Yamagata University Academic Repository

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis)学位論文要

小林, 敏一

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
膵管内乳頭粘液性腫瘍の組織亜型における 
遺伝子異常についての相互関係の分子病理学的解析 
 
指導（紹介）教授： 上 野  義 之 
              氏 名 ： 小 林 敏 一 
【要 約】 
【背景と目的】膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal mucinous papillary neoplasm：IPMN）
は、膵管内の腫瘍性上皮が多様な乳頭状構造をとりながら増殖する嚢胞性腫瘍で、
gastric type、intestinal type、pancreatobiliary type、oncocytic type の 4 つの subtype に亜分
類され、臨床病理学的特徴と関連する。しかし、subtype 発生の分子機構は不明である。
仮説として、IPMN subtype は founder となる subtype からその他 3 つの subtype へと変化
して発生するのか、または、それぞれが独立して発生するのかが考えられる。本研究の
目的は IPMN における subtype の発生機序を明らかにすることにある。【方法】複数の
subtype が認められる IPMN 症例（Multiple subtypes 症例と呼称）をモデルとして subtype
毎の分子プロファイルを詳細に解析し、それらの相互関係を明らかにすることで検証し
た。対象症例は 2010-2015 年に東北大学病院で切除され subtype 分類した IPMN107 例で、
Multiple subtypes 症例から顕微的に subtype 毎に採取した 103 個の病変を、膵腫瘍関連
38 遺伝子パネルを用いて次世代型シーケンス（NGS）解析した。【結果】107 例中 38 例
で Multiple subtypes 症例が認められ、その内訳は 38 症例全例で gastric type が観察され
た。シーケンス解析の対象症例は、この Multiple subtypes 38 症例に、1 つの subtype の
み認められた 69 症例の中から pancreatobiliary type 3 例、oncocytic type 1 例、複雑な MUC
染色の形態を呈した intestinal type 1 例を加えた全 43 症例とし、103 の病変の遺伝子変異
の総数は 241 個、19 種類であった。内訳は、KRAS変異が 77 個（74.8%）と最多で、次
いで GNAS変異が 64 個（62.1%）と続いた。また、共存する gastric type の群と比較し
た時、KRASの変異アレル頻度はその他 subtype 群で有意に上昇しており、GNASの変異
アレル頻度は intestinal type の群で有意に上昇していた。Subtype 間で同一の KRAS変異
または GNAS変異、あるいはその両方を有していた multiple subtypes 症例は 28/38 症例
（71.3%）で、その他同一の遺伝子変異を有する症例が存在するのに対し、一方 subtype
間でKRAS・GNAS変異のいずれも有していないmultiple subtypes症例は8/38症例（21.1%）
で、その他同一の遺伝子変異を有する症例は 1 例も認められなかった。同一の KRASあ
るいは GNAS変異を有する症例は、RNF43変異を半数の症例で認め、一方、STK11変異
は全て同一の KRAS 変異を持ちながらも GNAS 変異を持たない症例で認めた。Subtype
別の遺伝子変異個数の平均は、gastric type 1.9 個と比較した時、intestinal type 2.89 個、
pancreatobiliary type 2.63 個、oncocytic type 2.33 個と増加傾向にあり、intestinal type では
有意に増加を認めた。【考察】IPMN subtype の分化には、KRAS変異あるいは GNAS変
異が分化初期のドライバー遺伝子となり、gastric type を founder としてその他 3 つの
subtype へ分化している可能性、KRAS及び GNAS変異アレル頻度の上昇や遺伝子変異個
数の蓄積が影響している可能性が考えられた。また、multiple subtypes 38 全症例の遺伝
子変異を詳細に検討した所、subtype の分化・進化には KRAS 及び GNAS 変異の有無や
変異アレル頻度の上昇、RNF43や STK11、遺伝子変異数の蓄積などが重要な役割を果た
している可能性が示された。そして、subtype は、①Progression pathway；同一の細胞を
祖とする subtype から他の subtype に順次進行するもの、②Independence pathway；複数
の subtype が独立して発生するもの、③Divergence pathway；同一の細胞を祖とする
subtype から別の subtype に分岐するもの、の 3 つの経路を介して発生する可能性が示さ
れた。 


Molecular pathways for development of multiple subtypes of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas

山形大学博士（医科学）学位論文(Thesis)学位論文要

畠山, 史朗

 
 
論	 文	 内	 容	 要	 約 
論文題目 
血清ナトリウム濃度に着目したがん化学療法の安全性向上に関する研究 
 
所属コース：創薬・システム医科学	 コース 
所属講座  ：創薬科学              講座 
氏	  	 名：	 	 	 畠山	 史朗	 	 	 	  
【要約】 
【背景】低ナトリウム（Na）血症は重篤な中枢神経症状を惹起する可能性があり，適切な血清
Na濃度のマネジメントは安全な医療を提供する上で重要である．がん患者は低 Na血症を
高頻度に併発することが知られており，一部の抗がん薬は低 Na血症の原因となる．しかし，
個々の薬剤のリスクは十分に分かっていない．また，低 Na血症は抗がん薬の副作用発現に
影響を及ぼす可能性があるが，その関連性は未だ不明である．本研究では，がん化学療法
の安全性向上を目的として，白金系抗がん薬を対象に薬剤疫学的な解析を実施し，がん化
学療法と低 Na血症の関連性を検討した． 
【方法】本邦の有害事象自発報告データベース（Japanese Adverse Drug Events Report 
database：JADER）を用いて，白金系抗がん薬投与による低 Na血症関連有害事象シグナ
ルを検討した．また，シスプラチン（CDDP）投与後の低 Na血症の危険因子をケース・コ
ントロール研究により検討した．対象は 2012 年 1 月から 2017 年 12 月の期間中に，山形
大学医学部附属病院で CDDPが静脈内点滴投与された患者とし，Grade 3以上の低 Na血
症が生じた症例をケース群，それ以外の症例をコントロールとして解析した．さらに，治
療前の血清 Na濃度が白金系抗がん薬投与後の悪心・嘔吐に与える影響を，コホート研究に
より検討した．2014年 5月から 2016年 3月の期間中に山形大学医学部附属病院産科婦人
科および公立置賜総合病院消化器外科において，カルボプラチン（CBDCA）またはオキサ
リプラチン（L-OHP）の初回投与が予定された患者を対象とした．対象患者を血清 Na 濃
度が中央値以上の高 Na群と，中央値未満の低 Na群に分類し，二群間で悪心・嘔吐事象の
発現を比較した． 
【結果】有害事象自発報告データベース解析結果より，CDDP と CBDCA に低 Na 血症関
連有害事象シグナルが検出された．CDDPの reporting odds ratioは 4.75（95%信頼区間：
4.30−5.25），CBDCA は 1.57（95%信頼区間：1.27−1.94）であった．ケース・コントロー
ル研究の解析対象は 472例であり，Grade3以上の低 Na血症が認められた 50例をケース
群，422例をコントロール群とした．多変量ロジスティック回帰分析の結果，小細胞肺がん
と治療前の低 Na 血症(<138 mEq/L)が独立した危険因子として同定された．それぞれの調
整オッズ比は 3.26（95%信頼区間：1.07−10.00），6.18（95%信頼区間：3.21−11.90）であ
った．コホート研究での対象症例は 34 例であった．血清 Na 値の中央値は 141 mEq/L で
あったため，141 mEq/L以上を高 Na群（n=18），141 mEq/L未満を低 Na群（n=16）と
して解析した．遅発性悪心の発現は高 Na群 27.8%，低 Na群 62.5%（p = 0.042），complete 
control率は高 Na群 77.8%，低 Na群 43.8%であり（p = 0.042），低 Na群で悪心・嘔吐事
象の発現が有意に高かった． 
【結論】本研究により，低 Na血症のリスクを有する抗がん薬，重篤な低 Na血症の患者関
連因子，治療前の血清 Na濃度が抗がん薬の副作用に及ぼす影響が解明された．これらの新
知見に基づいた血清 Na濃度の管理は，がん化学療法の安全性向上に資すると考える． 


血清ナトリウム濃度に着目したがん化学療法の安全性向上に関する研究

枝松, 薫

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
唾液中代謝物による軽度および中等度歯周病患者のスクリーニングに関する 
研究 
 
責任講座： 歯科口腔・形成外科学 講座 
氏  名： 枝松 薫          
【要約】 
【緒言】歯周病は、歯周病原細菌により引き起こされる感染性炎症性疾患であ
り、歯を喪失する主な原因とされ、近年様々な全身疾患との関連も多く報告さ
れている。しかし、歯周病の初期段階といえる軽度から中等度歯周病において
は、自覚症状がほとんどなく、進行していく歯周病が無自覚のまま放置され、
重度歯周病に至ってしまっているのが現状である。また、最も一般的な歯周病
のスクリーニング方法は、歯周ポケットを測定し、CPI (Community Periodontal 
Index)を算出する方法であるが、簡便で効率的な検診方法とは言い難く、スクリ
ーニングの精度を疑問視する報告が上げられている。つまり、簡便で効率的か
つ高精度な検診方法の確立が急務であるといえる。このような背景の中、唾液
は簡便かつ非侵襲的に採取することができる生体材料であり、近年代謝物を一
斉定量する技術が開発されたことから、唾液中の代謝物により疾患をスクリー
ニングする研究報告が増えている。そこで本研究では、最もスクリーニングす
べき病態ともいえる軽度・中等度歯周病患者の唾液中代謝物を網羅的に測定し、
軽度および中等度歯周病のスクリーニングバイオマーカーを同定することを目
的とした。 
【方法】対象は健常者群、軽度歯周病患者群、中等度歯周病患者群、重度歯周
病患者群の各群 40名とし、安静時唾液の採取を行い、キャピラリー電気泳動・
質量分析装置(CE-MS)を用いて、唾液中に含まれる代謝物濃度を網羅的に測定し
た。軽度・中等度歯周病患者群と健常者群の唾液中代謝物濃度について
Mann–Whitney U検定で 2群比較を行った。軽度・中等度歯周病患者群において
健常者群よりも統計学的に有意な高値を示した代謝物のうち健常者群から判別
する ROC 曲線を作成し AUC を算出した。さらに複数の候補代謝物を用いた多
重ロジスティック回帰モデルを作成し、最も高い AUC を持つ代謝物の組み合わ
せも検討した。軽度および中等度歯周病患者群で有意な高値を示す唾液中代謝
物を各歯周病患者群と比較し妥当性を確認するとともに、多重ロジスティック
回帰モデルの Support vector machine(SVN)を用いた交差検証を行った。 
【結果】対象者の唾液試料を CE-MS で測定し、軽度・中等度歯周病患者群・健
常者群の 2群間で統計学的有意差を認めた代謝物は 34個であった。この代謝物
候補を用いて多重ロジスティック回帰モデルを作成した結果、O-Acetylcarnitine、
Tyrosine、Histidineの 3個の組み合わせで AUC 0.867であった。さらに各群有意
な高値を示した代謝物は類似しており妥当性があると考えられた。また、多重
ロジスティック回帰モデルの SVNを用いた正解率は 81.7%であった。 
【結語】本研究では、軽度・中等度歯周病患者および健常者の唾液中の代謝物
を網羅的に測定し、軽度・中等度歯周病患者を健常者からスクリーニングでき
うる唾液中代謝物を同定した。 
 


唾液中代謝物による軽度および中等度歯周病患者のスクリーニングに関する研究

山岸, 敦史

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
腎移植レシピエントにおいて尿中 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)は
移植腎の尿細管炎を反映するマーカーとなりうる 
責任講座： 腎泌尿器外科学 講座 
氏  名： 山岸 敦史          
【要約】 
背景 
腎移植において拒絶反応は移植腎廃絶の原因として最も多くの割合を占めてい
る。拒絶反応を含めた移植腎障害の診断・鑑別には移植腎生検が必要であるが、
侵襲的検査であることから、より低侵襲なバイオマーカーが望まれている。今
回我々は DPP-4 に着目し、腎移植レシピエントにおける血中ならびに尿中
DPP-4と、移植腎組織中の DPP-4発現を調査し、移植腎生検の病理学的所見や
その他の臨床的データとの関連性を検討するとともに、移植腎における DPP-4
の動態について考察した 。 
 
方法 
腎移植レシピエント 28 例とそれらにおける移植腎生検 49 検体を対象とした。
生検時に血清と尿を採取し、それぞれの DPP-4 濃度および DPP-4 活性を測定
した。生検組織を DPP-4 特異抗体で免疫染色し、尿細管細胞における DPP-4
発現を評価した。それらと各種臨床所見との関連性について検討した。 
 
結果 
DPP-4濃度と DPP-4活性の間には、血清、尿中ともに中等度から強い相関を認
めた（順に r=0.611, r=0.794）。DPP-4 阻害薬の内服により血清・尿中 DPP-4
活性は抑制されたが（順に p=0.073, p=0.049）、DPP-4濃度では血清、尿中とも
に差を認めなかった。尿中 DPP-4 濃度は急性 T 細胞性拒絶（ATCMR）で増加
し（p=0.030）、尿蛋白/クレアチニン比と有意に相関した（r=0.450)。一方、eGFR
とは有意に逆相関し（r=-0.604）、Banff t, iスコアが高値になるほど増加した（と
もに p<0.001）。尿中 DPP-4濃度の Banff t3または i3に対する ROC曲線下面
積は 0.811（95%信頼区間 0.687-0.934）であった。血清 DPP-4濃度はいずれの
因子とも有意な関連を認めなかった。腎尿細管細胞中の DPP-4発現は ATCMR
で低下し（p<0.001）、Banff t, i, ct, ci, ah, ti スコアのが上昇すると低下する傾
向を認めたが（順に p=0.043, p=0.009, p<0.001, p<0.001, p=0.017, p<0.001）、
間質線維化/尿細管萎縮の診断とは関連を認めなかった（p=0.321）。 
 
結論 
尿中 DPP-4は ATCMRで増加し、尿細管炎を反映するマーカーとして有用であ
った。腎尿細管細胞中の DPP-4発現は ATCMRとそれによる線維化で低下を認
めた。ATCMRにより尿細管細胞から尿中への DPP-4放出と、結果としての尿
細管細胞中発現の低下が示唆された。 
 


腎移植レシピエントにおいて尿中dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)は移植腎の尿細管炎を反映するマーカーとなりうる

山形大学博士（医学）学位論文(Thesis

髙野, 圭

フェンホルミンは7-デヒドロコレステロールレダクターゼの機能阻害を介しコレステロール生合成を抑制することで皮膚黒化を誘導する

山形大学博士（工学）学位論文(Thesis)要約の

大竹, 與志知

別記様式 3 1学位記番号ェr専乙第 8(¾
論文内容要約
平成 年度入学博士後期課程
専攻 分野
氏名勾諷麟←慮
論 文 題 目 食違い軸歯車の歯形理論の拡張
第 1章 緒言では，研究の背景と研究の対象を明確にした．また，本論文の目的と目的を達成す
るための論文構成，課題解決法について述べた．
第 2章 基礎理論では，本論文の核を成す新しい概念を導入しその空間像を示した．
第 3章 歯車構成理論では，異なる視点からの 2種類の新しい歯車構成法を明 らかにし，歯車構
成の設計 • 最適化の新しいツールを提供した
第4章 かみあい理論では，創成歯面が自由曲面の場合の接触面（接触線軌跡面）や相手歯面を
求める平歯車数式解法を導き，かみあい条件式の解式を解明した．かみあい条件式の解式は工学的
に重要であり，接触面や相手歯面のシミュレーションの高速化，高精度化にも貢献する．
第 5章 一義的歯車理論では，かみあいにおける一義的性質を明らかにした．この平歯車的性質
はかみあい状況の直感的，視覚的な把握を可能にするまた， 一義的性質を有する歯車の接触面や
相手歯面を求める平歯車数式解法を導き，かみあい条件式の解式を解明した．
第 6章 諸線方向とすべり率の理論では，視点を変えた新しい曲率表示式を誘導した．ここでは，
性能（潤滑性と耐摩耗性）に影響を与える接触線の方向とすべり率の式の変数（歯面要素）を4か
ら3へ減らすことに成功し，接触線の方向とすべり率の全体像の解明に道を開いた．
第 7章 曲ねじれ率理論では，歯面 1, 2及び相対歯面の任意方向の曲ねじれ率の式を誘導し，
この式の垂直 2方向の曲ねじれ率による表示式を誘導した．また，この式を基に曲ねじれ率に関す
る課題を広くあるいは詳細に論じたここでは，性能（耐摩耗性）に影響を与える接触線に垂直な
方向の相対曲率の式の変数を 4から 3へ減らすことに成功し，この相対曲率の全体像の解明に道を
開いた
第8章 歯面性質空間理論は，歯車性能（潤滑性と耐摩耗性）に大きな影響を与える歯面性質（接
触線角，すべり率，相対曲率）に関する新しい概念の理論である． ここでは， 歯面 3要素を座標軸と
する歯面性質空間を介することにより，これまで解明には至っていない設計基準点における歯面性
質の全体像を明らかにした歯面性質空間は歯面性質の全体像を視覚的，直感的に与える．目標と
する歯面性質やこれを実現する最適な歯面要素は，この全体像によりはじめてマクロ的に捉えるこ
とが可能となる．すなわち，この全体像により，目標とする歯面性質の設定やこれを実現する最適
な歯面要素の選定が可能となるまた，歯面性質空間の応用の方向性と可能性について広範囲に亘
って示した 例えば，摩耗や潤滑性に関する新しい高性能化法の提案であり，既存の基準圧力角を
包括し一般性を有する新しい基準圧力角の提案である．
第 9章 結言では，本論文の結果を詳細に示し目的を達成したことを示した．これは，食違い軸
歯車の工学的， 工業的発展のために広く貢献する．


食違い軸歯車の歯形理論の拡張

小川, 秀之

別記様式3 1学位記番号府工t茸甲第 ／3号 I
論文内容要約
2017年度入学博士後期課程
有機材料システム専攻
氏 名小 川秀 之 R
 論 文 題 目 イオン液体と深共晶溶媒を用いたゲル電舟力によるリチウムイオン伝導
界面形成に関する研究
【第 1章緒言】
固体電池はリチウムイオン電池 (LIB)の高安全化と高エネルギー密度化を実現する次世代蓄電
池の本命として期待される。固体電池では電極合材層内のイオン伝導界面形成が課題であり，実
用化の阻害要因の一つとなっている。エネルギー密度の低下が無く，高イオン伝導度で，安価な界
面形成材料及び手法が求められている。本研究では上記界面形成の課題解決に向けて，難燃性の
イオン液体モノマーを電極合材層内でin-situ重合しリチウムイオン伝導性のイオンゲルを形成す
る新規手法を考案した。
【第 2章 イオン液体モノマーの電極内重合による界面形成プロセスの検討】
電気化学的に安定で高いイオン伝導度を有するイオン液体型ポリマーであるポリ（（ジアリルジ
メチルアンモニウム）。ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド）の前駆体モノマー (DADMA-
NTf2）の電極内重合による界面形成を試みた。組成適正化により，大気中で重合したイオンゲル
はコンバージョン率33％の固体状であり， 50℃で1.0X 10-s Siemを超える高いイオン伝導度を有
することが分かった。モノマーを含まない系との比較により，本イオンゲルは残存モノマーがイ
オン伝導度向上に寄与する新しいコンセプトの材料であることを明らかとした。このイオンゲル
の300℃時点での重量減少率は3％未満であり，また 4.2V VS. Li+/Liを超える高い酸化耐性を
有することを確かめた。本イオンゲルを適用したLiN加 Mnl/3Co1/3伍正極， Li4Tis012負極，及び
セパレータの単純積層による電池駆動を実証した。
【第 3章 Li塩／アミ ド電解液のLIB適用に向けた検討】
深共晶溶媒は固体の塩と固体のアミドとの間の共晶効果により室温で液状化する溶媒の総称で
あり，蒸気圧が低いなどイオン液体に類似の特徴を有する材料と して近年注目される。深共晶溶
媒を界面形成用イオン液体モノマー又は添加剤へ適用することを 目的に，種々のLi塩とアミドの
組み合わせにおける融点降下の要因と電気化学的安定性を実験と計算の両面から検証した。強い
ルイス酸性のカチオンを有するLi塩では，従来知られるアミ ドの水素結合供与体 (N-H結合）とア
ニオンの相互作用よりも， C=O結合とLi＋の配位によるアミドの結晶性低下が融点降下の主要因と
示唆された。またN-H結合を有するアミド（尿素，アセトアミド， 2-イミダゾリジノン）の還元安
定性は低<, N-CH嘩合へ置換したアミド（1,3ジメチル＿2-イミダゾリジノン，テトラメチルウ
レア）はLIBへ適用可能なレベルの還元耐性を有することが分かった。低融点で高い電気化学的安
定性を有する深共晶溶媒として， N-H結合を持たないアミドが有望であることを明らかとした。
固体電池適用に向けた安価で有害性の少ない深共晶溶媒の設計指針を得た。
【第 4章総括】
固体電池の実用化に向けた界面形成技術に関する上記内容を総括した。


イオン液体と深共晶溶媒を用いたゲル電解質によるリチウムイオン伝導界面形成に関する研究

黒田, 悠太

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
ヘモグロビンβは活性酸素種を除去することで淡明細胞型腎細胞癌
の増殖能・浸潤能を亢進させる 
 
 
 
責任講座：  腎泌尿器外科学講座 
氏  名：  黒田悠太        
【要約】 
背景・目的： 
ヘモグロビンβ（hemoglobin β, HBB）はヘモグロビンを構成するサブ
ユニットとして知られている。近年、腫瘍細胞におけるHBBの発現と癌悪
性度との関連が報告されている。しかし、その役割は十分に解明されてい
ない。淡明細胞型腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）にお
けるHBB発現が予後、癌悪性度に及ぼす影響について検討した。 
 
方法： 
２０００年から２０１０年の間に山形大学医学部附属病院で手術を行った
非転移性 ccRCC ２０３症例の免疫組織化学染色を行い、HBB の発現と
臨床病理学的因子との関連を検討した。腎癌細胞株(A498, Caki-1, 
769-P, 786-O)の HBB 発現を確認し、siRNA を用いたノックダウン実験で
機能解析を行った。 
 
結果： 
非転移性 ccRCC において、HBB 陽性症例は陰性症例と比べ、無再発
生存期間、癌特異的生存期間、全生存期間のいずれも有意に不良であ
った。4 種の腎癌細胞株(A498, Caki-1, 769-P, 786-O)すべてが細胞内
に HBB を発現していた。siRNA による HBB ノックダウンにより、A498 細胞
内の活性酸素種（ROS）が増加し、増殖能と浸潤能の低下を認めた。
A498 細胞における HBB の発現は過酸化水素（H2O2）投与による酸化スト
レスにより上昇した。 
 
結論： 
本研究により、HBB を高発現している ccRCC 症例は予後不良であるこ
とが明らかになった。その機序として、HBB が活性酸素種を除去すること
により ccRCC の増殖能と浸潤能を亢進させると考えられた。 
 


Expression of hemoglobin beta is associated with poor prognosis and aggressive phenotypes in clear cell renal cell carcinoma

池田, 千咲

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
 
ヒト胆汁からの高純度 Extracellular vesicle 分離法の確立と胆管癌
バイオマーカーの探索 
 
責任講座：内科学第二講座 
氏  名： 池田 千咲      
 
【要約】 
 
【背景】胆管癌は予後不良な難治性癌だが、胆管は解剖学的に細長い構造で、
内視鏡的アプローチも容易でないことから、画像診断および組織学的診断が困
難な疾患である。細胞外小胞(Extracellular vesicle：EV)はあらゆる細胞から放
出されており、その内部には細胞由来の蛋白質や核酸が安定した状態で含まれ
ていることから、癌の新規バイオマーカーとして注目されている。胆汁は胆管
癌に接していることから、胆汁由来 EV は癌のバイオマーカーをより高濃度に
含んでいる可能性が高い。本研究では、ヒト胆汁由来 EV のプロテオーム解析
を行い、胆管癌の新規バイオマーカーの同定を行った。 
【方法】①EV 抽出は超遠心法を用い、溶解液として Phosphate-buffered saline 
(PBS) およびキレート剤 (50mM EDTA/50mM EGTA in PBS： EDEG) を使
用し比較検討を行った。検討方法は透過型電子顕微鏡検査、Western blot での
エクソソームマーカー解析、ナノ粒子トラッキング解析、Bioanalyzer による
RNA の品質評価を行った。②次に胆管癌(CCA) 10 例、コントロールとして胆
管結石症(stone) 10 例の計 20 例を対象に、経鼻胆道ドレナージチューブ(NBD)
より胆汁を採取しプロテオーム解析を行った。さらにマーカー候補蛋白質につ
いて検証コホート（CCA 8 例、stone 8 例）で ELISA を行った。 
【結果】①ヒト胆汁から分離した小胞はEDEG群、PBS群ともに直径 40-100nm
で、典型的な円形、カップ型として確認された。また CD9、ALIX、Flotillin-2
などのエクソソームマーカーの発現を認め典型的な EV と考えられた。EV 由来
RNA 量は EDEG 群でより高値であった。Bioanalyzer では small RNA 中の
microRNA の割合が EDEG 群で高かった。また EDEG を用いることで、血清
Albumin や Immunoglobulin などの夾雑物をより多く除去した。②プロテオー
ム解析により、胆管癌の高発現蛋白質として 166 種の蛋白質が同定された。最
も統計学的有意差を示したClaudin-3において検証コホートを用いてELISAを
行った。診断精度は AUC 0.945 (95%CI 0.84-1)、感度 87.5%、特異度 87.5%で
あった。 
【結論】EDEG を用いることでヒト胆汁からの高純度な EV 分離が可能であっ
た。また胆管癌におけるヒト胆汁由来 EV中蛋白質のプロテオーム解析により、
ヒト胆汁由来 EV中のClaudin-3が胆管結石症と胆管癌の鑑別に有用なバイオマ
ーカーであることを示した。 


ヒト胆汁からの高純度Extracellular vesicle分離法の確立と胆管癌バイオマーカーの探索

柴橋, 広智

論 文 内 容 要 約 
論文題目 
急性期病院を退院した患者の生活とリハビリテーションに関する研究 
―山形県内のリハビリテーションの実態と在り方― 
所属コース：   分子疫学   コース 
所 属 講 座：     医療政策学   講座 
氏    名：   柴橋広智      
【要約】 
1．目的 
 本研究の目的は、急性期でリハビリを受けた患者の転院、退院した後の詳細な経過と、身体状況・
生活状況・社会背景を把握することである。また、それを踏まえて、急性期で行ったリハビリや転
院後のリハビリがどれくらい身体状況に影響しているのかを明らかにし、急性期リハビリの在り方
や、リハビリの提供体制の課題を考察し、今後、急性期リハビリにおける介入方法や在宅復帰する
までの考え方を検討する上での基盤とすることである。 
 
2．方法 
山形大病院において、2016年 4月 1日から 2016年 9月 31日の間に医師より理学療法・作業療
法が処方された 996名の内 654名を本研究の調査票配布対象者とした。患者の情報は山形大病院の
電子カルテシステムを用いて収集し、郵送法による自記式質問紙調査を行い統計学的に分析した。
質問紙の内容は、退院後の経過、転院先でのリハビリ実施量、介護者の有無、要介護度、同居家族、
独自に作成した ADL項目、FAIなどとした。また、山形県の平成 28年度病床機能報告の公開デー
タを収集し分析した。リハビリの実施量は第 1転院先のリハビリの頻度が週 5日以上で且つ 1回 40
分を基準に 3群に定義して分析した。 
 
3．結果 
 327通の返信が得られ、その内 309通を分析対象とした。山形大病院からの転帰先は、自宅退院
が 249名、転院が 57名、施設入所が 3名であった。転院先の病院機能はケアミックス型が 44名と
半数以上を占め、転院後は約 6 割が自宅退院していた。山形大病院から自宅退院した者の中には、
再入院や施設入所していた者が約 1割いた。転院群と自宅退院群の 2群間では、山形大病院入院中
の BI、世帯人数や介護者の有無、調査票の ADL項目と FAIに有意差を認めた。ケアミックス型の
急性期・回復期型と全機能型以外へ転院した者の山形大病院退院時BIの中央値は 80点以上であり、
また、第 1転院先のリハビリ実施量に関わらずリハビリ体制が未強化の病院に入院していた者の割
合が多かった。ADL項目の合計点数を従属変数とした重回帰分析の結果、第 1転院先のリハビリ実
施量が有意に影響を及ぼしていた。病床機能報告から算出したリハビリの指標から、急性期型に比
べケアミックス型の病院の方が患者 1人に多くの療法士と時間を費やすことができる体制であった。 
 
4．結論 
 急性期病院でリハビリを受け転院した者の一部は、身体機能や転院先の病院機能に関わらず一時
的な転院となっていた可能性が窺えたが、多くが自宅退院に至ることが明らかとなった。このため、
急性期のリハビリでは、患者 1人に費やせる時間と療法士は少ないが、介護サービスの調整や環境
整備などの課題を転院先に先送りするのではなく、可能な限り自宅を見据えて介入していくことが
重要である。また、転院後のリハビリの提供体制に関しては、ADL向上を目標とする場合は最低で
も週 5日以上且つ 2単位（40分）を提供できるような体制を整える必要がある。 


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