Saitama Medical University Repository

埼玉医科大学博士（医学）令和4年

池上, 方基

Ikegami, Masaki

池上 方基 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
欧米並びに本邦における大規模臨床試験において、未破裂小型脳動脈瘤(< 5 mm)の破裂率は極め
て低いと報告されている。その一方、実臨床では小型脳動脈瘤（< 5 mm）、さらには微小脳動脈
瘤(< 3 mm)の破裂症例にしばしば遭遇する。破裂微小脳動脈瘤に対するまとまった報告は少なく、
本研究の学術的「問い」は、“微小脳動脈瘤と非微小脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血では、どの
ような相違点があるか”である。 
【目的】 
本研究の目的は、微小脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血の患者背景や重症度、治療方法や予後に
ついて、非微小脳動脈瘤破裂症例と後方視的に比較してその特徴を明らかにすることである。当
院は開頭術及び脳血管内治療で本邦有数の high volume center であり、これまでに報告のない多
数例での解析が行えることに学術的独自性がある。また本研究により微小脳動脈瘤破裂によるく
も膜下出血の臨床的特徴が明らかとなれば、微小脳動脈瘤症例の病態を検討する上での重要な知
見となる。 
【対象と方法】 
2012 年 1 月から 2018 年 12 月の期間中、当院で内因性くも膜下出血の診断を受けた連続 692 例
の症例のうち、出血源の検査自体ができなかった症例、評価を行うも破裂源不明、出血源が破裂
脳動脈瘤以外、解離性動脈瘤・紡錘状動脈瘤・血豆状動脈瘤を破裂源とする症例を除外した破裂
嚢状動脈瘤連続 609 例を対象とした。それらを 3 mm 未満と 3 mm 以上の 2 群に分け、年齢、性
別、部位、来院時の World Federation of Neurological Surgeons (WFNS) grade、治療法、退院
時 modified Rankin Scale (mRS)を後方視的に検討した。 
【結果】 
破裂脳動脈瘤 609 例のうち、103 例(16.9%)が微小脳動脈瘤であった。破裂瘤のなかで微小脳動脈
瘤が占める割合は 40 歳未満の患者で有意に多く(10.7% vs 3.6%, p=0.002)、部位別では中大脳動
脈では少なく(9.7% vs 23.5%, p=0.002)、椎骨脳底動脈系で多かった (18.4% vs 9.1%, p=0.005)。
氏  名      池上 方基 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     乙第 1550 号 
学位授与の日付   令和 4 年 9 月 16 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第４号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Clinical features of ruptured very small intracranial aneurysms (< 3 mm) in patients 
with subarachnoid hemorrhage 
微小脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血の臨床的特徴 
World Neurosurgery 2022年 5月 23日 掲載受理 
学位審査委員（主査）教授 永島 雅文 
      （副査）教授 大宅 宗一、教授 椎橋 実智男、准教授 傳法 倫久 
また、微小動脈瘤では WFNS grade I-III の軽症例の占める割合が有意に高かった(70.9% vs. 
56.3%, p=0.006)、治療に関してはコイル塞栓術が開頭クリッピング術に比べ多く選択され 
(68.0% vs 32.0%, p=0.006)、退院時良好な転帰(mRS 0-2)が得られる割合が有意に多かった(61.2% 
vs 47.0%, p=0.006)。 
【考察】 
小型破裂脳動脈瘤(< 5 mm)に関しては既存の研究があり、若年で多く、部位別には中大脳動脈瘤
が少なく前交通動脈瘤に多いという事が明らかにされている。今回の微小動脈瘤(< 3 mm)の多数
例での検討でも前２者は有意であり、小型・微小動脈瘤に共通する破裂の危険因子と考えられた。
加えて、椎骨脳底動脈瘤は他部位に比べて微小で破裂する危険性が高いこと、破裂微小動脈瘤の
転帰は非微小動脈瘤に比べて良好である事が明らかになった。 
【結論】 
未破裂小型脳動脈瘤の破裂は稀とされているが、実臨床では微小脳動脈瘤の破裂症例にしばしば
遭遇する。今回の検討で破裂脳動脈瘤のうち微小脳動脈瘤の割合が比較的高いことが判明した。
このような破裂微小脳動脈瘤では、若年者、後方循環系、及び良好な転帰、が重要な臨床的特徴
である可能性がある。 


English

Clinical features of ruptured very small intracranial aneurysms (< 3 mm) in patients with subarachnoid hemorrhage

埼玉医科大学博士（医学）令和3年

芳澤, 朋大

2781

ヨシザワ, トモヒロ

芳澤 朋大 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨）                  
【背景】 
重症カフェイン中毒の治療には、血液透析や血液灌流などの血液浄化法が有効であるという報
告は存在するが、中毒患者の血中カフェイン濃度に基づいた血液浄化法の適応基準については未
だ明確にされていない。救急医療現場で時期を逸することなく的確に血液浄化を導入するため、
エビデンスに基づいた導入基準の設定が必要である。 
【目的】 
今回我々は、カフェインの血中濃度に基づいた明確な血液透析の適応基準を提案するため、独
自に重症度判別項目を設定し、かつ多施設共同前向き調査によって日本国内より多数の患者検体
を収集し統計解析を行うことで、エビデンスに基づいた透析導入基準の提案を検討した。 
【対象と方法】 
2017 年 10 月より、日本国内の救急医療施設に書面による前向き調査の協力依頼を行い、同意
を得られた施設を参加施設とした。研究対象者は 2017 年 10 月から 2018 年 12 月までの間に、カ
フェインを主成分とする医薬品やエナジードリンク等を大量（カフェイン 1.0 g 以上）摂取後、参
加施設に搬送された患者とした。初診時の残り血清を送付してもらいガスクロマトグラフ質量分
析計にてカフェインの血中濃度測定を行った。また、匿名化された患者情報を記入したアンケー
トを返送してもらった。研究対象者のうち、死亡、収縮期血圧 90 以下、心拍数 140 以上、GCS 8 以
下、心室頻拍などの心室性不整脈、痙攣発作のいずれかを満たすものを重症群、およびその他を非重
症群とし 2 群間での血中濃度の比較検討を行った。統計解析には SPSS Statistics 23(IBM Corporation, 
Armonk, NY, USA)を使用し、U 検定および一次元のロジスティック回帰分析を行った。 
【結果】 
同意の得られた 10 施設より報告された計 30 名の患者について調査した。ほとんどの患者が若
年層(中央値 23 歳; 14～32 歳)であり、33.3％以上の患者に特定の異常なバイタルサイン及び検査
氏  名      芳澤 朋大  
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     乙第 1517 号 
学位授与の日付   令和 4 年 2 月 25 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第４号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Criterion for initiating hemodialysis based on serum caffeine concentration in treating severe  
caffeine poisoning 
重症カフェイン中毒治療における血中カフェイン濃度に基づいた最適な血液透析法の導入 
基準に関する検討 
American Journal of Emergency Medicine 2021 年 8 月 掲載 
学位審査委員（主査）教授 岡田 浩一 
      （副査）教授 竹下 享典、教授 丸山 敬、准教授 中田 一之 
 
データが見られた。入院となった患者のうち 13 人（48.1％）に血液浄化法が施行された。30 名の
患者は決められた基準に従って 14 名が重症群、16 名が軽症～中等症群へ分けられた。重症群と
軽症～中等症群の間でカフェイン血中濃度、収縮期血圧、脈拍、血糖値、性別において有意な差
が見られた。二項目一次元ロジスティック回帰分析の結果、重症群と軽症～中等症群を最も明確
に分ける血中濃度（P=0.5）は 147.43 mg/L であった。 
【考察】 
 本研究で観察された患者群の臨床症状は既報の先行研究と同様の傾向を示した。P=0.5 となる
血中濃度（147.43 mg/L）は現在報告されているカフェインの致死濃度（80～100 mg/L）や同じキ
サンチン誘導体であるテオフィリンにおける透析導入の推奨になっている血中濃度（>100 mg/L）
と比較しても高い数値であるが、他の重症例に関する報告などを考慮しても妥当性は高いのでは
ないかと考える。 
【結論】 
急性カフェイン中毒の患者において、カフェイン血中濃度が 140 mg/L を超える症例は重篤な中
毒症状を引き起こす可能性が高く、血液透析法の導入が強く推奨される。 
(1181 字) 


Criterion for initiating hemodialysis based on serum caffeine concentration in treating severe caffeine poisoning

松浦, 紘一郎

2791

マツウラ, コウイチロウ

松浦 紘一郎 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
子宮の悪性間葉系腫瘍（MMTU）と平滑筋腫では治療方針が大きく異なり治療前の鑑別が重
要である。一般的に MMTU は T2 強調像で高信号を示し、平滑筋腫は低信号となるため鑑別
は比較的容易であるが、稀に浮腫や変性により T2 強調像で高信号を示す平滑筋腫（T2HILM）
があり鑑別が困難になることがある。これらの鑑別に MRI 所見は有用とされておりいくつか
論文が発表されているが、明らかに子宮筋腫である T2 強調像で低信号の症例を含めている
ものや、症例数が多くない報告がほとんどである。また、拡散強調像の有用性が知られてい
るが、computed DWI を含めた評価は行われていない。 
【目的】 
鑑別に有用と思われる複数の MRI 所見、臨床的所見から MMTU と T2HILM との鑑別に有
用な新たな判別法を作成することを目的とした。 
【対象と方法】 
2007 年 5 月から 2020 年 8 月までに当院で手術を受けた MMTU の患者 32 人 32 例と、
T2HILM の患者 30 人、34 例のデータを対象とした。これらの臨床所見、高 b 値の computed 
DWI(b=1500-4000 s/mm 2 )を含む MRI の質的特徴および量的特徴を retrospective に評価
した。Fisher の正確確率検定、Wilcoxon の検定で分析を行い、多変量解析を用いて鑑別に有
用な所見を検討した。 
【結果】 
MMTUとT2HILMの鑑別において、定性的評価としては出血を示唆するT1 bright areaが、
定量的評価としては ADC 値がそれぞれ単独で最も有用な所見であった。Computed DWI の
所見は実測した DWI(b=1000 s/mm 2 )より鑑別に有用であったが、b 値を高くすることによ
る診断能の向上には限界があった。T1 bright area、computed DWI（b=2000s/mm 2 ）での
氏  名      松浦 紘一郎 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     甲第 1527 号 
学位授与の日付   令和 4 年 3 月 25 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第３号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Utility of magnetic resonance imaging for differentiating malignant  
mesenchymal tumors of the uterus from T2-weighted hyperintense leiomyomas 
子宮の悪性間葉系腫瘍と T2 強調像で高信号を示す平滑筋腫との鑑別における磁気 
共鳴画像の有用性 
Japanese Journal of Radiology  2021 年 11 月 9 日 掲載  
学位審査委員（主査）教授 髙橋 健夫 
      （副査）教授 宮﨑 将也、教授 川崎 朋範、准教授 長井 智則 
子宮筋層に比しての高信号、T2 hypointense band の有無を組み合わせることにより高い精
度（86.4％）で MMTU と T2HILM の鑑別が可能であった。 
【考察】 
DWI では b 値を高くすることにより正常組織の信号が抑制され診断能が高くなるが、b 値が
高すぎると病変の信号も抑制されるため、その診断能の上昇には限界があった。複数の所見
の組み合わせで 86.4％の精度で MMTU と T2HILM の鑑別ができた。これは以前の報告よ
りやや低い精度であったが、以前の報告では T2 強調像で低信号を示す筋腫が含まれていた
ため、本研究での診断能は比較的高いものだと言える。 
【結論】 
MMTU と T2HILM の鑑別において T1 bright area、computed DWI（b=2000s/mm 2 ）で
の子宮筋層に比しての高信号、T2 hypointense band の有無の組み合わせが有用であった。 


Utility of magnetic resonance imaging for differentiating malignant mesenchymal tumors of the uterus from T2-weighted hyperintense leiomyomas

天野, 博明

2795

アマノ, ヒロアキ

天野 博明 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
慢性腎臓病（CKD）は本邦において成人の 8人に 1人が罹患していると言われている国民病
であり、末期腎不全の高リスク病態である。あらゆる腎疾患は進行すると CKD となり、最終
的には腎間質線維化という共通経路を経て末期腎不全へ至る。過去の報告から腎間質線維化
の程度は腎予後と強く相関していることが証明されており、このプロセスを抑制することで
末期腎不全への進展を予防することができるのではないかと考えた。（197字） 
【目的】 
本研究は、腎臓における cellular communication network factor 2 (CCN2/CTGF)の線維化促
進作用のメカニズムを検討した。CCN2は transforming growth factor (TGF) -β1の線維化作
用を仲介する matricellular proteinであり、特徴的な 4つのモジュール構造から成る。特
異的な受容体、作用機序は特定されていない。既報より module-4（M4）が線維化に寄与して
いることが示唆されているが、in vivoで証明した報告はない。今回、M4欠損 CCN2を発現す
る遺伝子改変マウスを作製し、M4が線維化に関わる機序の詳細な検討を行った。（298 字） 
【対象と方法】 
CCN2 の線維化に関与する機能部位として M4 に着目した。M4 をコードする exon5 を欠損させた
M4 欠損 CCN2 分泌マウスを作製し（Ex5－/－）、対照には E5＋/＋を用いた。同マウスに CKD モデルを
作製し、腎間質線維化を組織所見、定量的 PCR で検討した。またウェスタンブロット（WB）を用
いて細胞内シグナルも検討した。さらに M4を模倣したデコイペプチド（DC）を作製し、in vivo、
in vitroでの作用を検討し、その細胞内シグナルへの影響を解析した。（227字） 
【結果】 
作製した CKD モデルの腎組織において線維化領域面積、および線維化関連遺伝子の発現はコン
トロールと比較し Ex5－/－において有意に低下した（p＜0.01）。また閉塞性腎障害モデル（UUO）の
WBにおいて Focal Adhesion Kinase(FAK)のリン酸化が Ex5－/－で有意に抑制された（p＜0.05）。
同検体の免疫染色では抗 p-FAK抗体が尿細管上皮細胞（TEC）に集積し、Ex5－/－マウスで減弱して
いた。Ex5＋/＋マウスで UUO を作製し DC を投与したところ Ex5－/－マウス同様に線維化が抑制され
TEC における p-FAK の集積も抑制された。ヒト尿細管上皮細胞株（HK-2）を用いて血清刺激下に
氏  名      天野 博明 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     甲第 1531 号 
学位授与の日付   令和 4 年 3 月 25 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第３号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Cellular communication network factor 2 (CCN2/CTGF) モジュール 4 は focal  
adhesion kinase (FAK) 経路の活性化を介して腎間質線維化を促進する（Thesis） 
学位審査委員（主査）教授 片桐 岳信 
      （副査）教授 前嶋 明人、教授 川上 理、教授 森 隆 
DC を添加したところ、FAK、 Akt、GSK-3b、および p38のリン酸化が抑制された（p＜0.05）。（354
字） 
【考察】 
過去の既報から腎間質線維化に CCN2の C末端が寄与していることが報告されているが、in 
vivoで遺伝子改変マウスを用いた検証はなされてこなかった。また、特異的な細胞内シグナ
ルも Smad、FAK、Wnt など様々であり特定には至っていない。本研究は CCN2 の線維化に関わ
る機序に関して、M4 欠損マウスを用いることで、腎線維化に関わる CCN2 の機能モジュール
とそのシグナル伝達を初めて in vivo で証明した。（201 字） 
【結論】 
CCN2 は M4 を介した TEC における FAK のリン酸化によって腎間質線維化を促進する。腎間
質線維化を抑制するためには、M4-FAK経路が有効な治療ターゲットであると考えられる。 
（87字） 


Cellular communication network factor 2 (CCN2/CTGF) モジュール4はfocal adhesion kinase (FAK) 経路の活性化を介して腎間質線維化を促進する

葭葉, 茂樹

Yoshiba, Shigeki

葭葉 茂樹 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
心房中隔欠損(ASD)は先天性心疾患の中でも比較的多い疾患であり、乳幼児検診や、学校心臓検診
で心雑音や、心電図異常により発見されることが多い。小児では肺体血流比＞1.5 の中等症以上の
患者で ASD 閉鎖術が行われる。しかし、小児期に心不全などの症状を呈することは稀であり、心
雑音がはっきりせず、心電図が正常な場合には、小児期に発見されず、脳梗塞、心不全などを契
機に成人となって初めて発見されることがある。ASD の治療は、手術による ASD 閉鎖術ではな
く、カテーテルによる Amplazter 経皮的心房中隔閉鎖セット(Amplatzer septal occluder: ASO)
を用いた閉鎖術が広く行われるようになってきた。ASO による閉鎖が行われるようになってから
入院期間や術後の回復期間は飛躍的に短くなったが、成人では、その運動耐容能の回復が遅いの
ではないかとの印象があり、本研究を行った。 
【目的】 
心肺運動能力は ASD の手術後に回復することが報告されているが、ASO 術後早期からの経過を
追った報告はない。心肺運動能力を測定するために、自転車エルゴメーターを用い、１分間に
20watt ずつ負荷を増加し、呼気中の酸素濃度、二酸化炭素濃度を測定した。酸素消費量(VO2)、
二酸化炭素産生量(VCO2)を一呼吸毎にエアロモニターで測定し、最高 VO2、嫌気性域値(AT)を計
測し、分時呼気量(VE)と VCO2曲線(VE/ VCO2)の傾きを計算した。最高 VO2、AT は運動能力の
指標と言われており、VE/ VCO2の傾きは、最大運動時の心拍出量と肺循環血液量を反映すると言
われている。また、経胸壁心エコー、運動負荷試験を経時的に行い、左室拡張末期経(LVEDD)、
右室拡張末期経(RVEDD)などの計測を行い、ASO による ASD 閉鎖後どのくらいの時間で運動能
力が回復するかを検討した。このような研究は現在まで報告されていない。本研究は埼玉医科大
学倫理審査委員会(18-050)の認可を受けている。 
【対象と方法】 
2007 年 4 月から 2008 年 6 月までに ASO による閉鎖術を行った 30 人の ASD 成人を対象とし
氏  名      葭葉 茂樹 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     乙第 1544 号 
学位授与の日付   令和 4 年 7 月 15 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第４号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Late Recovery of the Cardiopulmonary Exercise Capacity after Transcatheter 
Amplatzer Device Closures for Atrial Septal Defects in Adults 
成人例での Amplatzer 閉鎖栓による心房中隔欠損閉鎖術後運動能力回復に対する検討 
Heart and Vessels 2021; 36(5): 710-716 2021 年 1月 2日 掲載 
学位審査委員（主査）教授 増谷 聡 
      （副査）教授 山本 啓二、教授 千本松 孝明、特任教授 村松 俊裕 
た。このうち 1 例は ASO 術後 5 日目に ASO デバイスによる大動脈の erosion が発生したため、
デバイス抜去を行い、手術による ASD 閉鎖術を施行したため除外した。この 29 例(18〜70 歳、
39.5±13.6 歳、男：女=6:23)に対し、術前の心臓カテーテル検査による平均肺動脈圧(mPAP)、Qp/Qs、
sizing balloon による ASD 径、経食道エコーによる ASD 径、自転車エルゴメーターによる運動
負荷試験を行い、最大 VO2、嫌気性代謝域値(AT)、分時呼気量(VE)と VCO2曲線(VE/ VCO2)の傾
きを計測、計算した。閉鎖術後 3 ヵ月、６ヵ月、12 ヵ月に経胸壁心エコー検査、運動負荷試験を
行い、経過を観察した。 
【結果】 
最高 VO2は 治療前 23.4 ± 6.3 mL/kg/min から 3 ヵ月後 23.6 ± 6.4 mL/kg/min (p=0.810)と変化
なかったが、6 ヵ月後 25.1 ± 5.6 mL/kg/min (p=0.009)、 12 ヵ月後 26.4 ± 5.3 mL/kg/min 
(p<0.001)と改善し、全体で有意に改善することがわかった(p<0.001)。また LVEDD は治療前 38.1 
± 3.6 mm であったが、 3 ヵ月後 43.4 ± 3.4 mm (p< 0.001)、RVEDD は治療前 33.6 ± 5.3 mm、 
3 ヵ月後 26.3 ± 2.6 mm (p< 0.001) と ASD 閉鎖後 3 ヵ月から改善し、LVEDD 6 ヵ月後 43.8 ± 
4.3 mm (p< 0.001)、12 ヵ月後 43.0 ± 3.1 mm (p< 0.001)、RVEDD は 6 ヵ月後 25.4 ± 2.8 mm 
(p< 0.001)、12 ヵ月後 26.6 ± 3.1 mm (p< 0.001)と引き続き改善が維持された。 
【考察】 
今までの報告では ASD 患者では、たとえ無症状もしくは軽度の症状の患者でも、最高 VO2は 50
〜60％低下していると報告されている。今回の研究でも成人の ASD 患者では最高 VO2は低下し
ていることが証明された。また、心臓のリモデリングは ASD 閉鎖から６ヵ月経ってからおこり、
ASD 閉鎖 3〜4 ヵ月から最高 VO2は改善するとされていた。今回の報告では ASD 閉鎖 3 ヵ月で
は LVEDD、RVEDD は改善しているものの、最大 VO2は改善していなかった。成人例では ASD
閉鎖後に左室には急激な容量負荷が加わり、右室は容量負荷軽減に伴う機能不全（右心不全）が
おこると考えられ、これが 3 ヵ月で心エコーでは LVEDD、RVEDD は改善しているのにもかか
わらず、最大 VO2の回復が６ヵ月以後と時間がかかる理由と考えられる。 
【結論】 
成人の ASD 患者では無症状であっても ASO 術後 3 ヵ月で LVEDD、RVEDD は改善しているの
にもかかわらず、最高 VO2の回復には 6 ヵ月かかる。 


Late Recovery of the Cardiopulmonary Exercise Capacity after Transcatheter Amplatzer Device Closures for Atrial Septal Defects in Adults

北村, 友佳

2783

キタムラ, ユカ

北村 友佳 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
北村友佳 氏（日高キャンパス・ゲノム基礎医学）の学位審査員会は 2021 年 7 月 13 日（火曜日）
に毛呂山キャンパス・カタロスタワー１階 クロード・ベルナールホールで開催された。委員会構
成員は、主査：村上 孝（毛呂山キャンパス微生物学）、副査：梶原 健（毛呂山キャンパス産科婦
人科学）、高井 泰（川越キャンパス産科婦人科学）、小谷典弘（毛呂山キャンパス生化学）で、全
員が出席した。 
 
はじめに、本人の研究歴、研究業績、論文の倫理審査、出版掲載雑誌など提出書類について検討
し、申請資格に問題がないことを確認した。申請論文は、タイトル「Identification of germ cell-
specific Mga variant mRNA that promotes meiosis via impediment of a non-canonical PRC1」
として、2021年 5月 6日付の Scientific Reports誌に電子版掲載されている。 
 
本研究は、生殖細胞に特徴的な体細胞分裂から減数分裂に至る過程での遺伝子発現に注目し、精原
細胞から精母細胞への分化過程で遺伝子発現を制御する新しい仕組み解明した論文である。申請者は、
生殖細胞の減数分裂の制御する PRC1 複合体の Maxタンパク質の量的制御の仕組みを出発点に、そ
の厳密性をさらに担保する仕組みとして生殖細胞に選択的な mRNA の存在を追求した。その結果、
PRC1 複合体の PRC1.6 サブタイプを構成する Mga 遺伝子のスプラシング・バリアント(SV：exon 
19a)の存在を in silico解析から予測・発見した。この Mga SV mRNAは生殖細胞（精母細胞・円形
精子細胞）を含めた精巣特異的な遺伝子発現を示し、組織特異的な安定化を示した。その mRNA安
定化の機序として生殖細胞における Nonsense-Mediated mRNA Decay (NMD)の非効率化が示され
た。さらに、翻訳される Mga SV タンパク質は、Maxタンパク質との結合に必要な bHLH-LZを構造
的に欠損し、正規の Mgaよりも短い。実際、Mga SVタンパク質の強制発現系を用いた機能解析を
進め、PRC1.6の制御機能に必要な Maxタンパク質とは複合体を形成しないことや RC1.6 標的遺伝
子の DNA結合の減弱を示した。またマウス ES細胞における Mga SVタンパク質の強制発現から減
数分裂で上昇する遺伝子群の発現が示され、Mga SVタンパク質は正規の Mga機能をドミナント・
ネガティブに阻害する機序を示した。これらの研究成果は、減数分裂期の PRC1.6複合体の新たな
活性制御機構を提示したものといえる。 
 
審査委員会においては、申請者からプレゼンテーションの後、研究内容について下記の質疑があった： 
1. 非常によくまとまっている。Informatics のデータとして Sashimi plot についてもう少し詳しく説明して欲
しい。 
2. 本研究に取り組むきっかけはどのような経緯なのか。先行する Max の役割とは別の機序を探るきっ
かけは何か。 
3. Max 発現がドミナントな理由があれば教えて欲しい。Mga タンパク質との相補性はあるのか。 
4. 研究試料を male に限定した理由はなぜか。Female では試料が限定されるからなのか。 
5. 臨床的な観点から、この研究で提示される仕組みと病態との関連があれば教えて欲しい。 
6. Canonical Mgaは体細胞においても発現しているようだが、体細胞における canonical Mgaの役
割はどうなっているのか。 
7. シクロヘキシミド(CHX)は翻訳阻害剤として有名だが、nonsense-mediated mRNA decay 
(NMD)の阻害薬として標準的なものなのか。また CHXはどのようなプロセスで NMDを阻害す
るのか。 
8. Splice AIをあえて使う理由はどこあるのか。 
9. ドミナント・ネガティブとして作用する機序について、詳しく説明して欲しい。本来であれ
ば Mga SVと Mga の量比変化と阻害効果を関連づけた実験を行うはずと思われる。 
10. 実験で使用している cDNAの由来はマウス orヒトなのか。使い分けているのか。 
 
以上、申請者は、各委員からの質疑にも的確に回答することができた。また、その応答や考察内容から、
本研究は申請者が主体となり実施されたものであることが確認できた。申請者の真摯な態度、優れた学
識を合わせて評価し、本審査委員会は、全員一致して、当該論文は学位授与に相応しいと判定した。 
 


Identification of germ cell-specific Mga variant mRNA that promotes meiosis via impediment of a non-canonical PRC1

宮内, 幸子

2784

ミヤウチ, サチコ

宮内 幸子 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
宮内幸子 氏（毛呂山キャンパス呼吸器内科学）の学位審査員会は 2021 年 12 月 13 日に毛呂山キ
ャンパスカタロスタワー１階クロード・ベルナールホールで開催された。委員会構成員は、主査：
村上 孝（毛呂山キャンパス微生物学）、副査：三村俊英（毛呂山キャンパスリウマチ・膠原病内
科学）、菊地 茂（川越キャンパス耳鼻咽喉科学）、魚住尚紀（毛呂山キャンパス生化学）で、全員
が出席した。 
 
はじめに、本人の研究歴、倫理審査申請書類、出版掲載雑誌等について検討し、申請資格に問題
がないことを確認した。申請論文は、タイトル「Japanese cedar pollen upregulates the effector 
functions of eosinophils」として、2021年 7月 5日付の Asia Pacific Allergy誌に電子版掲
載されている。 
 
本研究は、スギ花粉に感作されていない気管支喘息患者において花粉飛散時期に一致して喘息症
状が悪化する例があることに着眼し、スギ花粉特異的 IgE 抗体を仲介しない独立した増悪機構を
追求したものといえる。アレルギー疾患を代表する炎症細胞として好酸球を健常人末梢血から分
離し、スギ花粉およびその主要アレルゲン Cry j 1の曝露による好酸球のエフェクター機能を試
験管内で評価している。申請者は好酸球活性化の指標として接着分子 ICAM-1に対する細胞接着能
を in vitro試験し、上記アレルゲン曝露による好酸球接着能の亢進とともに、αMおよびβ２イ
ンテグリン分子を介していることを示した。それと同時にアレルゲン曝露は好酸球からの活性酸
素産生と好酸球特異的顆粒タンパク質 Eosinophil-derived neurotoxin (EDN)の放出を促進する
結果が得られている。またアレルゲン曝露によるこれら好酸球エフェクター機能の亢進には炎症
シグナルを伝達するプロテアーゼ活性化受容体 2 (PAR-2)を介する実験結果も得られている。こ
れらの結果から、スギ花粉およびその主要アレルゲン Cry j 1は抗原感作とは独立に（健常人由
来）好酸球を活性化することが示され、IgE非依存性の気管支喘息増悪を説明する機序となり得る
ものであった。申請者の行った実験系には一定の限界があるものの、本研究はアレルギー性疾患
に対するスギ花粉の曝露回避が患者管理の実践において重要なエビデンスになるものと考えられ
た。 
 
審査委員会においては、申請者からプレゼンテーションの後、研究内容について以下の質疑（コ
メントを含む）があった： 
1. スギ花粉の主要アレルゲン Cry j 1を介した好酸球活性化の機序はどのようなものなのか。 
2. 本研究は特異的 IgEを介した気管支喘息の増悪機序とはどのような関係にあるのか。 
3. 気管支喘息患者由来好酸球におけるスギ花粉と Cry j 1の役割はどのように考えるべきか。 
4. 分離好酸球における休止状態と活性化状態はどのように区別・評価していたのか。 
5. 接着分子プレート・コーティングと各評価系はどのように仕分けしていたのか。 
6. 中和抗体を用いた接着阻害実験で特異性を際立たせるために、他分子を標的とした抗体使
用実験を考慮しなかったのはなぜか。 
7. PAR-2 活性化の機序として他にどのようなことが考えられるか。 
8. 一連の実験でもっとも苦労した部分はどこか。 
9. 好酸球性副鼻腔炎など抗原特異的 IgE とは関連しない疾患の増悪との関連で、この好酸球
活性化の機序は臨床的に納得できる興味深いエビデンスといえる。 
10. 好酸球を「直接」活性化するとした文言について、その根拠はどこにあるのか。 
11. Cry j 1 に対する会合分子はどのようなものを想定しているのか。 
12. PAR-2 評価において好酸球由来のセリン・プロテアーゼを介した反応については考慮した
ことがあるか。 
13. 実験系に使用した Cry j 1の濃度が極端に低いため(pg/mL)、希釈系で注意したことがあれ
ば述べて欲しい。 
14. 好酸球活性化の指標として ICAM-1との接着能を重要視しているが、この活性は病態形成の
どの部分を反映したものなのか。また好酸球の走化性について試験したことはあるか。 
15. TRL4と TRL7 については試験しているが、あえてこのパターン認識受容体のみを調べた理由
はなぜか。 
16. Cry j 1 がパターン認識受容体を介して好酸球活性化をするかどうか、既存のシグナルの分
析から推測できないだろうか。 
 
以上、申請者は、各委員からの質疑にも的確に回答することができた。また、その応答の仕方や
考察内容から、本研究は申請者が主体となり実施されたものであることが十分に確認できた。ま
た申請者の学識、真摯な態度を併せて判断し、審査委員全員が一致して学位授与に相応しいと判
定した。 


Japanese cedar pollen upregulates the effector functions of eosinophils

兒玉, 匠

2786

コダマ, タクミ

兒玉 匠 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
兒玉 匠氏（川越キャンパス放射線医学）の学位審査会は審査委員全員の出席のもと、令和 3 年
12 月 17 日日高キャンパス国際医療センター教育研究棟５F で開催された。指導教員である高橋
健夫教授ら 3 名がオブザーバーとして出席した。 
 はじめに,申請書類から、兒玉氏の学歴、研究歴が学位申請の資格要件を満たしていることを確
認した。次いで、研究倫理の規範順守についても添付書類を確認し、疑義がないことを確認した。 
 学位申請論文は“ Commissioning of the Mebius3D independent dose verification system 
for TomoTherapy” で Journal of applied Clinical Medical Physics 20 巻 5 号、12-20 頁に 2019
年 5 月電子版掲載済みである。Pubmed 掲載され、IF は 1.544 で学位論文の要件を満たしている
ことを確認した。本研究は兒玉氏の勤務先である,埼玉がんセンターの倫理委員会の承認のもとに
実施されている。 
 従来、放射線治療の安全性を担保するため、強度変調放射線治療では、その複雑な治療体系か
ら、測定器を用いた実測値と、治療計画装置の計算値の差が許容値以内であることを確認してい
た。しかし近年、治療計画情報を元に線量を再計算することで検証が可能なシステム Mobius3D
が開発され、導入されつつある。 
 本研究は強度変調放射線治療専用装置である、トモセラピーに対する Mobius3D の計算精度
を明らかにし、治療計画装置の計算値との差における許容値を明らかにするものである。測定用
ファントムを用いて、27 例の模擬計画を作成し、測定器を用いた実測値と Mobius3D による計算
値を比較し、Mobius3D のパラメータを調整した。次に、過去の治療例、前立腺 58 例、頭頸部癌
62 例、食道癌 8 例を Mobius3D で再計算し、治療計画装置の腫瘍や正常臓器の線量指標を比較し
た。 
 模擬計画の結果より、Mobius3D のパラメータを適切に調整することで、実測値と計算値は良
好な一致を示した。治療計画装置と Mobius3D の計算値は腫瘍の高線量を除く他の指標と正常組
織の全ての指標において、5％以内で一致した。腫瘍の平均線量は Mobius3D の計算値が高い傾
向であった。これらの結果から腫瘍毎の許容値、正常組織の許容値を算出可能であった。 
 本研究により、トモセラピーについても、Mobius3D はパラメータを最適化することで,十分な
計算精度を持つことが明らかになった。腫瘍に対する許容値は部位により異なっており、各施設
において,適切に設定する必要があるが、Mobius3D の導入で線量検証作業は大幅に低減できる可
能性が示された。 
 
以上の発表に対して、以下の質疑がなされた。 
Mobius3D の優れている点は何か 
TomoTherapy 等の治療機器に個体差、経年変化はあるのか？ 
従来の安全確認法に対する優位点は何か 
従来検出不能であったエラーが検出可能との結論であるが,具体的にはどのようなものか？ 
本研究成果による今後の実臨床への影響は？ 
 
申請者は研究内容を簡潔に説明し、審査員の上記の質問に対して、簡潔明瞭に回答した。質疑応
答を通じて、本研究の背景方法に深い理解があること、申請者が本研究の実施、結果の解析、論
文作成に深く関与していることが,明らかになった。本研究成果はガイドラインの変更にもつなが
り、申請者の学識、態度、人格は本学の学位授与にふさわしいものであると判断され、審査委員
会は満場一致で適格と判断した。 


Commissioning of the Mobius3D independent dose verification system for TomoTherapy

池田, 真弓

2801

イケダ, マユミ

池田 真弓 内容の要旨 
論文審査の結果の要旨 
 池田真弓氏（毛呂山キャンパス皮膚科学）の学位審査委員会は、2022年 2月 9日（水）18:00 – 
19:40に、本部棟第 5講堂において、主査 片桐岳信（日高キャンパスゲノム基礎医学）、副査 市
岡 滋（毛呂山キャンパス形成外科学）、中村泰大（日高キャンパス皮膚科学）、村上 孝（毛呂
山キャンパス微生物学）の全員が出席のもと開催された。 
 
 始めに、全員で本学のディプロマ・ポリシーを確認した。続いて、提出された申請書類に基づ
き、池田氏の資格、および論文の倫理手続き等が学位審査の条件を満たすことを確認し、学位審
査を開始した。池田氏の申請論文タイトルは、「TERTと BMI1の遺伝子導入による毛包誘導脳を
維持したヒト毛乳頭細胞の樹立（Thesis）」である。学位審査は、申請者である池田氏の口頭発
表と、その後の主査と副査による質疑応答の形式で実施された。 
 
 毛の最下層に存在する毛乳頭は、発毛や毛周期の制御に重要な役割を果たす。毛乳頭細胞の毛
包誘導能や増殖能を維持したまま培養することは困難で、未だ簡便な方法が確立されていない。
本研究は、毛乳頭細胞の増殖能低下がテロメアの短縮と細胞周期阻害分子 p16INK4aの蓄積である
点に着目し、ヒト毛乳頭細胞にテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）と p16INK4aの転写制御抑制因
子である BMI1 をレンチウイルスベクターで遺伝子導入し、毛包誘導能と増殖能を維持した毛乳
頭細胞の樹立を試みた。その結果、TERT と BMI1 の両者を遺伝子導入した細胞は 10 週以上の
増殖能を示し、さらに、ヌードマウスの背部にチャンバーアッセイ法で移植すると高い発毛能を
示した。しかし、一方の遺伝子のみを導入しても、増殖能や発毛能の維持は認められなかった。
移植した毛乳頭細胞は毛包には存在せず、周囲の真皮に分布していた。定量的 PCR 法で遺伝子
発現を解析すると、両遺伝子を導入した細胞では、それぞれの単独遺伝子導入群に比べて、発問
に関連した遺伝子群の発現が有意に上昇していた。以上の結果から、TERT と BMI1 を遺伝子導
入した毛乳頭細胞は、パラクライン効果で発毛を促したと考えられた。 
 
 質疑応答では、主に以下のような質問・コメントが合計 86 点挙げられた。 
1．論文として、申請者自身が樹立した 1 種類の毛乳頭細胞の結果で構成するのが良い。 
2．論文中の誤字、脱字を修正すると共に、複数箇所を適切な表現に改める必要がある。 
4．「緒言」には、細胞増殖に関わるテロメアと細胞周期だけでなく、発毛に関わる細胞や分子、
環境要因なども図を含めて示すことが望ましい。これにより、本論文の読者が、実験の意義や
結果の価値を理解することができる。 
3．実験データには、可能な限り positive/negative controlを示すことが望ましい。 
5．実験に用いたヒト毛乳頭の由来を明記する必要がある。 
6．移植実験の細胞比の根拠を、文献を引用しながら明記すべきである。 
7．「結論」は、実験結果に基づく事実を正確に記述すべきである。 
 本論文が他に査読機会のない Thesisであることを鑑み、上記の質疑応答内容とコメントに沿っ
て論文の修正を求めた。 
 
 2022 年 2月 21 日（月）：池田氏より、コメントへの回答と改訂版の論文が提出された。審査委
員会の全員で内容を検討し、全てのコメントに従って丁寧かつ適切に改定されたことを確認した。 
 
 上記一連の学位審査により、池田真弓氏の倫理観、専門性、独創性、科学的精度、論理展開、プ
レゼンテーションスキル、研究立案能力、情報発信能力、リーダーシップ、医療人としての人間
性等は本学のディプロマ・ポリシーに合致し、学位授与に適格であると判断された（2022年 2月
23日）。 


ヒト毛乳頭細胞にTERTとBMI1を遺伝子導入することにより、継代後もBalb/c Slc-nu/nuマウスの皮下に移植した際の毛包誘導能が保持できた

金田, 寿子

2787

カネダ, ヒサコ

金田 寿子 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
2021 年 12 月 16 日午後 6 時 00 分から日高キャンパス教員棟 2 階会議室にて審査委員全員の出席にて
学位審査委員会を開催した。 
冒頭、申請者の資格確認が行われ、大学院 3 年早期卒業の条件についても問題がないことを一同確認
した。続いて、申請者の発表が行われた。 
 
申請者は、細胞外小胞について概説を行った後、学位論文“近接プロテオミクスには細胞外小胞同定の
可能性がある”の内容を説明された。 
 
細胞外小胞 (EV) は、細胞間コミュニケーションのバイオマーカーおよびメディエーターであり、
EV 上に発現するタンパク質の同定は、がんの研究および臨床応用に貢献する可能性がある。本研
究では、肺がんに多く発現している接着分子、CHL1（close homolog of L1）の近接タンパク質の
同定のため、近接分子標識法（Proximity Labeling）およびプロテオーム解析技術の組み合わせ
が有用であるかどうか検討した。野生型マウスおよび肺がんモデルマウス、健常者および肺がん
患者の血清を用いて、それぞれ EV の精製、回収を行い、CHL1 が発現する血清 EV を、EMARS
法で処理し、目的タンパク質分子の近接分子を標識した。肺がんモデルマウスの血清 EV の CHL1
に近接する候補タンパク質SLC4A1を同定した。野生型マウスと比較し肺がんモデルマウスでは、
血清 SLC4A1 は有意に高い値を示した。またヒトの血清 EV を用いた実験では、肺がん患者の血
清 EV の CHL1 に近接する候補タンパク質 Caspase14 を同定した。肺がん患者の血清 Caspase14
値は健常者と比べ、有意に高い値を示した。本研究では近接標識法とプロテオーム解析を組み合
わせることにより、マウスとヒトの両方で EV 上 CHL1 で近接発現する候補タンパク質を同定
しえた。この結果は、近接分子標識法（Proximity Labeling）およびプロテオーム解析の組み合わ
せが、EV 上に発現するタンパク質の同定に有用である可能性を示す。 
 
その後、申請者に対して審査委員から以下の質問及びコメントが発せられた。 
 
【質疑内容】 
1．方法論に焦点を当てる内容で、学位審査の抄録を修正すべき。 
2．「未来」という文言は奇異である。転移のことか。 
3．SLC4A1 は large tumor では検出できているが、small tumor ではほとんど検出できていないようにみえ
る。 
4．HRP を用いる近接分子標識法は周囲 200nm の広い領域の分子を検出しうる。EV 全体をカバーして
しまっているのではないか？EMARS の限界ではないか？ 
5．SDS と NP-40 を使い分けている理由は？ 
6．CHL1 はがん細胞から直接産生されたものがどの程度あるのか？ 
7．ヒト検体は組織型やステージがバラバラであることに問題はないのか？ 
8．10 匹のマウスをコンバインしているのは、マウスの個体差があるのであまりよくないのでは？ 
9. マウスの腫瘍で large tumor と、small tumor で分けて発現を見ている理由は？ 
10.トラップしている分子が１つとは限らなのではないか？他の検出した分子と比較し、どの程度トラップし 
ているかを明確に示さないと比較にならないのではないか？ 
11．EML4-ALK 融合遺伝子のトランスジェニックマウスをしているのであれば、やはりヒトの血清も EML4-
ALK 遺伝子陽性患者の血清を揃えて実験をするべきだったのでは？ 
そうすれば非常にクリアな論文になったと思いますが、どう思いますか？ 
12．EV 中の CHL-1 の割合は？ 
13．EV は情報伝達の役割がある。そのような観点から、今回の結果をどう考えるか？ 
14．臨床応用を見据えると、血清でどのくらいの量で測定可能なのか？ 
15．定量的な指標はどうすればよいと思うか？体積あたりの評価は？ 
16．トランスジェニックマウスでは腫瘍がどのくらいできるのか？ 
17．臨床応用には今後どのような研究が必要か？ 
18．肺がんモデルマウスとヒト検体の乖離があるが、論文のリバイスでどういう対応したのか？ 
19．検出された分子はどういう機能をもっているのか？ 
20．今後の応用として、口腔癌では同様の研究を考えているのか？ 
これらの質問に対して申請者は適格にかつ誠実に回答していた。 
 
 質疑応答の終了後に、申請者及び指導教官などは一次退席し、審査委員によって申請者に関して学
位授与に適格かどうかの審議を行った。その結果、審査委員一致して、申請論文は学位論文として、また
申請者の知識、態度、理解力などは学位授与に相応しいと判断し、審査委員会として、申請者は学位授
与に適格であると結論した。 


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