Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

武田, 弘幸

論	 文	 内	 容	 要	 約 
論文題目 
 
	 高悪性度髄膜腫に対するゲムシタビンの抗腫瘍効果に関する研究 
 
 
責任講座：内科学第二講座 臨床腫瘍学分野 
氏	 名：	 	 	 	 武田	 弘幸	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	  
 
【要約】 
 
 
《背景》 
高悪性度髄膜腫は易再発性であり予後不良な疾患である。外科治療および放射
線治療の後に再発を繰り返す高悪性度髄膜腫に対して、他に確立された治療法
はなく、臨床的に有用性が実証された薬剤はまだない。そこで本研究では、in 
vitroの実験系を用いて、高悪性度髄膜腫の細胞に抗腫瘍効果のある薬剤の探索
を行い、さらにその抗腫瘍効果について検証した。 
《方法》 
高悪性度髄膜腫には、悪性髄膜腫に由来する細胞株 HKBMM および異型性髄
膜腫検体より樹立した細胞 M-16-N を用いた。候補薬剤の増殖抑制効果は細胞
増殖アッセイを用いて比較および検討を行った。また細胞周期解析およびウェ
スタンブロッティング、コロニー形成アッセイを用いて、増殖を阻害する機序
の解析を行った。さらに皮下移植モデルマウスを用いて、薬剤の全身投与によ
る抗腫瘍効果を検討した。 
《結果》 
代謝拮抗剤であるゲムシタビンは高悪性度髄膜腫に対して高い増殖抑制効果
を示した。この高悪性度髄膜腫におけるゲムシタビンの感受性の程度は、他の
ゲムシタビン感受性の癌細胞株と比較して同等か、あるいはそれよりも優れて
いた。ゲムシタビンは S 期停止およびアポトーシスを誘導することによって、
高悪性度髄膜腫の細胞の増殖を阻害した。皮下移植モデルでは、ゲムシタビン
の全身投与は、腫瘍の発生だけでなく、腫瘍の増大をも阻害し、長期的に腫瘍
の増大を制御することが可能であった。分子生物学的解析では、in vivoにおい
てもゲムシタビンは、細胞周期の停止およびアポトーシスの機構を介して抗腫
瘍効果を発揮することが示唆された。 
《結論》 
in vitroおよび in vivoにおいて、ゲムシタビンは高悪性度髄膜腫の増殖を強力
に制御することが示された。ゲムシタビンは、将来、難治性かつ易再発性の高
悪性度髄膜腫の治療において有望な治療選択肢になることが期待される。 


高悪性度髄膜腫に対するゲムシタビンの抗腫瘍効果に関する研究

山形大学博士(理学)学位論文(Thesis

Nukazuka, Genki

First measurement of transverse spin asymmetry on the polarised Drell-Yan

杉山, 晶子

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
スルファサラジンは子宮体部漿液性癌抗癌薬耐性株に対してフェロトーシス性細胞死を誘導
する 
 
責任講座：   産科婦人科学 講座 
氏  名：   杉山 晶子           
【要約】 
【背景】 
子宮体部漿液性癌(USC)は早期症例でも再発率が高く、再発時は化学療法抵抗性となる
ため予後不良である。我々は USCの薬剤耐性機序として細胞内の代謝経路に着目し、パクリ
タキセル感受性と耐性 USC細胞株においてメタボローム解析を行ったところ、耐性株におい
て細胞内グルタチオン(GSH)濃度が増加していることを見出し、USCでは GSHの代謝機構が
化学療法抵抗性に関与しているのではないかと考えた。スルファサラジン(SAS)はシスチントラ
ンスポーター(xCT)を阻害することで GSHを減少させ、多種類の癌細胞において抗腫瘍効果
を示すことが明らかとなっている。また、SASは非アポトーシス性の細胞死であるフェロトーシス
を引き起こすことが報告されている。しかし子宮体癌における SASの抗腫瘍効果については、
未だ明らかになっていない。そこで本研究では、USCにおける SASの抗腫瘍効果と SASによ
り生じる癌細胞の細胞死のメカニズムについて検討を行った。 
【方法】 
USC 細胞株でパクリタキセル感受性株 USPC1 と、パクリタキセル耐性株 PTX1 を用いた。
SASによる細胞増殖抑制効果およびパクリタキセルと SAS併用投与によるパクリタキセル感受
性の変化をMTS assay法で、GSH濃度とROS産生量の変化をGSH-GloTM Glutathione Assay
法とフローサイトメトリー法で検討した。SAS 投与による死細胞の誘導を PI 染色による cell 
death assay法で、アポトーシスを抗 cleaved PARP抗体による western blotting法で検討した。
PTX1 において、SAS とフェロトーシス阻害薬、鉄キレーター、アポトーシス阻害薬それぞれと
の併用投与による cell viabilityの変化をMTS assay法で検討した。USPC1 と PTX1における
RASエフェクター(AKT, ErK, JNK)の発現を western blotting法で検討した。 
【結果】 
USPC1、PTX1のいずれにおいても SASは細胞増殖抑制効果を示したが、PTX1において
より強い効果を示した。両細胞株で SSZ 併用投与によりパクリタキセルの感受性が増強した。
SAS 400μM投与によって両細胞株で GSH濃度が減少した。SAS 200μM投与による ROS産
生上昇と細胞死誘導は、PTX1では認めたが、USPC1では認めなかった。PTX1では SAS投
与によるアポトーシス誘導を認めなかった。PTX1において SAS とフェロトーシス阻害薬および
鉄キレーターとの併用投与によって SAS の細胞増殖抑制効果が解除されたが、SAS とアポト
ーシス阻害薬の併用投与では解除されなかった。RAS エフェクターの下流分子である
phospho-AKT, phospho-Erk の発現は両細胞株で有意差を認めなかったが、phospho-JNK の
発現は PTX1において亢進していた。 
【結論】 
USC細胞株において xCT阻害薬である SASがパクリタキセルに対する感受性を増強
させることを明らかにした。SASはパクリタキセル感受性株と比較して耐性株でより抗
腫瘍効果が高く、耐性株では ROSの蓄積と Rasエフェクターである JNK 活性による合
成致死がフェロトーシス性の細胞死を誘導することを見出した。これらの知見から xCT
阻害剤は化学療法抵抗性となった再発子宮体部漿液性癌に対する新規治療薬となり得
ることが示唆された。 


スルファサラジンは子宮体部漿液性癌抗癌薬耐性株に対してフェロトーシス性細胞死を誘導する

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

板垣 , 寛

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
MRI ASL (arterial spin labeling)を用いた脳循環スクリーニング法の確立 
～15O-PETを用いた検証～ 
責任講座：  内科学第一    講座 
氏  名：  板垣 寛            
【内容要旨】 
背景）脳循環代謝評価において最も信頼性の高い検査は 15O-PET であるが、汎用性は低
く全国でも実施されている施設は少ない。その代用として SPECT による検査が実施さ
れているが、CT、MRI と比べると設置されている施設は少なく、汎用性という観点か
らも繰り返し検査を行うことは容易ではない。本研究で用いた MRI ASL (arterial spin 
labeling )は 1992年に開発され、造影剤も不要であるため汎用性の高さと簡便性が高く、
近年、高磁場 MRI や撮像シーケンスの発展により注目されている。しかし、未だ問題
点も多く、SPECT や PET といった既存検査と同等の信頼性を得るまでには至っていな
い。そこで、本研究では脳循環スクリーニング検査としての ASL の有用性を確立する
ことを目的として、慢性期頭蓋内外主幹動脈狭窄・閉塞症例における MRI ASL と
15O-PET を比較、検証を行った。 
対象及び方法）対象は 2014 年 4 月 1 日から 2017 年 3 月 31 日までに急性期を除く頭
蓋内外主幹動脈狭窄・閉塞症例においてMRI ASL 5phase PLD (post labeling delay)（1000, 
1500, 2000, 2500, 3000msec）と 15O-PET を施行できた 53 例である。MRI ASLは 3.0T
装置を用い、pCASL (pseudo-continuous ASL）法で行った。15O-PET は steady state法で施
行した。画像解析は標準脳テンプレートを用いた 3DSRT (three-dimensional stereotaxic 
ROI template)を用い、中大脳動脈領域を ROIとした。検討項目は（１）MRI ASLの各
PLDと 15O-PET の各パラメーター（CBF、CBV、CMRO2、CBF/CBV、OEF）の R/L ratio
の回帰分析及び相関係数の比較、（２）ROC 解析による ASL のスクリーニング検査と
しての検証とした。 
結果）ASL と 15O-PET CBF との相関は PLD1000msec で r=0.72 (P<0.001)、1500msec で
r=0.62 (P<0.001)、2000msec で r=0.53 (P<0.001)、2500msec で、r=0.35 (P＝0.01)といずれ
も有意に相関を認め、相関係数が最も高かったのは PLD1000msec であった。回帰係数
については PLD2000msec が 1.10 で最適であった。脳灌流圧を反映しているとされる
CBF/CBVとの相関では PLD1000msecで r=0.79 (P<0.001)、1500msecで r=0.64 (P<0.001)、
2000msec で r=0.55 (P<0.001) といずれも有意に相関を認め、相関係数が最も高かったの
は PLD1000msecであった。15O-PET CBVとの相関では PLD1000msecで r=0.60 (P<0.001)、
1500msec では r=0.48 (P<0.001)、2000msecでは r=0.39 (p =0.004)と有意であった。15O-PET 
CMRO2 と ASL の相関では PLD1000msec で r=0.55 (P<0.001)、1500msec では r=0.50 
(P<0.001)、2000msec では r=0.43 (P<0.001)と有意であった。 
15O-PET CBF R/L ratio 10%以上の変化に対し、各 PLD で ROC 解析を行うと、
PLD1000msec において AUC0.74 (p=0.01)と有意であった。また、PLD1000msec のカッ
トオフ値 R/L ratio 20％以上の変化での 15O-PET CBF 左右差 10％以上に対する感度は
83.3%、特異度は 68.3%、陰性的中率は 93.3％と高く、脳循環スクリーニングとして有
用である可能性を示した。 
結語）本研究では急性期を除く頭蓋内外主幹動脈狭窄・閉塞症 53例における multiphase 
PLD ASL と 15O-PET の比較検討を行い、ASL PLD1000msecが 15O-PET CBF、CBF/CBV、
CBV、CMRO2 のいずれとも最も有意な相関を示した。特に脳灌流圧を反映するとされ
る CBF/CBVで高く、ASL PLD1000msec は脳循環評価において脳灌流圧を反映している
ことが初めて明らかされた。但し、15O-PET CBF に対しては過大評価する傾向があり
ASL PLD2000msec でより最適な回帰係数を示し、CBFの変化率の評価には有用である
可能性が示された。以上より、本研究によりMRI ASL は虚血性脳血管障害患者の脳循
環スクリーニングにおいて、陰性的中率は非常に高く、上記の特徴を考慮すれば有用な
検査であることが明らかにされた。 


MRI ASL(arterial spin labeling)を用いた脳循環スクリーニング法の確立 ～15O-PETを用いた検証～

山形大学博士（看護学）学位論文（Thesis)学位論文要

藤井, 千里

 
 
論 文 内 容 要 約 
論文題目 
セルフチェックシートを用いた訪問看護ステーションの管理運営の
実態と収支との関連 
 
教育・研究領域：生涯生活支援看護学              
氏  名：藤 井 千 里 
【要約】 
本研究は、訪問看護ステーション(以下、ステーション)の管理運営上の安定を図るため
に、「財務」や「利用者確保」「職員確保」の視点を網羅した管理運営に関するセルフチェ
ックシートを作成し、作成したセルフチェックシートを用いてステーションの管理運営の
実態を把握し、収支との関連を明らかにすることを目的とした。 
セルフチェックシートは、ステーションにおける管理運営上の目指す方向を示し、経営
理念の視点と管理過程論の枠組みに即して「財務」等の内容を盛り込み、182項目で構成し
た。収支との関連では、実施している項目数は、目指す方向全てにおいて、黒字群は均衡・
赤字群よりも有意に多い結果であった。 
このことから、作成したセルフチェックシートは、収支との関連を確認できるツールと
しての可能性が示唆された。今後は、項目を精選し、現場で活用できるツールを作成して
いくことが課題である。 
 
 


セルフチェックシートを用いた訪問看護ステーションの管理運営の実態と収支との関連

黒田, 吉則

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
ラット後肢虚血再灌流障害モデルにおけるニトロキシルラジカルを 
用いたMRIでの腓腹筋局所の酸化ストレスの評価 
 
責任講座： 外科学第二講座 
氏  名： 黒田 吉則        
【要約】 
【背景】あらゆる疾患において障害臓器で活性酸素種の産生系と消去系, レドッ
クス反応のバランスが崩れることが知られており様々な基礎研究データが報告
されてきた. 血管外科分野における四肢の急性動脈閉塞に対する血行再建術後
に発症する虚血再灌流障害の病態においてもレドックス異常が強く関与してい
る. われわれは magnetic resonance imaging (MRI)を用いてラット後肢虚血再灌流
障害における酸化ストレスの画像的評価を試みた．【方法】雄 Wistar ラット
(210-250 g)の大腿動脈遮断による右後肢虚血再灌流モデルを作製した. ラット
を 4群(A群:4時間虚血-再灌流なし, B群: 4時間虚血-30分再灌流, C群: 4時間虚
血-2時間再灌流, D 群: 4 時間虚血-24時間再灌流)に分けた(各群 n=4). 再灌流障
害を血清中 creatine kinase(CK)値, 腓腹骨格筋の組織学的所見を指標として評価
した. また別のラットを 3群(I群:4 時間虚血-30分再灌流, II群: 4 時間虚血-2時
間再灌流, III群: 4 時間虚血-24時間再灌流)に分け MRIによるレドックス評価を
行った(各群 n=6). 3-carbamoyl-PROXYL(3-CP)を投与し, T1強調 MRI画像により
シグナル強度を評価した. 3-CPのシグナル強度の推移を 3-CP静注後 20分間に亘
り計測した. シグナル・ピークから減衰する速度(減衰定数)により腓腹筋局所の
還元能を評価した．同一ラット後肢の虚血再灌流側と健側のシグナル強度の面
積 (関心領域の area under the curve: AUC)より腓腹筋局所の酸化ストレスを比較
評価した. さらに虚血再灌流後, エダラボン投与により再灌流筋障害が抑制さ
れるか, また酸化ストレスがその原因なのか MRIによる解析を行った. 【結果】
虚血再灌流後, 血清中 CK 値は再灌流前に比べ有意に経時的に上昇した. 組織学
的評価では, 虚血再灌流による筋障害として筋細胞の壊死と腫大を認め, 再灌
流時間が長くなるにつれてその傾向は強くなった. 3-CP をプローブとした MRI
解析では, 再灌流 30 分後に減衰定数は有意に亢進したが一過性であった. MRI
の T1 強調画像で 3-CP は健側に比べ虚血再灌流側において微弱ながら視覚的に
強調された. 虚血再灌流側のシグナル強度(AUC ROI-1)は健側のシグナル強度
(AUC ROI-2)に比べ有意に強く, 酸化ストレス状態にあると考えられた. 4 時間
虚血後エダラボンを腹腔内に投与し再灌流した. エダラボン非投与群では再灌
流 24 時間後に血清中 CK 値の著しい上昇と筋組織障害を認めたが, エダラボン
投与群では血清中 CK 上昇と筋組織障害は軽微であった. 虚血再灌流 24 時間に
おける酸化ストレスはエダラボンにより緩和されることが, 3-CP を使用した
MRI解析により明らかにすることができた. 【結語】ラット骨格筋虚血再灌流モ
デルにおいて, 3-CP をプローブとしたMRI解析により虚血再灌流側のシグナル
強度は,健側に比べ強く, 患側での酸化ストレス状態を反映していると考えられ
た. MRI による解析は電子スピン共鳴装置に比べ酸化ストレス状態の時空間的
解析能に優れ, 障害因子である reactive oxygen species の動態解析と治療方針の
判断に有用であると考えられた. 
 


ラット後肢虚血再灌流障害モデルにおけるニトロキシルラジカルを用いたMRIでの腓腹筋局所の酸化ストレスの評価

Itahana, Madoka

Research on particle acceleration processes in radio relics of the galaxy clusters 1RXS J0603.3+4214 and RXC J1053.7+5453 with X-ray and radio observations

武山, 美麗

核分裂に対する半導体検出器の高度検出法とその応用

樺澤, 崇允

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
甲状腺乳頭癌のリンパ管侵襲におけるマクロファージの役割について 
 
責任講座： 病理診断学 講座 
氏  名： 樺澤 崇允        
【要約】 
 
【背景と目的】甲状腺乳頭癌と濾胞癌はいずれも甲状腺濾胞上皮細胞由来
の悪性腫瘍でありながら、その主たる転移様式はそれぞれリンパ行性と血
行性転移で対照的であり、その転移様式の相違の理由は解明されていな
い。一般的に癌細胞がリンパ管侵襲を来すには複数のステップがあるが、
そのうちリンパ管新生が大きな役割を担っているとされている。甲状腺癌
でもマクロファージの腫瘍免疫への関与が報告されているが、マクロファ
ージと甲状腺癌のリンパ管侵襲の関係性に関する先行論文は 2 編のみで
あり、マクロファージが分泌する CXCL-8 が癌細胞のリンパ管侵襲を来し
やすくする、decoy receptor-3 を発現する乳頭癌の癌細胞が、腫瘍関連
マクロファージの M2 への分化を促進するというものである。MMP-2 は基
底膜を構成する IV 型コラーゲンなどを分解する酵素であるが、マクロフ
ァージや癌細胞に発現して癌の浸潤に関与している。我々は、濾胞癌に比
べて乳頭癌で高頻度に見られるリンパ管侵襲にマクロファージが関与す
るという仮説を立て、その組織切片での証明を試みた。 
 
【材料及び方法】過去に手術で摘出されたヒト甲状腺乳頭癌と濾胞癌の
10%緩衝ホルマリン固定・パラフィン包埋切片を使用し、甲状腺癌細胞 
(TTF-1)、マクロファージ (CD68、CD163、CD206、HO-1)、M2 で発現が亢
進する転写因子 (c-Maf)およびリンパ管内皮細胞 (D2-40)に対する免疫
染色を施行した。まず、リンパ管の分布を乳頭癌と濾胞癌で比較した。次
に、リンパ管侵襲を来す際は、腫瘍の先進部に生じると考え、腫瘍境界部
のリンパ管とその周囲のマクロファージの数を乳頭癌と濾胞癌で比較し
た。さらに、乳頭癌のリンパ管侵襲病変の内外に存在するマクロファージ
を計測した。加えて、乳頭癌での MMP-2の発現とその局在を RT-PCR、in situ 
RT-PCR および蛍光二重染色で検討した。2 群間の統計学的解析を
Mann-Whitney U 検定で行い、2 群間の相関性の検討に Spearman の順位相
関係数を用いた。 
 
【結果】乳頭癌と濾胞癌で腫瘍辺縁でのリンパ管数に有意差はなかった。
また、腫瘍辺縁のリンパ管周囲のマクロファージは、いずれのマーカーで
も、濾胞癌よりも乳頭癌で増加していた。リンパ管侵襲病変内には癌細胞
とともにマクロファージが観察され、M2 マーカーに陽性の細胞数にはリ
ンパ管内外で有意な相関性が見られた。MMP-2 mRNA は非腫瘍性間質細胞
にも発現しており、蛍光二重染色で M2 での陽性像を確認した。 
 
【考察】乳頭癌が濾胞癌に比べてリンパ管侵襲を来しやすいのは、リンパ
管新生によるものとは考えにくく、癌細胞のみならずその周囲のマクロフ
ァージがリンパ管壁の構造的変化をもたらしている可能性が示唆された。
また、癌細胞とともにリンパ管内に存在する M2 は癌細胞とともにリンパ
管外から侵入し、そのまま共存している可能性が考えられた。 
 
【結論】今回の研究により著者は、甲状腺乳頭癌の侵襲リンパ管内外にマ
クロファージが分布し、リンパ管侵襲と関連している可能性を初めて明ら
かにした。 


甲状腺乳頭癌のリンパ管侵襲におけるマクロファージの役割について

山形大学博士（医科学）学位論文（Thesis)学位論文要

加藤, 祐太

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
医薬品副作用報告の解析による効果的な安全対策に関する研究 
 
 
所属部門： 社会環境予防医学 部門 
所属講座： 医薬品医療機器評価学 講座 
氏  名：   加藤 祐太    
 
【要約】 
 
緒言：医薬品等の副作用報告は、添付文書改訂等市販後における安全対策を行う際に重要な役
割を果たしているが、症例の情報は一般に公開されているため、行政や製造販売業者の安全対
策のみならず臨床現場における服薬管理に活用できる可能性がある。また、本邦における医薬
品副作用報告は年々増加傾向であるが、近年の経年的な増加要因及び症例の概要はこれまで明
らかになっていない。今回、公開されている症例情報（患者背景や使用医薬品等）を用いて、
近年の症例と過去の症例を比較することにより報告数増加要因を調査し、近年の報告症例概要
を把握した上で、臨床現場における医薬品副作用報告の活用法について検討した。 
方法： 増加要因の調査について、2005年度、2010年度、2015年度に報告された症例における
患者背景や被疑薬、有害事象等について調査し、各年度で比較した。また、臨床現場における
副作用報告の活用について、ナトリウム・グルコース共役輸送担体2（SGLT2）阻害薬を調査対
象医薬品として、報告症例の患者背景や発現副作用の調査、副作用件数と転帰死亡件数の相関
等に関する解析を行った。 
結果：全報告症例について、70歳代以上の報告が、2005年度で7,582例（32.7%）、2015年度で19,831
例（44.1%）あり、各年度間で解析したところ有意な増加傾向が認められた。また、各年度の
直近5年以内に承認された医薬品の副作用報告数が近年増加し（2005年度：5,529件、2015年度：
13,104件）、2000年度以前に承認された医薬品の副作用報告も以前と比べ増加傾向が認められ
た（2005年度：18,656件、2015年度：22,565件）。さらに、SGLT2阻害薬を使用した患者におい
て、「神経系障害：370件（20.6%）」及び「代謝および栄養障害：320件（17.8%）」が多数報告
された。副作用報告件数と死亡件数を副作用別にプロットした結果、服薬管理を行う上で注意
すべき副作用が確認できた。 
考察：報告症例の年齢層が高くなったことを踏まえ、高齢化に伴い副作用がより発現しやすい
高齢者の薬剤投与が増加していること、従来から使用されている医薬品に関する報告数が維持
されていること及び近年承認された医薬品における販売開始直後の副作用報告が増加している
ことが、副作用報告の経年的増加要因の一端であると示唆された。また、副作用報告を解析す
ることで、添付文書の補足となる「重篤性」及び「頻度」に関する情報を得ることができ、臨
床現場における副作用報告の解析は、副作用モニタリングのツールとして非常に有用であると
示唆された。本研究の結果から、今後、高齢者に対する施策が要諦となることや新規承認医薬
品はもとより、承認からの経過年数が長い医薬品についても継続して注視する必要があること
を念頭に置いた上で、臨床現場において副作用報告を服薬管理に活用することは、更なる効果
的な安全対策に繋がると考えられた。 


Not a member yet

高悪性度髄膜腫に対するゲムシタビンの抗腫瘍効果に関する研究

First measurement of transverse spin asymmetry on the polarised Drell-Yan

スルファサラジンは子宮体部漿液性癌抗癌薬耐性株に対してフェロトーシス性細胞死を誘導する

MRI ASL(arterial spin labeling)を用いた脳循環スクリーニング法の確立～15O-PETを用いた検証～

セルフチェックシートを用いた訪問看護ステーションの管理運営の実態と収支との関連

ラット後肢虚血再灌流障害モデルにおけるニトロキシルラジカルを用いたMRIでの腓腹筋局所の酸化ストレスの評価

Research on particle acceleration processes in radio relics of the galaxy clusters 1RXS J0603.3+4214 and RXC J1053.7+5453 with X-ray and radio observations

核分裂に対する半導体検出器の高度検出法とその応用

甲状腺乳頭癌のリンパ管侵襲におけるマクロファージの役割について

医薬品副作用報告の解析による効果的な安全対策に関する研究

6,552

6,724