Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

水野, 恵

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
移植後肝および慢性肝疾患における肝内自律神経線維の変化の検討 
 
 
責任講座：   内科学第二講座 
氏  名：    水野 恵      
【要約】 
背景：肝内の自律神経線維は門脈域に沿って分布し、血流、胆汁分泌、代謝な
どの調節に関わり、生体の恒常性維持に貢献している。正常肝での分布は過去
に報告があるが、肝疾患によりその分布がいかに影響を受けるかは定かではな
い。本研究では、肝移植により切断された自律神経線維の変化を移植後肝生検
および再移植症例の肝組織を用いて確認し、慢性肝疾患における変化を全神経
線維と交感神経線維で評価し、臨床検査値との関連についても検討した。 
 
方法：移植後肝は、東北大学病院にて 1999年から 2013年までに肝移植を施行
された 48人の肝生検あるいは再移植時の病理標本を用いた。抗 S-100抗体を一
次抗体とした免疫組織化学染色にて神経線維を同定し、移植後日数との相関を
検討した。慢性肝疾患については、2006 年から 2017 年に当院で肝生検を施行
した患者のうち、正常肝と診断された 5例、ウイルス性肝炎 45例、非アルコー
ル性脂肪性肝炎（NASH）35 例の標本で免疫組織化学染色を行った。全神経マ
ーカーとして抗 protein gene product (PGP) 9.5 抗体，交感神経マーカーとして
抗チロシン水酸化酵素 (TH) 抗体を一次抗体として用いた。陽性神経線維の面
積と門脈域の面積の比を標本ごとに算出し、正常肝と慢性肝疾患で比較した。
また、肝生検時の線維化マーカー、ALT、空腹時血糖、中性脂肪などの高い群
と低い群で神経面積の比を比較検討した． 
 
結果：移植後肝において、神経線維は移植後半年までの間に消退した。その後
は徐々に神経線維が再出現し、10 年以上経過すると概ね全ての門脈域に神経線
維を認めるようになった。正常肝と慢性肝炎の生検標本における検討では、
PGP9.5での陽性神経面積比は慢性肝炎で統計学的に有意に低値であり、特にウ
イルス性肝炎が低かった（P＜0.001）。THでも慢性肝炎、特にウイルス性肝炎
が有意に低値であった（P＜0.01）。FIB-4 index やM2BPGiが高い線維化進展
例では，PGP9.5 と TH のいずれでも有意に低値であったが（P＜0.05）、ALT、
血糖、中性脂肪では有意差を認めなかった。また、肝硬変群(F4)と軽度の線維化
の群 (F1)を比較すると、PGP9.5 と TH のいずれも肝硬変群で有意に低かった
（P＜0.05）。組織学的に炎症が軽度の群(A1)と炎症が強い群(A3)の比較では、
A3 群で PGP9.5 と TH いずれも減少する傾向にあったが、有意差は無かった。 
 
結論：本研究では、肝移植後にグラフト内で神経線維の再生が起こることから
肝内自律神経線維の可逆性を確認した。肝内自律神経線維をより正確に測定す
るために、門脈域に占める神経線維の面積の比を用いることを提唱した。また、
慢性肝炎において肝内自律神経線維が減少しており、炎症よりも線維化との関
連が強い可能性が示唆された。 
 


移植後肝および慢性肝疾患における肝内自律神経線維の変化の検討

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis）学位論文要

小原, 祐太郎

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
Midnolinとパーキンソン病の関連性とその分子基盤の解明 
 
 
指導（紹介）教授：石井	 邦明 
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	  氏 名 ：小原	 祐太郎	  
【要	 約】 
 
【背景】パーキンソン病（PD）は、中脳⿊黒質のドパミン神経細胞が変性することに起因す
る神経変性疾患である。家族性 PD患者から多くの原因遺伝⼦子が同定されているが、PD患
者の⼤大多数は孤発性であり、その発症機序はよく理解されていないのが現状である。 
 
   Midnolin（MIDN）は、2000年に胎⽣生期のマウス中脳に多く局在する遺伝⼦子として発⾒見
された。MIDNの N末端にはユビキチン様ドメインが、C末端には核⼩小体移⾏行シグナルが
存在する。しかし、その発⾒見から⻑⾧長い年⽉月が経過しているにもかかわらず、MIDN の⽣生理
的・病理的な役割に関する報告例は乏しい。MIDN が中脳に多く分布し、その神経発生へ
の関与が推察されること、カテコラミン生合成を制御する ERK5 によってその遺伝子発現
も調節されることから、MIDN の機能不全と PD が関連することが予想される。そこで、
本研究ではMIDNの病態⽣生理的な役割を明らかにすることを目的として、研究を⾏行った。 
 
【⽅方法・結果】孤発性 PD患者を対象としたゲノムワイド関連解析を⾏行ったところ、対照群
（健康な⾼高齢者 100⼈人）ではMIDN遺伝⼦子のコピー数変化を有する⼈人がいなかったことに
対して、孤発性の PD患者 9⼈人（10.5％）では MIDNのコピー数の減少が認められたこと
から、MIDNのコピー数減少とPDの関連性が明らかになった。ドパミンを⽣生合成するPC12
細胞を nerve growth factor（NGF）で刺激すると、NGFの時間・濃度依存的にMIDN遺
伝⼦子が発現した。この遺伝⼦子発現は extracellular signal-regulated kinase（ERK）1/2お
よび ERK 5シグナルの阻害薬で抑制されたことから、NGFは ERK1/2および ERK5を活
性化して、MIDN遺伝⼦子の発現を引き起こしていることが⽰示唆された。PC12細胞に発現す
る MIDNを免疫染⾊色したところ、核および細胞内⼩小胞膜に局在した。さらに、⽣生化学的⼿手
法で細胞内オルガネラを分画したところ、やはり核画分と粗膜画分にMIDNが分画された。
MIDNの役割を明らかにするために、ゲノム編集法により MIDN遺伝⼦子を破壊した PC12
細胞株を樹⽴立した。この細胞を NGFで刺激すると、神経突起伸⻑⾧長反応が⼤大きく抑制された。
各遺伝⼦子の発現に対する MIDNの影響を調べるために、網羅的なトランスクリプトーム解
析を⾏行った。その結果、MIDN は実に多くの遺伝⼦子の発現を正にも負にも制御し、転写調
節因⼦子として機能することが予想された。MIDN 遺伝⼦子の⽋欠損により種々の PD 原因遺伝
⼦子の発現レベルも変化したが、その中でも Parkin E3ユビキチンリガーゼの mRNAとタン
パク質レベルが顕著に低下した。 
 
【考察】以上の結果から、MIDNは神経細胞の神経突起伸⻑⾧長と Parkinを介したタンパク質
の品質管理に関与し、MIDN遺伝⼦子の異常により PDが発症することが考えられた。 


Midnolinとパーキンソン病の関連性とその分子基盤の解明

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis

矢野, 充泰

論 文 内 容 要 約 
 
論文題目 
 
3D-CT 血管造影による上・下腸間膜動脈の分岐走行形態の検討と外科手術への
応用 
 
指導（紹介）教授： 木村 理 
              氏 名 ： 矢野 充泰 
 
【内容要約】（１，２００字以内） 
【背景】全大腸の走行と共に、上腸間膜動脈および下腸間膜動脈の分岐形態お
よびその分枝の走行を可能な限り末梢まで描出し検討することによる外科手術
への応用を目的とした。 
【方法】2015 年 8 月から 2018 年 7 月までの 3 年間で山形大学第一外科で行っ
た大腸の腫瘍性病変に対する手術症例のうち 143 例を対象とした。3D-CT 血管
造影画像を構築し、全大腸の走行と Fusionさせた。患者背景、右結腸動脈の分
岐形態、中結腸動脈の分岐形態、上腸間膜動脈の分岐形態、副中結腸動脈の頻
度とバリエーション、下腸間膜動脈の分岐形態、S 状結腸動脈の本数、下腸間
膜動脈根部と同じレベルで下腸間膜静脈に伴走する動脈が存在する頻度および
その動脈の種類の検討を行った。 
【結果】対象患者の平均年齢は 70.4±11.2歳で男性が 86人、女性が 57人であ
った。右結腸動脈は 5 つに分類され、TypeA（上腸間膜動脈から分岐）が 25.2％
（36/143）、TypeB（中結腸動脈から分岐）が 20.3％（29/143）、TypeC（回結腸
動脈から分岐）が 15.4%（22/143）、TypeD（欠損）が 35.6％（51/143）、TypeE
（回結腸動脈および中結腸動脈、両方から右結腸動脈が分岐）が 3.5%（5/143）
であった。中結腸動脈は共通幹型（右枝と左枝が共通幹を形成）が 83.9％
（120/143）で、独立分岐型（それぞれ独立して分岐）が 16.1％（23/143）で
あった。副中結腸動脈は 48.9％（70/143）の症例で存在が認められた。また、
その根部が上腸間膜動脈のものが 47 例（67.1%、全体の 32.9％）、下腸間膜動
脈のものが 21例（30%、全体の 14.9％）、腹腔動脈のものが 2例（2.9％、全体
の 1.4％）であった。下腸間膜動脈の分岐形態は 3つに分類され、「独立分岐型」
が 44.8%（64/143）、共通幹を形成する「共通幹型」が 37.1％（53/143）、同じ
部位から分岐する「同時分岐型」が 18.1％（26/143）であった。S状結腸動脈
の本数は1本が10.5％（15/143）、2本が48.9％（70/143）、3本が35.7％（51/143）、
4本が 4.9％（7/143）であった。下腸間膜動脈根部と同じレベルの下腸間膜静
脈に伴走する動脈が存在するのは 78.2％（112/143）であった。また、その動
脈が左結腸動脈（近位下行結腸に向かう血管）であるものが 92例（81.4%、全
体の 64.3％）、副中結腸動脈（遠位横行結腸脾彎曲部に向かう血管）であるも
のが 11 例（9.8%、全体の 7.7％）、後に左結腸動脈と副中結腸動脈に分岐する
血管であるものが 10例（8.8％、全体の 7％）であった。 
【結論】3D-CT 血管造影画像による術前の評価は有用である。右結腸動脈の分
岐分類における Type Eが存在すること、下腸間膜動脈より分岐する副中結腸動
脈（横行結腸脾彎曲動脈）が存在し、それは全体の 14.9％に認められることを
初めて報告した。 
 
1034 文字 


3D-CT血管造影による上・下腸間膜動脈の分岐走行形態の検討と外科手術への応用

加藤, 肇

論	 文	 内	 容	 要	 約 
 
論文題目 
Tooth loss-associated cognitive impairment (TAC) in the elderly:  
a community-based study in Japan 
（地域在住高齢者における歯牙欠損に関連した認知機能障害に関す
る研究） 
 
責任講座：歯科口腔・形成外科学	 講座 
氏	 	 名：	 	 加藤	 肇	 	 	 	 	 	 	  
 
【要約】 
背景：わが国の施策「健康日本 21（第 2次）」の主要目的の１つは「健康寿命の
延伸」である。本邦において健康寿命を阻害する主要な要因の一つは認知症で
ある。したがって、健康寿命を延伸するためには、認知症対策は喫緊の課題で
ある。認知症の危険因子には種々の生活習慣や疾患があるが、そのうち予防可
能な危険因子として「歯牙の欠損」が報告されている。 
 
目的：地域在住高齢者を対象に天然歯の数と認知機能の関連を調査する。また、
歯科治療により得られた人工歯の数も調べ、人工歯の数が認知機能に影響を与
えるか否かも調査する。 
 
方法：2016 年から 2017 年にかけて、高畠町の高齢住民 210 人（男性 103 人、
女性 107 人；平均年齢 78.1±4.9 歳）を対象として、問診、生活歴調査、血液
生化学検査、神経学的診察、歯科検診、Mini-Mental State Examination
（MMSE）等を施行した。統計解析は統計ソフト R/EZRを用いて行い、p<0.05
を有意とした。 
 
結果：天然歯の数は、MMSE の得点と有意に関連していた。認知機能正常者
（MMSE の得点：27-30）の割合は、天然歯数の減少に伴ない、有意に減少し
た。MMSEの項目の中では、計算機能が有意に独立して天然歯数と関連してい
た。回帰分析では、MMSEの得点＝21＋0.3×（教育年数）＋0.1×（天然歯数）
の関係が推定された。 
天然歯数が 19歯以下の被験者について解析すると、総数（天然歯＋人工歯）
20歯以上の人は、総数 19歯以下の人と比較して、MMSEの得点は有意に高値
であった。 
 
結論：本研究において、以下の新知見を得た。 
地域在住高齢者において、 
➀ 天然歯の数は認知機能、特に計算能力と有意に関連していた。 
➁ MMSEの得点は、天然歯数と教育年数で推定できた。 
➂ 天然歯の数が少なくても、人工歯を使用している人の方が、そうでない人に
比べ、認知機能が有意に高かったことより、人工歯の使用が認知機能の保持に
関与している可能性が示唆された。	  


Tooth loss-associated cognitive impairment（TAC） in the elderly: a community-based study in Japan.

竹原, 功

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
小胞体ストレス制御による卵の質の改善：マウス排卵後加齢卵モデルを用
いた検討 
 
 
責任講座： 産科婦人科学 講座 
氏  名： 竹原 功        
 
【要約】 
 
  我が国では女性の社会進出にともない初婚年齢が上昇しているが、加齢とと
もに女性の妊孕能は著しく低下する。我が国の生殖補助医療（ART: Assisted 
Reproductive Technology）の治療周期数は 35 歳以上が約 78％を占め、高齢不妊
症患者の治療周期数が多いことが特徴であるが、35歳以上では妊娠率が低下し、
流産率が増加するため、生産率は著しく低下する。こうした加齢に伴う ART治
療成績の低下は、加齢に伴う卵の質低下が原因と考えられている。加齢による
不妊症は難治性で有り、卵加齢メカニズムの解明と治療法の開発が待たれてい
る。本研究では加齢による卵の質低下の原因として、多くの加齢関連疾患の要
因となっている小胞体ストレスに着目し、卵加齢との関係を明らかとすること
を目的とした。さらに、小胞体ストレスを制御することにより、加齢卵の胚発
育を改善させることが可能かを検討した。 
 研究には加齢卵の研究モデルとして広く用いられている、マウス排卵後加齢
卵モデルを用いた。排卵後卵管内で受精せずに長時間経過した排卵後加齢卵は、
母体加齢卵と同様に受精率の低下、胚染色体異常の増加、胚発育の悪化を示す
ことが知られている。マウスでは排卵作用を有する hCG投与 12時間後に排卵が
起こることから、本研究では hCG投与 14時間で採取した卵を「新鮮卵」、20時
間後に採取した卵を「加齢卵」と定義した。加齢卵では新鮮卵に比較して胚発
育悪化、胚盤胞における死細胞率の上昇、小胞体ストレスマーカーである GRP78
発現の上昇を認めた。また、小胞体ストレス誘導剤である thapsigargin、
tunicamycin 暴露でも、加齢卵と同様に胚発育の悪化と胚盤胞における死細胞率
の上昇を認めた。一方、受精前の加齢卵を小胞体ストレス阻害剤である salubrinal
で処理したところ、GRP78 発現が減弱し、胚発育の改善、胚盤胞における死細
胞率の減少が認められた。さらに胚盤胞を偽妊娠マウスに移植したところ、
salubrinal 処理群では、未処理群より有意に妊娠率が上昇した(P = 0.03)。また、
両群で産仔の体重に差はなく、外表奇形も認めなかった。 
 以上の結果から、加齢にともなう卵の質低下には小胞体ストレスが関与して
いることが示唆された。さらに、小胞体ストレスを制御することにより、加齢
卵の質低下を改善させ得ることが示唆された。今後、生殖医療において、加齢
卵をはじめ、質が低下した卵の小胞体ストレスを制御することが、卵の質を改
善させ、臨床成績を向上させる新たな治療戦略となることが期待される。 


小胞体ストレス制御による卵の質の改善：マウス排卵後加齢卵モデルを用いた検討

鈴木, 博人

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
Perioperative presepsin as a potential early predictor for postoperative infectious 
complications in cardiac surgery 
（心臓手術における術後感染早期予測因子としてのプレセプシンの可能性の検討） 
指導（紹介）教授： 川前金幸 
              氏 名 ： 鈴木博人 
【要 約】 
[緒言] 
術後感染は周術期管理において未だ大きな問題の一つである。特に心臓手術においては重篤
な合併症となりうる。感染症管理においては早期発見・早期治療が原則である。しかし手術後
は手術侵襲そのものによる全身炎症が感染症の兆候をマスクし、術後感染の診断・治療を遅ら
せる要因となってきた。 
 最近、プレセプシン (PSEP)と呼ばれる可溶性 cluster of differentiation 14 のサブタイプが細
菌感染のマーカーとして注目されている。PSEP は細菌感染に特異的、また既存の炎症性マー
カーと比較して反応が早いという特徴が指摘されている。その特性により術後管理、特に感染
管理においての有用性が期待されるが、周術期での有用性を示す報告は未だ少ない。よって
我々は、心臓手術において周術期早期 PSEP 値と術後感染との関連を調査し、術後感染早期予
測因子としての有用性を検討した。 
[方法] 
 本研究は 2015 年から 2017 年までに施行された単施設前向き観察研究である。対象は 18 歳
以上の予定手術、人工心肺使用心臓手術患者。術前感染症・緊急手術・腎不全は除外した。PSEP
は①手術前 ②手術終了直後 ③手術翌日朝 に測定した。また、患者記録から術後経過の情報
を収集し、PSEP 値と術後 30 日以内の医療関連感染症の発症との関連について調査した。ま
た他患者情報・手術情報も収集し、関連を検討した。 
[結果] 
 予定心臓手術 73 名が対象となった。うち 20 名が術後感染と見られる合併症を発症した。感
染群と非感染群を比較すると、PSEP 値が術前 (145.2 ± 64.3 vs 93.2 ± 46.2 pg/ml)、手術終了
直後 (514.0 ± 361.4 vs 328.1 ± 191.4 pg/ml)と有意に感染群が高値を示した。同時期の白血球
数 (WBC) と C-reactive protein (CRP)、プロカルシトニン (PCT) には有意差が見られなかっ
た。リスク因子の検討では、PSEP 値のオッズ比が術前 1.22 [1.07 – 1.40] (/10pg/ml)、手術終
了後 1.31 [1.05 – 1.64] (/100pg/ml)と術後感染に対する有意なリスク因子であった。受信者動作
特性曲線を用いて術後感染に対するPSEP値のカットオフ値を検討したところ術前132 pg/ml、
手術終了後 347 pg/ml であった。 
[考察] 
 術前・手術直後の PSEP 値は心臓手術において術後 30 日以内の感染症発症の予測因子であ
ることが示唆された。WBC、CRP、PCT は術後早期では関連が見られなかった。周術期早期
の PSEP 値により早期に術後感染発症のリスクを判断し対処できれば、患者予後改善に貢献し
有用なマーカーとなる可能性が考えられた。今後の更なる研究が望まれる。 
[結語] 
 周術期早期プレセプシン値は心臓手術において術後感染予測因子として有用なマーカーで
ある可能性が示された。 
 


Perioperative presepsin as a potential early predictor for postoperative infectious complications in cardiac surgery

紺野, 義浩

論	 文	 内	 容	 要	 約 
論文題目 
 
常時活性型カリウムチャネル（TASK3）の過剰発現が及ぼす細胞生存への影響 
 
責任講座：放射線医学講座（放射線診断学分野） 
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 氏	 	 名：	 	 	 紺野	 義浩	 	 	  
【要約】 
緒言：	
常時活性型カリウムチャネルである TASK3 は Two-pore	domain カリウムチャネル（K2P）
の 1 つで，リークチャネルとして働き,	細胞の静止膜電位形成や膜興奮性の調節に関わ
る．一方で乳癌や肺癌など多様なヒト癌腫細胞における過剰発現が認められ,	発癌能
(oncogenic	potential)に関与する報告を踏まえ，oncochannel と呼ばれている．しか
し,	チャネルに依存した細胞死も報告されており，このチャネルが腫瘍形成や腫瘍抑制
に関わる機序の詳細は明らかではない．本研究では，ヒト由来細胞を用いた異所性発現
系で，TASK3 発現が細胞生存に及ぼす直接的な影響を一過性発現と安定発現の実験に分
けて評価し,発癌能への関与や,	それに関わる機序の解明を試みた．	
方法：	
ヒト胎児腎HEK293細胞とヒト由来の膵臓癌PANC1細胞を用いた.	両細胞においてTASK3
の一過性発現の影響を調べ,	癌細胞の PANC1 細胞で TASK3 安定発現の影響を評価した．
タイムラプスイメージング，β-ガラクトシダーゼアッセイ，Cell	counting アッセイ
にて細胞の増殖性や生存性を調べた．カスパーゼ活性化を調べる CellEvent アッセイと
細胞周期解析にはフローサイトメーターを用いた．mRNA の発現量はリアルタイム PCR
で定量し，ウェスタンブロッティング分析で目的のタンパク質の発現量を評価した．	
結果：	
TASK3 を一過性発現させた HEK293 細胞はタイムラプスイメージ上，明らかに増殖が妨
げられた．β-ガラクトシダーゼアッセイにおいて，TASK3 を発現させると酵素活性が
有意に低下したのに対し，TASK3 の非機能性変異体を発現させても活性低下を認めなか
った．同様の結果が PANC1 細胞を用いた検討でも確認された．TASK3 発現細胞ではカス
パーゼ-3/7 の活性化が認められ，ストレス応答カスケードに関わる p38-MAPK の活性化
が起きていた．定量	PCR では,	TASK3 安定発現 PANC1 細胞でのチャネル mRNA 発現量は
一過性発現よりも1/30程度であった.	TASK3安定発現細胞はコントロールとの比較で，
静止膜電位が過分極側へシフトしていたが,	細胞の増殖性や細胞周期の分布に明らか
な差を認めなかった．しかし TASK3 安定発現細胞は高濃度マンニトール存在下での生存
率が高く，高浸透圧ストレスで誘導されるアポトーシスが起こりにくかった．定量 PCR
上，Bax/Bcl-2 比が TASK3 安定発現細胞では低下しており，タンパクレベルでも Bcl-2
の発現増強が確認された．調節性容積増加に関わる遺伝子については mRNA レベルでの
発現量変化を認めなかった．		
結論：	
本研究において,	一過性発現で TASK3 を発現させた細胞では,	恐らく急激で過剰な K＋
の細胞外流出を生じて，p38-MAPK 経路が関わるカスパーゼ依存性のアポトーシスが誘
導されたものと思われた.	しかし一定レベルのTASK3安定発現PANC1細胞では高浸透圧
ストレスで誘導されるアポトーシスへの抵抗性と Bcl-2 の発現増強を認め,	発癌能と
の関わりが考えられた.	このような TASK3 発現量の違いによる細胞生存への影響の変
化は，p38-MAPK 経路の活性化の程度で説明されるのかもしれない．（1145 文字）	
 


常時活性型カリウムチャネル（TASK3）の過剰発現が及ぼす細胞生存への影響

小野, 崇

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
特発性肺線維症合併肺癌症例に対する陽子線の安全性ならびに効果の
検証 
責任講座：放射線腫瘍学講座 
氏  名：小野崇 
【要約】 
背景； 特発性肺線維症合併肺癌は手術にしても X 線治療にしても致死的なものを含め、肺
副作用が起こりやすいとされている。手術では 30 日以内の急性増悪を 9.3～30%に認め、その
場合の致死率は 20～86%と非常に高い。また、X 線治療では Grade4 または 5 の放射線肺臓炎
が 19～53.8%に認めると報告されている。このため根治治療が行えない例があり、肺癌無治療
群では StageⅠであっても生存期間中央値が 9 ヶ月と報告されている。陽子線はエネルギーに
応じて組織内の一定の深さで急峻に放射線量が上昇し、その後急峻に低下する性質を有してお
り、X 線に比べ周囲正常組織への被曝を減らすことができる。このため、陽子線治療により特
発性肺線維症合併肺癌症例であっても、X 線治療や手術といった既存治療に比べ肺副作用が少
なくなる可能性が考えられた。しかし、既存の報告の中にまとまった報告は無かったため、後
ろ向きに特発性肺線維症合併肺癌への陽子線治療の安全性と効果について検討することとし
た。 
 
方法； 2009 年 1 月～2015 年 12 月に南東北がん陽子線治療センターにて陽子線治療を施行さ
れた特発性肺線維症合併 cT1-3N0M0 肺癌症例に関して後ろ向きに検討を行った。診断基準は
複数あるが、本検討では特発性肺線維症については computed tomography にて両側性で、肺底
部・胸膜下優位に蜂巣肺を呈するものとした。陽子線治療後の放射線肺臓炎の重症度評価は
Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 にて評価した。陽子線治療前後の呼
吸機能変化については Fletcher-Hugh-Jones 分類にて評価した。また、全生存率、癌特異的生存
率、局所制御率、放射線肺臓炎の累積発生率は Kaplan-Meiyer 法を使用して算出した。 
 
結果； 15 例の特発性肺線維症合併例への陽子線治療がなされていた。男性 14 人、女性 1 人
で、13 例は手術適応外の症例で構成され、年齢中央値は 75 歳（63～87 歳）だった。経過観察
期間中央値は 17 ヶ月（7～57 ヶ月）だったが、34 ヶ月時点で生存中の 1 名を除き全員死亡ま
で経過観察できた。照射線量の中央値は 80.0 Gy relative biological effectiveness (RBE)（66.0～
86.4 Gy [RBE]）であった。1・2・3 年全生存率はそれぞれ 67% 、33%、18%だった。また、
生存期間中央値は 17 ヶ月であり、肺癌Ⅰ期無治療群の 9 ヶ月より良好だった。1 年癌特異的
生存率は 85% で、2・3 年癌特異的生存率は 51%だった。また、1 年局所制御率は 100%、2・
3 年局所制御率は 77%だった。経過観察期間の 4 ヶ月時点で Grade2・Grade3 の放射線肺臓炎
を 1 例ずつ認め Grade2 以上の累積発生率は 13.3%だった。なお、Grade4 または 5 の肺臓炎を
きたした症例は本検討では認めず、従来の X 線で報告されている 19～53.8%に比べ少なかった。
また、治療後 5 例にて Fletcher-Hugh-Jones 分類の悪化を認め、その内 3 例では在宅酸素療法が
新規に必要となったが、30 日以内の増悪は認めなかった。 
 
結論； 本研究にて初めて特発性肺線維症合併肺癌への陽子線治療は手術や X 線治療に比べ
てより安全に治療できる可能性があることが示唆された。陽子線治療は特発性肺線維症合併肺
癌症例への治療選択肢の 1 つとなりえると考える。 


特発性肺線維症合併肺癌症例に対する陽子線の安全性ならびに効果の検証

髙橋, 徹也

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
Cardiac nuclear high-mobility group box 1 ameliorates angiotensin II induced pathological cardiac 
hypertrophy by inhibiting DNA damage response pathway 
(核内HMGB1はDNA傷害応答を介してアンジオテンシン IIによる病的心臓リモデリング
を抑制する) 
 
責任講座：内科学第一講座 
氏  名：髙橋 徹也 
 
【要約】 
【背景】High-mobility group box 1 (HMGB1)は核内に存在する非ヒストン
DNA 結合タンパク質であり、核の恒常性維持や DNA 修復に関与することが知
られている。私たちはこれまでの研究で心筋細胞核内 HMGB1 が心不全モデル
マウスにおいて DNA傷害を抑制し、心不全の進行を抑えることを報告した。し
かし、核内 HMGB1 が心不全や心肥大に保護的に働く詳細なメカニズムについ
ては不明である。 
【方法・結果】ヒト心筋生検標本、新生仔ラット培養心筋細胞、心筋細胞特異
的HMGB1過剰発現マウスを用いて、核内 HMGB1と心肥大との関連について
検討を行った。ヒト心不全患者の心筋生検標本を用いて免疫染色を行ったとこ
ろ、健常者の心筋細胞と比較して有意に心筋細胞の核内 HMGB1 の発現が低下
しており、核内 HMGB1 発現低下は心筋細胞肥大、心筋線維化、血清 brain 
natriuretic peptide (BNP)値と有意な相関を示した。また、心不全患者の心筋細
胞では健常者の心筋細胞と比較して DNA 傷害応答の調節酵素である ataxia 
telangiectasia mutated (ATM)の発現が有意に上昇していた。新生仔ラット培養
心筋細胞を用いた検討では、免疫沈降にてHMGB1とATMの相互作用を認め、
アンジオテンシン II 投与にてその相互作用は減弱した。新生仔ラット培養心筋
細胞にHMGB1を過剰発現させると、アンジオテンシン II投与後の DNA傷害
マーカーγH2AXと ATMの上昇が抑制された。HMGB1を siRNAを用いて抑
制すると、アンジオテンシン II投与後のγH2AXとATMの活性化が増強した。
さらに、HMGB1 を抑制するとアンジオテンシン II 投与による培養心筋細胞の
肥大化が増強し、extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2)のリン酸
化が亢進した。ATM 阻害剤 KU55933の前投与により、アンジオテンシン IIに
よる ERK1/2 の活性化は有意に抑制された。心筋特異的 HMGB1過剰発現マウ
スでは、野生型マウスと比較して、アンジオテンシン II 投与による心肥大およ
び心筋の線維化が抑制された。また、心筋特異的 HMGB1 過剰発現マウスでは
γH2AXと ATMの活性が低く、DNA 傷害が有意に抑制された。さらに、心筋
特異的 HMGB1 過剰発現マウスに KU55933 を投与すると、アンジオテンシン
IIによる心肥大および心筋線維化を共同的に抑制した。 
【結論】核内 HMGB1 は ATM活性を制御し、アンジオテンシン IIによる DNA
傷害と DNA傷害応答を減弱させることで、病的心臓リモデリングを抑制すると
考えられた。DNA傷害応答を標的とした治療は心肥大と心不全に対する新たな
治療戦略の一つになることが示唆された。 


Cardiac nuclear high-mobility group box 1 ameliorates angiotensinⅡ induced pathological cardiac hypertrophy by inhibiting DNA damage response pathway

山形大学博士（医学）学位論文（Thesis)学位論文要

木村, 真五

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
結腸直腸癌における Heme oxygenase-1 発現マクロファージの検討 
 
責任講座：  病理診断学    講座 
氏  名：  木村 真五       
 
【要約】 
【背景と目的】 ヘムオキシゲナーゼ-1 (heme oxygenase-1; HO-1) は、ヘ
ム異化作用のための律速酵素であり、ビリベルジン、一酸化炭素および
遊離鉄を生成し、これらの代謝産物は細胞保護効果を発揮する。多くの
癌は、健常組織よりも高い頻度で HO-1 を発現し、この高発現は癌患者の
予後と関連する。しかし、HO-1 の発現は癌細胞だけでなく、癌間質内の
マクロファージにおいても検出される。本研究の目的は、結腸直腸癌の
腫瘍先進部における HO-1 発現マクロファージの出現頻度と臨床病理学
的パラメーターとの相関性を明らかにすることである。 
【材料及び方法】 2005 年から 2015 年に根治手術を受けた病期ⅡおよびⅢ
の結腸直腸癌患者 101 人を対象とし、ホルマリン固定・パラフィン包埋
切片を抗 CD68 および HO-1 モノクローナル抗体で免疫染色した。腫瘍先
進部を観察し、より多数の CD68 陽性細胞を有する 3 つの視野を確認し、
HO-1 免疫染色標本における同一視野を顕微鏡画像として取り込み、解析
ソフトで陽性細胞数を測定した。HO-1 陽性細胞数で HO-1 陰性群と HO-1
陽性群に分けた。さらに、結腸直腸癌組織における HO-1 mRNA 発現の
有無を逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法で検証した。 
【結果】 CD68 と HO-1 陽性細胞はともに腫瘍先進部に多く認められた。
結腸直腸正常組織と癌組織において HO-1 mRNA の発現が確認された。
HO-1 陰性群のうち 34 例がリンパ節転移陰性で、47 例がリンパ節転移陽
性であった。これに対し、HO-1 陽性群のうち 3 例のみがリンパ節転移陰
性で、リンパ節転移陽性が 17 例であった。これらの 2 群間に有意差があ
り、HO-1 陽性群ではより多くのリンパ節転移が見られた (p < 0.05)。無
病生存期間は、HO-1 陰性群で 4.09 年、HO-1 陽性群では 2.44 年で、多数
の HO-1 発現マクロファージを有する患者において有意に短かった (p < 
0.05)。しかし、Cox 比例ハザード回帰モデルで HO-1 陽性群は独立した因
子とはなり得なかった。 
【結論】 本研究で、結腸直腸癌の腫瘍微小環境における HO-1 発現マク
ロファージと臨床病理学的パラメーターとの相関性が初めて検討され、
その発現はリンパ節転移陽性及び無病生存期間の短縮と関連することが
明らかになった。このことは既報の癌細胞における HO-1 発現の報告とは
異なり、マクロファージにおける HO-1 発現の意義を理解するためのデー
タを提示した。 


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