30.3ヶ月(範囲：6.2-114.5
ヶ月)、2.0ヶ月(範囲：1.7-11.2ヶ月)(p=0.001)であった。全身化
学療法併用は全生存期間および無再発生存期間の改善に寄与してい
ると考えられた。早期有害事象として化学療法の有無に関わらず
Grade3までの血液毒性が出現したほか、放射線性腸炎と考えられる
腸炎 Grade 3が１例みられたものの、保存的加療にて軽快した。観
察期間内に Grade3以上の重篤な晩期有害事象の出現はなく、全例で
膀胱温存が保たれていた。 
膀胱小細胞癌に対する放射線治療は膀胱温存が期待でき、局所治
療の選択肢となる可能性が示唆された。また、全身の腫瘍制御のた
めに全身化学療法併用が重要と考えられた。 


本邦における膀胱小細胞癌に対する放射線治療の調査研究

横山, 美雪

論 文 内 容 要 約 
 
論文題目 
The Impact of Objective Malnutrition Status on Clinical Outcome in Peripheral Artery 
Disease Patients Following Endovascular Therapy 
（他覚的栄養状態が血管内治療後の末梢動脈疾患患者の予後に与える影響） 
 
責任講座：   内科学第一   講座 
氏  名：   横山 美雪      
 
【内容要旨】（1,200字以内） 
背景：末梢動脈疾患（PAD）は、加齢や生活習慣の変化に伴い近年増加している。薬物
治療や血管内治療の進歩にも関わらず、下肢切断の原因になるばかりか心血管疾患によ
る死亡率が高い予後不良な疾患である。 
慢性炎症性疾患の PAD 患者では身体活動低下を認め、栄養障害が生じる。栄養障害
は慢性心不全や悪性腫瘍の予後不良因子となることが報告されているが、栄養障害と
PAD の予後との関係は十分検討されていない。本研究では、栄養の他覚的評価方法で
ある controlling nutritional status (CONUT)スコアを尺度に、PAD患者における栄養
障害の頻度、栄養障害と重症度ならびに予後との関係を検討した。 
方法：当院で初回の血管内治療を受けた入院患者 357 人を対象とした。血清アルブミ
ン値、総コレステロール値、血中リンパ球数を用い点数化する CONUT スコアで栄養
状態を他覚的に評価した。CONUTスコアが低い順に、対象を正常、軽度、中等度およ
び重度栄養障害の 3群に分類し、他覚的栄養障害から、患者背景、病状と予後の関係性
を検討した。 
結果：患者は男性 287 人、女性 70 人、平均年齢は 74±9 歳だった。栄養障害患者は
199人（56%）だった。中等度および重度栄養障害群の患者は有意に高齢で、体格指数
が低く、透析患者と重症虚血肢が多かった。PAD の罹患部位は下腿三分枝が多く、治
療の不成功率が高かった。中等度および重度栄養障害群では高感度 CRP が高く、糸球
体濾過率は低かった。血清アルブミン値、総コレステロール値、血中リンパ球数と PAD
の重症度との間には、有意な負の相関があった。重症虚血肢の患者、下腿三分枝に治療
を受けた患者では、中等度および重度栄養障害を有する患者の割合が有意に高かった。 
観察期間中に（中央値 1,071日）、67人で心血管イベントおよび重症虚血肢（MACLE）
を生じた。単変量解析では、年齢、体格指数、高血圧、脂質異常症、糖尿病、虚血性心
疾患の既往、透析、重症虚血肢、糸球体濾過率、高感度 CRP、CONUTスコアがMACLE
の発生に有意に関与していた。多変量解析では、CONUT スコアは年齢、脂質異常症、
虚血性心疾患の既往、重症虚血肢、糸球体濾過率、高感度 CRPで補正後もMACLEの
独立した危険因子だった（ハザード比 2.843、95%信頼区間 1.042-7.755、P=0.041）。 
カプランマイヤー生存曲線では、中等度および重度栄養障害群で MACLE の発生が
多かった（P<0.001）。主要評価項目を主要有害心血管イベント（MACE）に限定して
も、同様の結果が得られた。重症虚血肢の有無で患者を 2群に分けると、重症虚血肢の
患者では MACLE、MACE ともに中等度および重度栄養障害群で発生が多い傾向にあ
った。 
既知の危険因子に CONUT スコアを加えると、総再分類改善度と統合判別改善度は
有意に改善した。 
考察：栄養障害は、PAD 患者の 56%に合併し、重症度ならびに予後と密接に関連して
いた。栄養障害の改善は PAD患者の重要な治療標的となりうることが示唆された。 


The Impact of Objective Malnutrition Status on Clinical Outcome in Peripheral Artery Disease Patients Following Endovascular Therapy

山形大学博士(医科学)学位論文（Thesis)学位論文要

渡辺, 孝

 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
医療用医薬品の承認審査時の副作用に対する懸念と承認後の添付文書の重大な
副作用への追記の関係に関する研究 
 
所属部門：社会環境予防医学部門部門 
所属講座：医薬品医療機器評価学講座 
氏  名：渡辺 孝         
【要約】 
多くの国で医薬品の安全性監視は、2004 年 9 月に合意された ICH-E2E ガイド
ライン「医薬品安全性監視の計画」を踏まえて実施されている。我が国におい
ては、同ガイドラインは 2005 年 9 月に通知されたが、本格的に導入されたのは
「医薬品リスク管理計画（RMP：Risk Management Plan）」が施行された 2013
年 4 月以降であり、新医薬品とバイオ後発品で、同ガイドラインを反映した「医
薬品安全性監視計画」と「リスク最小化計画」の実施が義務付けられている。 
医療用医薬品の開発から承認後の全ての期間で継続的にベネフィット・リスク
バランスを良好に保つために RMP はその根幹をなす制度であり、RMP が有効
な制度として運用されるためには「安全性監視計画」及び「リスク最小化計画」
立案の元となる「安全性検討事項」として「重要な特定されたリスク」、「重要
な潜在的なリスク」、及び「重要な不足情報」の特定が重要である。本研究では、
我が国の承認審査において「安全性検討事項」が適切に検討されているか評価
することが、今後の RMP をより効果的なものにするための有益な示唆を与える
と考え、承認時の添付文書の重大な副作用の項に記載されていない副作用に関
する新医薬品の承認審査時の評価と、承認後に重大な副作用の項に追記された
副作用の関係を調査することとした。具体的には、添付文書の重大な副作用の
項に記載はないものの、PMDA が公開している審査報告書等で注目された副作
用を承認審査時に懸念「あり」のリスクとして、また注目されなかった副作用
を懸念「なし」のリスクとして抽出し、これらのリスクについての承認後の重
大な副作用への追記の有無を集計、解析することでで今後の「安全性検討事項」
の設定に有益な知見が得られると考え研究を実施した。 
その結果、調査対象の全 126 医薬品を対象とした分析では、全副作用における
陽性的中率は 20.6%、陰性的中率は 96.3%、オッズ比（[95%信頼区間]、p 値）
は 6.78（[4.90, 9.39]、<0.001）で、審査の段階で懸念「あり」とされた副作用
が承認後に重大な副作用として追記される可能性が有意に高いという結果であ
り、PMDA が申請データパッケージという限られたデータの中で適切に安全性
情報の評価を行っていることを示唆していると思われた。 
一方で、懸念「なし」で重大な副作用として追記された医薬品も懸念「あり」
で追加された医薬品と同数近くあり、陰性的中率が低い副作用、薬効群も認め
られ、今後はこれらを含め従来の臨床試験、非臨床試験での安全性評価に加え
て最新の手法を用いた安全性評価を取り入れ、個々の医薬品のリスクをより早
期に検出する努力が重要と考えられた。 
また、今後 2013 年 4 月以降に医薬品リスク管理計画（RMP）が適用された医
薬品で「安全性検討事項」が適切に検討されたかを継続的に評価し、RMP が真
に医薬品の安全対策に有益であるかを検討していくことが重要であると考え
る。 


医療用医薬品の承認審査時の副作用に対する懸念と承認後の添付文書の重大な副作用への追記の関係に関する研究

山形大学博士(理学)学位論文(Thesis

小室, 悠紀

雪氷中金属成分から探る雪氷圏アルベド変動

萩原, 靖倫

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
食道癌に対する臨床的標的体積の個別化 
―バイオマーカーを用いた予防的リンパ節領域照射不要群同定の試み― 
 
 
責任講座： 放射線腫瘍学講座 
氏  名： 萩原 靖倫        
【要約】 
 
【目的】 
食道癌の放射線治療では，主に腫瘍局在と TNM 分類から照射野を設定してい
る．T1b 以上では，cN0 でもリンパ節転移の可能性を考え，臨床的標的体積（CTV）
に予防的リンパ節領域を含むことが多いが，その適正範囲や，そもそも必要か
は不明であり，コンセンサスはない． 
本研究では， CTV 設定に用いられてこなかったが，リンパ節転移との関連が
報告されているバイオマーカー（CD44，リシルオキシダーゼ（LOX），COX-2，
TWIST，VEGF-C）を用いて，CTV から予防的リンパ節領域照射を省略可能な
症例を同定することを目指した． 
【対象と方法】 
2009 年から 2011 年に根治手術を受け，術前化学放射線療法を受けていない
15 例を検討． 
バイオマーカーは，臨床情報が判らない状況で，発現強度と密度の双方を反
映する Stain index を用い，病理学的リンパ節なし（pN0），リンパ節再発なし（再
発 N0）と関連する因子を調べた． 
【結果】 
 全例が扁平上皮癌．半数で術前化学療法あり．リンパ節再発が 4 例，遠隔転
移が 4 例あり，両再発形式が重複する例が 2 例あった． 
 pN0 に関連する因子として，LOX 発現に低下傾向があり，再発 N0 に関連す
る因子として，癌表層部の CD44 発現低下傾向があった． 
Stain index のカットオフ値を LOX で 0.15，癌表層部の CD44 で 2.65 とする
と，双方を同時に満たす 2 例は pN0 かつ再発 N0 であり，1 例も病理学的リン
パ節転移やリンパ節再発は含まれなかった． 
pN0 でリンパ節再発した 2 例では，癌表層部の CD44 発現が有意に上昇して
いた．癌表層部の CD44 発現上昇があると，pN0 でもリンパ節再発リスクが高
くなることが有意差をもって示された． 
【考察】 
 本研究は食道扁平上皮癌のバイオマーカー発現を用いて，予防的リンパ節領
域を省略可能な群を判別することを目指し，有効な可能性があるバイオマーカ
ーを指摘した初の報告である． 
 LOX 発現は細胞遊走能と浸潤制御への関係が考えられ，Stain index 低値と
pN0 が関連する傾向に矛盾しない． 
 CD44 発現は浸潤能獲得への関連が考えられ，癌表層部で発現上昇があると
pN0 でもリンパ節再発のリスクが高いことは，浸潤能獲得，リンパ節転移能獲
得に関係すると考えられる． 
 バイオマーカーだけで予防的リンパ節領域省略が可能か本データから考えた
が，4 例中 2 例しか検出できず無理であることが示唆された． 
 本研究では手術標本で評価しており，実際に放射線治療に用いるには，生検
標本での解析を要する．手術標本と生検標本のバイオマーカー発現の比較では，
LOX 発現に有意な正の相関が認められた． 
【結論】 
 pN0 でも癌表層部で CD44 が高発現している場合，リンパ節再発リスクが有
意に高くなることが示された．pN0 では LOX 発現が低い傾向にあり，再発 N0
では癌表層部の CD44 発現が低い傾向にあった．このことから，癌表層部の
CD44 発現低値が予防的リンパ節領域照射の省略可能な群の必要条件となる可
能性も示唆された． 
本研究は手術標本における研究であったが，症例数を増やした，生検標本に
よる前向き症例集積による検討が必要と考えらえた． 
 


食道癌に対する臨床的標的体積の個別化 －バイオマーカーを用いた予防的リンパ節領域照射不要群同定の試み－

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis）学位論文要

目黒, 亨

文 内 容 要 約
論文題 目
先天性中枢性低換気症候群における PHOX2B遺伝子変異 :ポ リアラニン伸長変
異について
指導 (紹介)教授 :
氏   名   :
三井 哲夫
目黒 亨
【要 約】
先天性中枢性低換気症候群 (congenital central hypoventilation syndrome:CCHS)
は,neurOcristopathyのひとつで,呼吸の調節と自律神経系の障害を特徴とし,化学
的呼吸中枢の障害により主に睡眠時に,重症型では覚醒時にも低換気をきたす疾患であ
る。中枢性低換気症状に加え,巨大結腸症,神経芽細胞腫,自 律神経系の異常の合併が
認められる。多くの典型的な症例では,新生児期に睡眠時低換気を認め,一部の症例で
は遅発性 CCHSと して乳児期以降に発症する。転写調節因子の2りlπ変異が病因であり,
90%以上は 20個のポリアラニン鎖 (20PARM)が 24-33個 (24PARM 33PARM)に 伸びるポ
リアラニン伸長変異 (polyalanine repeat expansion mutation:PARM)が 認められる。
変異の殆どは あ′θ"の変異と考
えられてきたが,近年,PA剛 の約 25%は,モザイクの
親などからの遺伝によると推定されている.モザイクとは同一受精卵由来だが遺伝的に
異なる細胞が混在する個体を指 し,殆 どのモザイクを有する個人は発症 しないが,現在
までに 1例 (モザイク率 713%)の発症が報告されている。
本研究では,CCHS患者の PARMが親からの遺伝か,あ ″ο%の変異かを明らかにする
こと,お よびモザイクを持つ個人の発症の有無について検討することを目的として,日
本人症例を対象として解析 した。方法は,症例および両親よリゲノム DNAを調整 し,蛍
光ラベル した PCRプライマーを用いて増幅し,シークエンサーを用いてフラグメント解
析を施行 した。
結果として,PARMを有する CCHS45家系中 10家系 (22%)が親からの遺伝であった。
1家系 (2%)は遅発性 CCHS罹患者の親から, 9家系 (20%)は体細胞モザイクの親か
らの遺伝が確認された。モザイク親の内訳は 25PARM l例 ,26PARM 5例 ,27PARM 3例 で
あつた。9家系中 6家系は父,3家系は母由来でモザイクの比率は 5～62%であり,い
ずれの親にも呼吸器症状を認めなかつた.モザイクを持つ個人の発症の有無については,
臨床的に CCHSが疑われ,従来の塩基配列決定法により]協″ 変異が検出されなかった
30症例を解析 し1症例 (6歳男児)に 33PARM(モ ザイク率 1。 1%)のモザイクを検出
した。患児は睡眠時の中枢性低換気を認めておりCCHS罹患者 と考えられた .
PARMを有する CCHS症例の 22-25%は親からの遺伝により発症 している。また,モザ
イクによる発症の可能性もあり,フ ラグメン ト解析は 1.1%と 非常に低いモザイク率の
症例の検出に有効であつた.感度の良い分析法を用いた症例及び家族の解析は診断およ
び遺伝カウンセ リングに有用な情報を提供する。
論


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