Saitama Medical University Repository

埼玉医科大学博士（医学）令和3年

髙雄, 美里

2799

タカオ, ミサト

高雄 美里 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
臨床的に家族性大腸腺腫症(FAP)と診断された患者さんの約 30%の方については、末梢血を用
いた生殖細胞系列の遺伝子検査において APC 遺伝子の病的変異が認められません。申請者である
高雄美里先生は、これらの患者さんに対しては、APC 遺伝子以外の検査についても行うなど、更
なる解析が必要であると考えられ、そのことを博士課程における研究テーマとして選ばれました。
申請者らは、臨床的に FAP と診断された患者さんの末梢血由来のゲノム DNA に対して、次世代
シーケンサーを用いた遺伝性腫瘍関連遺伝子パネル解析などを行うことで、原因遺伝子を探索さ
れました。その結果、申請者は、臨床的に FAP と診断された 123 名の患者さんのうち、73 名が
APC 遺伝子に病的変異を有することを示されました。かつ、デスモイド腫瘍等、大腸以外に付随
する病変の数が多いほど、APC 遺伝子に病的変異が検出される頻度が高いことも明確に示されま
した。その他、4 名の患者さんについては MUTYH 遺伝子等の APC 遺伝子以外の遺伝性腫瘍関
連遺伝子の病的変異を同定されました。加えて、申請者は、末梢血由来のゲノム DNA では病的
変化が検出されなかった患者さんの中で、大腸組織採取が可能であった 22 名の患者さんについて
大腸組織を用いた遺伝子解析を行い、その結果、APC 遺伝子に病的変異を有するが、アレル頻度
の低い体細胞モザイク症例を新たに 6 例見つけられました。モザイク症例として末梢血を用いた
解析でも 3 例見つけられていたので、申請者は、モザイク症例として合計 9 例の症例を見つけら
れたことになります。また、申請者は、それら 9 例のモザイク症例に共通することとして、典型
的な FAP 患者さんとは違って、家族歴との関連がないことを見出されました。かつ、これらモザ
イク症例では、ポリープが大腸全体に広がっているのではなくて、一定の領域に限局しているケ
ースもあることも示されました。これらの結果を踏まえ、申請者は、通常の遺伝子検査では検出
が難しいと考えれるモザイク症例を、極めて検出力が高い次世代シーケンサーを用いた解析によ
り見出すことは、大腸全摘出について検討する上でも一つの重要な判断材料を提供することにな
るのではないかというご自身のお考えについても述べられました。 
 
申請者の発表の後、私を含む 4 人の審査委員の先生方から、「今回の研究結果を踏まえ、臨床的
に FAP と診断された患者さんの遺伝学検査の適応の有無についてどのように分類するのが良い
と思うか？」、「モザイク症例においてポリープが存在しない領域においては変異がないのか？」、
「モザイク症例について子孫に遺伝する可能性があるのか？」、「モザイク症例においても大腸の
全摘出を実施すべきと判断されるのはどのようなケースであるか？」など、提示された結果につ
いてだけではなくて、それらの結果の解釈に至るまで様々な質問をさせていただきました。 
 
申請者は、審査委員からの質問のすべてに対して的確に答えられました。また、その申請者の
応答から、本研究結果でもって言えることの限界についても、申請者がよく理解されていること
についても把握することができました。すなわち、本研究が、かなり多くの患者さんに参加して
いただいた大規模な研究ではあるものの、「モザイク症例と家族歴との関連は薄い」など、本研究
を実施したことで浮かび上がってきた様々な可能性のいずれについても、確定的に結論づけるほ
どには解析の規模が大きくないことを、申請者が十分に理解されていることがわかりました。こ
れらのことから、私たち審査委員は、申請者が、本研究を遂行し、英文原著論文として発表され
るに至るまでの過程において中心的な役割を果たされたことに間違いないと確信することができ
ました。 
 
以上より、申請者は、学識、態度、人格のいずれの観点からも本学の学位授与に相応しいとい
う考えで審査委員全員の意見が一致しました。従って、本審査会は、申請者である高雄先生の学
位授与に対して「適格」であると判断させていただきました。 


APC germline variant analysis in the adenomatous polyposis phenotype in Japanese patients

埼玉医科大学博士（医学）令和4年

野口, 翔平

野口 翔平 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
Sequential combined spinal-epidural anesthesia (以下 sCSEA) は、低用量の局所麻酔薬を用
いた脊髄くも膜下麻酔に、硬膜外麻酔で不足した鎮痛を補う麻酔方法で、しばしば脊髄くも膜下
麻酔後の低血圧予防のために選択される。しかし、低血圧の予防効果には一定の見解は無く、ま
た脊髄くも膜下麻酔で著明な循環変動が懸念される妊婦に対しての観察研究はない。本研究では、
sCSEA の適応となる合併症をもった妊婦に対して、実際に sCSEA が循環動態の安定に寄与したの
かを検討した。 
【目的】 
本研究では、帝王切開術において、脊髄くも膜下麻酔で循環変動が懸念される妊婦に対して、sCSEA
の有用性を後方視的に検討した。 循環変動のアウトカムは、入室時の血圧からの最大変化率と設
定した。これは低血圧の治療対象が、平常時血圧から20%以上低下するものとされていることに基
づく。加えて、昇圧薬の使用量や術中輸液量も循環動態に影響を与えるアウトカムとして解析し
た。sCSEAの特徴である硬膜外麻酔での鎮痛補助をどの程度必要としたか、についても副次的な検
討をおこなった。 
【対象と方法】 
対象は、2013年 1月 1日〜2017 年 12 月 31日に埼玉医科大学総合医療センターにて sCSEAを施行
した帝王切開術症例 (sCSEA群)とし、対照は同一期間に通常の局所麻酔薬量、高比重ブピバカイ
ン塩酸塩水和物 12mg を用いて通常の CSEA を施行した帝王切開術症例 (Control群)とした。電子
診療録より、後方視的に対象を抽出した。評価項目は、母体情報（年齢、身長、分娩時体重、分娩
週数、胎児数、帝王切開術の適応）、分娩までの平均動脈圧と収縮期血圧の最大低下率 (入室時の
血圧と分娩までの最低血圧の低下の比率)、分娩までの昇圧薬使用回数、分娩までの硬膜外薬剤投
与量、初回麻酔高、出血量、尿量、術中輸液量、手術時間、麻酔時間、麻酔開始から分娩までの時
間とし、傾向スコアマッチング法と逆確率重み付き法を用いて両群間の比較を行った。  
【結果】 
sCSEA群 (31人) 及び Control群 (605 人)を検討した。1対 1マッチング後の比較では、児娩出
までの昇圧薬使用回数 (平均値±標準偏差, 最小値-最大値, p値. 以下同様) (0.82 回±0.95, 
氏  名      野口 翔平 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     乙第 1545 号 
学位授与の日付   令和 4 年 7 月 15 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第４号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
帝王切開術における sequential combined spinal epidural anesthesia の有用性 
埼玉医科大学雑誌 第 49巻 1号 2022年 8月 31日 掲載予定 
学位審査委員（主査）教授 亀井 良政 
      （副査）教授 長坂 浩、教授 菊池 昭彦、教授 三輪 尚史 
0-3 回 vs 2.9±2.9 回, 0-11 回, p=0.0008)、および術中輸液量 (1287 mL±621, 500-2800 mL 
vs 1882 mL±778, 710-4200 mL, p=0.0018)において、sCSEA群が Control群よりも少なく、統計
学的に有意な差を認めた。麻酔導入後の収縮期血圧の最大低下率 (23.4%±10.0, 6.7-52% vs 
24.5%±11.1, 6.7-58.7%, p=0.6727)および平均動脈圧の最大低下率 (25.4%±10.0, 7.2-48.2% 
vs 27.7%±10.8, 12.2-58.2%, p=0.3945)には、両群間で統計学的に有意な差を認めなかった。1
対 2マッチング後および逆確率重み付き法での検討でも同様の傾向を認めた。 
【考察】 
sCSEA による循環変動の予防効果は文献により様々で一定の見解はなく、未だ実際の臨床におけ
る観察研究の報告は少ない。本研究では、sCSEA によって血圧の最大変動率は抑制できなかった
が、昇圧薬や輸液といった介入は減少していた。今後 sCSEA によって循環動態を安定させるため
には、局所麻酔薬の dose finding studyや昇圧薬の予防的使用法の検討を行い、観察研究を行う
ことが望まれる。 
【結論】 
sCSEA 群は Control 群と比較して、傾向スコアマッチング法においても逆確率重み付き法による
解析においても、児娩出までの昇圧薬使用回数と術中輸液量が統計学的に有意に少なかった。ま
た、収縮期血圧と平均動脈圧の最大低下率には差がなかった。 


Japanese

帝王切開術におけるsequential combined spinal epidural anesthesiaの有用性

上村, 永

2798

カミムラ, ヒサシ

上村 永 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】  
自殺は世界的に問題となっており、自殺の予測、防止のため、自殺に関連するバイオマーカー
の探索が急がれている。自殺は衝動性や精神疾患の関与が指摘されている。近赤外分光法(Near-
Infrared Spectroscopy; NIRS)は脳表の酸素化ヘモグロビン(Oxy-Hb)を調べることで脳機能を調べる
ことができ、自殺関連行動に関連する脳機能メカニズムを一部解明できる可能性がある。 
【目的】 
 本研究の目的は NIRS を用いて、気分障害患者における感情刺激課題による脳賦活が自殺に関
わる脳部位と関連しているか、衝動性や絶望感との関連があるかどうかを調べることである。
NIRS を用いた自殺関連の既報はあるが、情動反応に関与する課題や自殺関連行動を詳細に調べ
た研究は、われわれが調べた限りでは報告はなく、学術的独自性があると考えられる。 
【対象と方法】 
気分障害患者の自殺企図歴がある者(自殺企図群)、自殺企図歴のないもの(非自殺企図群)およ
び健常者の 3 群に対して、臨床評価を行うとともに、NIRS を用いて感情ストループ課題中の前頭
側頭領域の Oxy-Hb 変化量を測定した。解析を行う部位は上中下前頭領域および眼窩前頭領域
(Orbitofrontal cortex; OFC)として解析を行った。また、人口統計、臨床評価および行動データ
の解析も行った。 
【結果】 
うつ症状は、SA 群、nSA 群ともに健常者と比べ有意に強かった(SA 群(p <0.001)、nSA 群(p 
<0.001))。衝動性は、健常者に比べて SA 群で有意に高かった(合計(p = 0.039)、運動衝動性(p = 
0.012))。感情刺激課題中の正誤率、課題回答反応時間に関して、3 群間で有意差は認めなかっ
た。 
NIRS の Oxy-Hb 平均濃度変化量([Oxy-Hb])に関して、脅威課題中の左 OFC 領域および左上前
頭領域(Dorsolateral prefrontal cortex;DLPFC を含む)の区間 b、区間 c で SA 群及び健常者群と比べ
て nSA 群で有意に低かった（左 OFC 区間 b (nSA v.s. SA, p = 0.049; nSA v.s. 健常, p = 0.024）、区間
c（nSA v.s. SA, p = 0.048; nSA v.s. 健常, p = 0.020）、左上前頭領域区間 b（nSA v.s. SA, p = 0.009; nSA 
v.s. 健常, p = 0.024）、区間 c（nSA v.s. SA, p = 0.018; nSA v.s. 健常, p = 0.020）)。また、SA 群の[Oxy-
Hb]と絶望感や主観的うつ症状と有意な正の相関が見られた(左 OFC 区間 b, 絶望感(r = 0.611、p = 
氏  名      上村 永 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     甲第 1534 号 
学位授与の日付   令和 4 年 3 月 25 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第３号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Near-infrared spectroscopy を用いた抑うつと自殺関連行動に関する脳メカニズム研究(Thesis) 
学位審査委員（主査）教授 大西 秀樹 
      （副査）教授 吉益 晴夫、教授 椎橋 実智男、教授 三輪 尚史 
0.046); うつ症状(r = 0.704、p = 0.016)、左上前頭領域区間 b, うつ症状(r = 0.691、p = 0.018)、区間 c, う
つ症状(r = 0.674、p = 0.023))。 
【考察】 
 認知をコンロトールする DLPFC などの領域と自己評価の低下や将来の悲観に関連する OFC な
どの領域のコンビネーションの破綻が自殺関連行動につながると考えられている。また NIRS の
自殺研究でも DLPFC や OFC の機能異常を指摘している。衝動性や絶望感は自殺関連行動に寄与
している報告もあり、今回の結果は気分障害における自殺関連行動に関連する脳機能異常の病態
生理に関連していることを示唆している。 
【結論】 
気分障害患者の自殺企図した者と企図していない者では、強い負の感情刺激を受けたときの OFC
と DLPFC の反応に違いがあり、衝動性や絶望感といった精神病理的特徴がそうした脳の病態生理
に影響を与えていることが示唆された。 


Near-infrared spectroscopyを用いた抑うつと自殺関連行動に関する脳メカニズム研究

矢澤, 宏晃

2800

ヤザワ, ヒロアキ

矢澤 宏晃 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
矢澤宏晃氏（埼玉医科大学リウマチ・膠原病内科学）の学位審査委員会は、令和 4 年 2 月 22 日
に毛呂山キャンパス中央棟１階カンファレンスルーム 3 にて開催された。初めに申請書類により
資格条件の確認が行われ、学位申請資格を有すると判断された。 
 
 申請論文のタイトルは「ヒト肝細胞 Cell line Hep3B 細胞の CRP 産生におけるサイトカイン刺
激の役割の解析」で、Thesis として提出された。 
 
 血清 CRP はヒトにおける急性期炎症マーカーとして、今日の臨床で幅広く活用されている。細
菌感染症のみならず、関節リウマチなどの炎症性疾患においてはその活動性の指標となる一方、
SLEなどの一部の膠原病では血清CRPが上昇しにくいことが知られている。その原因としては、
１型 IFN が CRP の産生を抑制しているという可能性が指摘されており、本研究では培養ヒト肝
細胞を用いて CRP 産生のタンパクレベルにおける調節機構を検討した。 
 ヒト肝細胞培養株である Hep3B 細胞を IL-6, IL-1β, TNFα, IFNβ の単独および組み合わせた刺
激、もしくは LSP 刺激した健常人由来末梢血単核球(PBMC)の培養上清(CM)で刺激し、CRP タ
ンパク産生および CRP mRNA 発現を測定した。Thesis において示された結論と結語は以下の通
りである。 
１） Hep3B 細胞を IL-6 刺激したところ、培養上清中には 1000pg/mL 程度の CRP タンパク産生
が確認された。 
２） IL-6, IL-1β, TNFα の単独および組み合わせた刺激では、IL-6 を加えた系にのみ CRP タンパ
ク産生が確認された。 
３） IL-6 に IL-1β を添加することで CRP タンパク産生は相乗的に亢進したが、mRNA 発現のレ
ベルには変化が認められなかった。 
４） Hep3B 細胞を CM 刺激したところ、培養上清中には 7000pg/mL 程度の CRP タンパク産生
が確認された。抗 IL-6 レセプター抗体の添加により、この CRP タンパク産生は 1/3 程度に
抑制された。 
５） IL-6, IL-6+IL-1β 刺激に IFNβを添加すると CRP タンパク産生は軽度低下が認めらえた。 
６） SLE 患者においては IFNβ以外の因子が血清 CRP 値の上昇を抑制している可能性がある。 
 
口頭発表の後に以下の討論が行われた。主たる質問と指摘は以下の通りである。 
１） CM を用いる実験で、何人の健常人より PBMC を得たのが述べられていない。Fig2 の各デ
ータが CM による実験を何回おこなった平均値と SD なのかが示されていない。またデータ
検定のための統計方法が記載されていない。 
２） CM のロット間に効果の差はなかったのか？ 
３） LPS 刺激を行っていない CM でも、IL-6 刺激より多くの CRP 産生が誘導されたのはなぜ
か？ 
４） CM により誘導される CRP 産生量が抗 IL-6 受容体抗体添加により減少する量より、IL-6 刺
激により誘導される CRP 産生量が明らかに少ないのはなぜか？ 
５） CM を用いる実験で、なぜ IFNβ添加を行わなかったのか？ 
６） 1 型 IFN として、SLE 治療の標的分子となっている IFNα ではなく、IFNβを用いたのはな
ぜか？ 
７） 審査委員会でのプレゼンテーションでは、IL-6 の CRP 産生誘導に対する IL-1β 作用の分子
機序や CRP タンパクと mRNA レベルに異なる影響を及ぼした理由、SLE 患者における血清
CRP 値が低レベルである原因などについて考察を述べているが、Thesis 本文には記載がな
い。 
８） 申請書類や Thesis 論文中に多数の記載不備が認められる。(履歴書中の学歴、要旨や図の説
明における不適切な文末（名詞止め）、背景や結果における非科学的な表現（「抑制が部分的
である」、「オーダーが２程度異なる」など）、方法の試薬名の省略、結果の単位表記の不統一、
グラフの軸タイトル、引用文献における著者名の数など) 
 
これらに対し、申請者は研究内容を簡潔に説明し、以下のように回答した。 
１） 二人の健常者より PBMC の供与を受け、CM を作成した。それぞれ duplicate して刺激実験
を行った。各データの SD は duplicate した検体間のバラツキであり、日を分けるなどして
繰り返した測定結果の SD ではないため、統計学的な有意差検定は行っていない。その他の
実験も同様である。 
２） ロット間の効果の違いはなかった。 
３） 血清 CRP 値と比較するとかなり低いレベルであり、正常範囲内の変化と考えている。 
４） CM 中には IL-6 による CRP 産生誘導に影響を及ぼす様々な因子が含まれていて、IL-6 単独
刺激より多くの CRP 産生が誘導されるのではないかと考えている。 
５） Thesis をまとめている時点では、CM への IFNβ添加実験が行えていなかった。その後に行
い、IFNβ添加では CM による CRP 産生誘導がほとんど抑制されなかった。 
６） IFNβ は１つだが、IFNα には複数のサブタイプがあるため、まずは IFNβ を選択した。 
７） Thesis をまとめている時点ではここまで考察ができておらず、本審査委員会への準備中に考
察がさらに深まった。 
８） 時間が限られており、チェックが不十分だった。適切に修正したい。 
 
 本審査委員会では、申請者のプレゼンテーションおよび審査員との質疑応答は適確かつ誠実
であり、またその学識および人格ともに学位に相応しいとの意見の一致をみた。ただし、本 Thesis
論文には不正確な部分やケアレスミスが散見され、さらに審査委員会で提示された重要なデータ
や考察の一部が本文中に記載されていないなどの問題点が指摘された。また審査委員より多くの
建設的な改善点が指摘されたことから、申請者には修正した Thesis 論文の再提出を求めることと
した。申請者により令和 4 年 3 月 10 日に再提出された Thesis 論文は適切に修正されていること
が全審査委員によって確認されたため、本学位審査委員会は申請者を学位に適格と判定すること
とした。 


ヒト肝細胞Cell line Hep3B細胞のCRP産生におけるサイトカイン刺激の役割の解析

内田, 栄太

2803

ウチダ, エイタ

内田 栄太 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
内田栄太 氏（日高キャンパス脳神経外科学）の学位審査会は 2022 年 2月 21日に毛呂山キャンパ
スカタロスタワー5階 演習室 5C で開催された。委員会構成員は、主査：村上 孝（毛呂山キャン
パス微生物学）、副査：大宅宗一（川越キャンパス脳神経外科学）、髙橋愼一（日高キャンパス神
経内科学）、石澤圭介（毛呂山キャンパス病理学）で、全員が出席した。 
 
はじめに、審査員紹介の後、本人の研究歴、倫理審査申請書類、出版掲載雑誌等について検討
し、申請資格に問題がないことを確認した。申請論文は、タイトル「Role of proliferative 
marker index and KBTBD4 mutation in the pathological diagnosis of pineal parenchymal 
tumors」として、2021年 12月 1日付の Brain Tumor Pathology 誌に受理されている（2022 年 1
月 9日付電子版掲載）。 
 
本論文は、鑑別を要する松果体実質腫瘍(pineal parenchymal tumor: PPT)の希少性に加え、少量
しか得られない生検試料から如何に実践的な診断評価を得たらよいかが、研究の出発点になって
いる。近年の分子腫瘍学の進展に伴う脳腫瘍鑑別診断が進歩し、特定の免疫組織化学法や遺伝子
変異の有無を組み合わせることにより、精度の高い組織学的診断が期待できる点に着目した研究
内容といえる。19例の松果体実質腫瘍手術摘出標本（ホルマリン固定パラフィン包埋）を対象に、
MIB-1 index と Phospho-histone H3 (PHH3)免疫染色のデジタルイメージングから松果体実質腫
瘍 を 構 成 す る pineocytoma(PC) ・ PPT of intermediate differentiation(PPTID) ・
pineoblastoma(PB)の組織診断の特徴を評価し、さらに DICER1欠損と KBTBD4変異をそれぞれ免疫
組織化学とサンガーシーケンス解析により分類を試みた。その結果、MIB-1 indexと PHH3 染色は
細胞増殖マーカーの観点から PPTIDと pineoblastomaの区別に有効であることが示された。一方、
DICER1 発現欠損率は PC(0%)・PPTID(22.2%)・PB(50%)であり、DICER1 欠損からは PPTID と
pineoblastoma を区別できるものではなかった。さらに KBTBD4 変異率については PC(33.3%)・
PPTID(66.7%)・PB (0%)であり、変異内訳は全て挿入変異であった。この KBTBD4変異の観点から
は PPTID と pineoblastoma を区別できる可能性が示された。以上の結果は、細胞増殖マーカーと
KBTBD4 変異の併用は希少な松果体実質腫瘍の鑑別に有用な情報を提供するものと考えられた。 
 
審査委員会においては、申請者からプレゼンテーションの後、研究内容について以下の質疑（コ
メントを含む）があった： 
1. 臨床的な背景はよく理解できるが、MIB-1 index解析を small areaと large area で分
けた理由はなぜか。large areaでの染色評価が一般的であるが、他の脳腫瘍について
当てはめることはできるのか。 
2. 本研究では細胞を自動カウントしているが、その正確性はどのように評価したのか。 
3. ROC解析（Fig.1）で MIB-1・PHH3 陽性率の cut-off値を載せたほうがよかった。プレ
ゼンテーションで提示したフローチャートは評価できる。 
4. DICER1 評価について Table 3の「not done」の理由を聞かせてほしい。 
5. Pineoblastoma(PB)の MIB-1陽性率 20%以上の結果は、従来までの報告を反映し信頼性
がある。しかし、PHH3陽性反応は mitosisの観察と同等と捉えられるが、MIB-1陽性と
PHH3陽性の違いはどのように考えればよいのか説明してほしい。 
6. small areaと large area に分けて解析を行なっても、PPTID 診断は依然として難しい
ようにみえる。腫瘍内部の heterogeneity を考慮する必要がある。 
7. 希少腫瘍であるが、申請者自身が採取した試料数はどれくらいなのか。 
8. miRNA機能の観点からは DICER1染色に加えて DROSHA染色評価はなぜ行わなかったの
か。 
9. Pineocytoma (PC)の KBTB4D変異１例が見つかっている。この結果は PCが一律ではない
可能性を投げかけている。（遺伝子型の追加を含めて）分類を再考するきっかけになる
のではないか。この結果を踏まえ、PPTID をどのように捉えるべきなのか申請者の考え
を述べてほしい。 
10. KBTB4D 変異は medulloblastomaで発見されているが、本研究での結果をどのように捉
えているのか。 
11. PHH3染色は mitosis-specificと考えられるといわれているが、実際には、形態的には
必ずしも mitosisとはいえない核もしばしば染めうるものである。今回の研究では有意
差は出てはいないものの、H&Eでの mitosis像の方がやはり信憑性が高いのではない
か。その量的解析をデジタルに任せ切れるのか不安が残る。実績のある MIB-1染色は信
頼性があるのではないか。 
12. Cut-off 値はやはり重要ではないか。H&E染色との組み合わせで診断の参考になる。 
13. Table 3の DICER1染色結果について、DICER1欠損や変異の有無はサロゲートマーカー
になるのではないか。 
14. DICER1 変異の内容と抗体反応性について説明してください。 
15. DICER1 欠損は他の悪性腫瘍でも欠損・変異は検出されるものなのか。また DICER1 欠損
と腫瘍進展にどのように関わるのか説明してください。 
16. KBTBD4 変異解析にあたり、TAクローニングでのエラー率が気になる。PCR法で増幅さ
れる DNA 断片のサイズ、KBTBD4変異解析は１検体あたり何クローンのプラスミド DNA
をシーケンス解析にまわしたのか説明してください。 
17. KBTBD4 変異はプロリン-アルギニン-アルギニンの挿入変異である。この挿入によるユビ
キチン ligaseの酵素活性への影響と細胞増殖との関係を説明してください。 
 
以上、申請者は、各委員からの質疑にも学術的背景を踏まえて的確に回答することができた。ま
た、その応答の仕方や考察内容から、本研究は申請者が主体となり実施されたものであることが
十分に確認できた。また申請者の学識、真摯な態度を併せて判断し、審査委員全員が一致して学
位授与に相応しいと判定した。 


Role of proliferative marker index and KBTBD4 mutation in the pathological diagnosis of pineal parenchymal tumors

内田, 貴裕

Uchida, Takahiro

内田 貴裕 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
アレルゲン免疫療法は、アレルギー性疾患の患者に原因アレルゲンを投与する唯一の原因療法で
あり、治癒が期待できる治療法である。我が国において 2015 年以前は、ダニを主成分とする室内
塵を皮下免疫療法（SCIT）で使用していたが、アレルゲンの安定性に乏しく、治療効果が一定し
ないという批判があった。2015 年に、標準化家塵ダニ（house dust mite; HDM）アレルゲンが
承認され、HDM 感作気管支喘息患者に、SCIT で使用することが可能となった。SCIT のアレル
ゲン増量には様々な方法があるが、急速免疫療法（Rush-IT）は入院下で速やかに増量すること
で、維持量に早期に到達することができる方法である。 
【目的】 
標準化 HDM アレルゲンを用いた日本人気管支喘息患者に対する Rush-HDM-IT の安全性と有効
性に関するデータは今まで報告されていない。この研究では、HDM 感受性のある日本人成人気
管支喘息患者における、Rush-HDM-IT の安全性や臨床的有効性、さらに、治療前後における免
疫学的変化を検討することを目的とした。 
【対象と方法】 
13 名の Rush-HDM-IT を受けた HDM 感作気管支喘息患者と 12 名の HDM 感作気管支喘息コン
トロール患者を比較した。安定期％FEV1≧70％の安定した呼吸機能が確認された患者を対象と
した。安全性評価のために、アナフィラキシーを含む全身反応（SR）の割合を比較した。有効性
の評価のために、気管支喘息治療ステップの変化、吸入ステロイド(ICS)用量を評価した。さらに、
治療前後における、末梢血単核球(PBMC)からの HDM 刺激による Type2 サイトカイン産生（IL-
5,IL-13）の変化を比較した。 
【結果】 
Rush-HDM-IT を受けた 12 人の患者のうち、4 人（30.7％）が SR を経験し、3 人（23.1％）が
アナフィラキシーを経験した。しかしアナフィラキシーの全例は軽症で、いずれも短時間で回復
した。Rush-HDM-IT 群では、コントロール群と比較して、気管支喘息の治療ステップは、有意
氏  名      内田 貴裕 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     乙第 1546 号 
学位授与の日付   令和 4 年 7 月 15 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第４号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Clinical evaluation of rush immunotherapy using house dust mite allergen in Japanese 
asthmatics 
日本人喘息患者に対しての純化ダニ・アレルゲン急速免疫療法の臨床的検討 
Asia Pacific allergy  2021 Jul;11(3):e32 2021年 7月 11日 電子版掲載 
学位審査委員（主査）教授 村上 孝 
      （副査）教授 是松 聖悟、教授 各務 博、教授 秋山 雄次 
に改善し(Rush-HDM-IT vs Control:1.8 vs 2.4, p=0.004)、ICS 用量は、有意に低下した(Rush-
HDM-IT vs Control:57.8% vs 120.8%, p=0.039)。また Rush-HDM-IT 患者は、治療により、HDM
刺激による PBMC からの IL-5 及び IL-13 産生が有意に低下した。 
【考察】 
今回日本人成人喘息患者に対する標準化 HDM アレルゲンを用いた Rush-HDM-IT の副作用デー
タ、長期的臨床効果を初めて示した。Rush-IT は副作用が大きい治療であるが、今回の Rush-
HDM-IT における全身反応割合、アナフィラキシー割合は、日本人以外の既報と同様であった。
また日本人成人喘息患者において、気管支喘息標準治療後であっても、HDM-IT を追加すること
で、薬物減量効果や喘息治療 STEP 低下作用を発揮することは海外の既報と同様であった。機序
において、Rush-HDM-IT の効果は、少なくとも一部は Type2 サイトカイン産生減少（IL-5,IL-
13）に起因するものと考えられた。 
【結論】 
Rush-HDM-IT は、日本人成人気管支喘息患者で比較的安全に実行でき、長期的な臨床改善効果
をもたらした。その臨床効果の発現は、HDM 特異的全身性免疫応答の改善に伴う可能性が考え
られた。 


English

Clinical evaluation of rush immunotherapy using house dust mite allergen in Japanese asthmatics

埼玉医科大学博士（医学）令和2年

岡元, 啓太

2695

オカモト, ケイタ

Okamoto, Keita

2696

岡元 啓太 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
申請者である岡元啓太先生が所属しているリウマチ・膠原病内科では、リウマチとエピジェネ
ティックとの関係を探る研究を長年行われています。その中で、岡元先生は、ヒストン H3 の 4
番目のリジン残基のトリメチル化(H3K4m3)の制御を介した関節リウマチの治療法の開発の可能
性を検討されました。まず岡元先生は、関節リウマチ患者さんの滑膜組織由来の細胞では、TNF
処理に対して MLL1 の発現が顕著に上昇するのに対して、変形性関節症の患者さん由来の細胞で
は上昇しないことを示されました。さらには、siRNA による MLL1 の発現の抑制と低分子化合物
を用いた MLL1 の機能阻害実験を行い、IL-6 などのサイトカインや CCL2 などのケモカインを
コードする遺伝子プロモーターでの H3K4me3 のレベルの変化およびそれらの遺伝子の発現レベ
ルの変化についての解析結果を示されました。 
岡元先生の発表の後、私を含めて 4 人の審査員の先生方から様々な質問がされました。具体的
には、siRNA による MILL1 遺伝子の発現抑制と MLL1 タンパク質に対する阻害剤によって影響
を受ける遺伝子の種類が異なる理由であるとか、MLL1 遺伝子の発現抑制よりも COMPASS 様複
合体の中で別の構成因子である WDR5 タンパク質をコードする遺伝子の発現抑制の方が、抑制さ
れる遺伝子の数および程度がより大きいのはなぜかといった質問がなされ、岡元先生は、それら
のすべての質問に対して的確に答えられました。 
その他、用いたサンプルが、リウマチ等に対する治療を既に受けた患者さんからのものである
ため、得られた結果が、真にリウマチの病態を反映していない可能性があるなど、行った研究に
おける限界についても十分に認識されておりました。 
岡元先生の発表後、岡元先生には退出していただき、私を含めて4人の先生方と、岡元先生が、
今回の研究でもって、学位を与えられるに相応しいか否か相談させていただきましたが、その点
については本質的な問題はないという意見で一致しました。但し、論文での記載（表現）の仕方
について適切ではないと思われる部分がいくつか散見されたので、それを修正することと、岡元
先生が行ったすべての研究が倫理委員会からの承認を得た後に実施したものであることを事前配
布された資料からは判断できなかったので、それを明確に証明することを条件とさせていただき
ました。 
後日、修正された論文と倫理について問題ないことを証明する書類が届き、それらの書類につ
いて審査委員の間で検討しました。その結果、論文は指摘された通り修正されており、倫理につ
いても問題ないと確認され、それでもって、最終的に、本審査会は、岡元先生の学位授与に対し
て「適格」であると判断させていただきました。 
 
 
 
 


関節リウマチ滑膜線維芽細胞におけるMLL1阻害剤によるケモカイン発現の抑制に関する研究

加藤, 崇央

2775

カトウ, タカオ

Kato, Takao

2776

加藤 崇央 内容の要旨 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    論文内容の要約（要旨） 
【背景】 
急性腎障害（AKI）は、周術期死亡の主要因である。新規バイオマーカーが開発・実用化さ
れつつあるが、診断基準には未だに血清クレアチニン値と尿量が用いられていることが多い。
特殊な光ファイバープローベを用いた尿中酸素分圧（PuO2）の連続測定が AKI 予測に有用
であったと報告されている。間欠的に採尿しPuO2測定を行うことで特殊な装置を要さずAKI
予測に利用できる可能性がある。（187 文字） 
【目的】 
PuO2を連続測定するためには光ファーバープローベが必要であり、膀胱内から嫌気的に採
尿を行うためには特別な尿道カテーテルの開発が必要である。本前向き観察研究の目的は、
あくまで特別な装置を使わずに、間欠的に採取した尿の PuO2を血液ガス分析装置で測定、
AKI 予測における PuO2間欠的測定の有効性を探索することである。（158 文字） 
【対象と方法】 
人工心肺（CPB）を用いた予定心臓血管手術を受けた 50 名の患者を対象とした。尿検体
は、全身麻酔導入直後(T1）、ICU 入室直後(T2)、ICU 入室 6 時間後(T3)、ICU 入室 12 時間
後(T4)に尿道カテーテルから採取し、PuO2は血液ガス分析装置で測定した。AKI 診断には
Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）分類を用いた。ROC 曲線を作成し、
AKI を予測する PuO2のカットオフ値と曲線下面積（AUC）、各時点でのオッズ比（OR）と
95％信頼区間（CI）を算出し、P<0.05 を有意とした。（278 文字） 
【結果】 
12 名（24%）の患者が AKI と診断された。AKI の発症を予測するための PuO2のカットオ
フ値は、T1、PuO2≧132.4mmHg（OR 3.1、95%CI 0.78-12.0、p=0.11、AUC 0.57）、T2、
PuO2≧153.3mmHg（OR 5. 8、95%CI 1.08-31.4、p=0.04、AUC 0.51）、T3、PuO2≧
氏  名      加藤 崇央 
学位の種類     博士（医学） 
学位記番号     乙第 1512 号 
学位授与の日付   令和 3 年 11 月 26 日 
学位授与の要件   学位規則第３条第１項第４号に該当 
学位申請論文タイトル及び掲載誌 
Intermittent urine oxygen tension monitoring for predicting acute kidney injury  
after cardiovascular surgery: a preliminary prospective observational study. 
心臓血管外科手術後の急性腎不全予測のための尿中酸素分圧間欠的モニタリング 
：予備的前向き観察研究 
Cureus 13 巻 7 号 e16135 頁  2021 年 7 月 3 日 電子版掲載 
学位審査委員（主査）教授 北村 晶 
      （副査）教授 中嶋 博之、教授 前嶋 明人、教授 三輪 尚史 
130.1mmHg（OR 0.19、95%CI 0.05-0.75、p=0.018、AUC 0.68）、T4、PuO2≧88.6mmHg
（OR 0.07、95%CI 0-0.486、p=0.011、AUC 0.64）であった。KDIGO 分類による診断タイ
ミングの平均は 23±8 時間であった。（306 字） 
【考察】 
 CPB を用いる心臓外科手術において PuO2を特殊な光ファイバープローベを用いて連続測
定した研究では、低下持続時間と低下の重症度により、術中の時点で AKI 予測が可能として
いる。本研究では術中の時点での診断はできないものの、ICU 入室後 6 時間後と 12 時間後
の PuO2による AKI 予測の有用性が示された。間欠的 PuO2測定でも現行の KDIGO 分類よ
り早く AKI を診断できる可能性がある。（190 字） 
【結論】 
本予備的観察研究では、間欠的 PuO2が AKI の予測因子となりうるかを検討した。AUC は
低く AKI の予測にはまだ不十分ではあるものの、ICU 入室 6 時間後および 12 時間後の PuO2
が AKI の予測因子となり得ることを示した。（109 字） 


Intermittent urine oxygen tension monitoring for predicting acute kidney injury after cardiovascular surgery: a preliminary prospective observational study.

黄, 海鵬

2777

ホアン, ハイポン

黄 海鵬 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
黄海鵬氏（川越キャンパス産科婦人科学）の学位審査委員会は審査委員全員が出席し、2021 年 8
月 3 日（火）に毛呂山キャンパスで開催された。はじめに、申請書類より資格条件が満たされて
いることが確認された。次に、研究倫理について内容確認を行い、疑義がないことを確認した。 
 
学位論文のタイトルは“Safety of transvaginal aspiration of cysts in pregnancies complicated 
with ovarian endometrioma”で、Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction
に 2021 年 4 月 10 日に受理された原著論文である。申請者が筆頭著者、指導教員、代表指導教員
が共著者である。 
 
本研究は、子宮内膜症性嚢胞を合併する妊婦において、腹腔内出血や早産・帝王切開の増加が報
告されているため、経過観察した症例 23 例と囊胞穿刺吸引を妊娠初期に施行した症例 8 例につ
いて、病歴を後方視的に検索し、主に安全性について検討したものである。穿刺群で合併症を認
めず全例正期産だったが、経過検察群では早産が 17．3％あった。また、帝王切開率はそれぞれ
14．2％および 43．7％であった。 
 
学位審査委員会では、本研究の背景となるわが国における生殖医療と子宮内膜症の現況の紹介後
に、申請論文の内容に沿って約 25 分間の発表が行われ、その後質疑応答に移った。質疑の概要は
以下の通りである。 
 
1 後方視的検討であり、症例選択のバイアスがあり、本論文の研究プランでは、安全性の比較検
討を行うことはできないのではないか。 
2 本研究の結果から、今後の同様手技を継続するために、どのような適応基準が設定できるのか。 
3 内膜症性嚢胞の診断に超音波検査に加え、MR を併用しているのか。 
4 穿刺の具体的方法の記載が不十分であるが、どのように行ったのか。 
5 ケースシリーズというべき論文だが、博士論文として妥当と考えるか。 
6 統計解析に足るだけの症例数と考えるか。 
7 囊胞穿刺は一般医療と考えられるのか。もし、一般医療であれば安全性は確立していることに
なるのではないか。 
8 妊娠中の囊胞穿刺についてのデータは既報がないのか。 
9 Table2 の統計的解析法を選択した根拠はあるか。 
 
申請者は、研究の意義、内容について明瞭に説明し、審査委員からの質問に対して真摯に適切な
回答をした。また、申請者の学識、態度、人格は高く評価すべきものと考えられた。しかし、提出
された本論文は、内容的にケースシリーズというべき論文であり、学位論文として適正妥当なも
のであるかどうかが審査委員の間で議論となった。学位審査委員会の総意としては、より詳細な
文献レビューを含む総説として、本論文の内容を含む Thesis 論文を作成し改めて提出することが
望ましいと考え、再提出後に再度審査することとなった。 
 
10 月 14 日に申請者からの Thesis 論文提出を受けて、14 日から 21 日にメール会議による学位審
査委員会で再審査を行い、形式と内容についてのアドバイスを行った。各委員からの指摘事項や
質問に対して、申請者は適切な対応を行い、修正された最終的な Thesis 論文が 11 月 25 日に提
出された。学位審査委員会は、総意としてこの論文が学位授与に値すると判断し、ここに報告す
るものである。 
 


子宮内膜症合併妊娠の周産期予後と管理方法、ならびに経腟嚢胞穿刺の有用性と安全性に関する検討

吉川, 沙耶花

2667

キッカワ, サヤカ

Kikkawa, Sayaka

2668

吉川 沙耶花 審査結果の要旨 
論文審査の結果の要旨 
吉川沙耶花 氏（毛呂山キャンパス耳鼻咽喉科学）の学位審査員会は 2020 年 12 月 28 日に毛呂山キャン
パス本部棟１階大学院会議室で開催された。委員会構成員は、主査：村上 孝（毛呂山キャンパス微生物
学）、副査：菊地 茂（川越キャンパス耳鼻咽喉科学）、常深祐一郎（毛呂山キャンパス皮膚科学）、川野
雅章（毛呂山キャンパス免疫学）で、全員が出席した。 
 
はじめに、本人の研究歴、研究業績、論文の倫理審査、掲載雑誌について検討し、申請資格に問題がないこと
を確認した。申請論文は、タイトル「Prediction of adherence to sublingual immunotherapy for Japanese cedar 
pollinosis: a prospective analysis」として、2019 年７月 16 日の Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology 誌
に（電子版）掲載されている。 
 
2014 年にスギ花粉症に対する舌下免疫療法が保険適用となり、自宅服用が可能となるメリットがある一方で、そ
の効果発現のためには長期にわたる服用期間を要することからそのアドヒアランスの低さが問題になっていた。本
論文は、その服薬アドヒアランスを予測する要因について前方視的に調査研究したものである。方法：2014 年 11
月から 2016年 8月の間に、埼玉医科大学病院にてスギ花粉舌下免疫療法を開始した成人患者 53人を対象に、
１）患者属性、２）治療に関する理解度、３）人格検査(NEO-FFI)、および４）服薬状況について質問紙によるアン
ケート調査を実施し、前方視的解析を行った。データはスギ花粉飛散２シーズン経過後に集計した。結果：服薬
アドヒアランス良好群 34人に対して不良群 10人が定義され、それらの比較を行ったところ、患者属性において年
齢に有意差が認められた。他の質問項目では有意差は得られなかった。また多変量解析の結果、年齢の低さが
服薬アドヒアランスの低下しやすいことが判明し、ROC curve からそのカットオフ値は 40.5 歳と計算された。結論：
40 歳以下の患者では服薬アドヒアランスが低下する傾向を示した。 
 
 
審査委員会においては、申請者からプレゼンテーションの後、研究内容について下記の質疑応答があった： 
1. スギ花粉飛散２シーズン経過のデータ収集であるが、治療効果を得るためにはどの程度の期間が必要なの
か。→オフシーズンに服用してもらうが、患者の中には効果発現に間に合わない者がいる。予防効果を得る
ためには治療開始時期は重要な要因になりうる。 
2. 解析する項目数の選択はどのように行ったのか。→質問項目は複数の分野に渡って過去の文献を参考にし、
質問し易い項目を選定した。職業・収入などで結果的にデータに欠損が出てしまった箇所があった。さらに
臨床項目も統計学的有意差をうること以上に重要と考えている。 
3. P 値の中には有意差が得られそうな項目があるが、それはどのように考えているのか。→この試験は保険適
用が始まったばかりのこともあり、n 数が十分に得られなかった反省点がある。 
4. 40 歳がカットオフになる点で、若年者がアドヒアランス不良の理由についてはどのように考えているのか。→
怠惰以上に仕事を休めないなど年齢層による社会的事情があるように思われる。 
5. 患者への研究協力について説明の仕方によってバイアスがかかることはないのか（熱心に説明すれば協力
してくれそうに思われる）。→この研究はアレルギーセンターの共通対応として行った。説明パネルを用いる
など、可能な限りコンセンサスが一つになるように努め、ほぼ説明は同じと考えている。 
吉川 沙耶花 審査結果の要旨 
6. 薬歴についてはどのように考えているのか。→この点はあったほうがよい。課題の一つと考えられる。 
7. 解析集団の大きさはどのようにして決めたのか。→この部分は施設としての限界があったことに加え、配慮す
べき点があったと反省している。 
8. 国民性の違いについてはどのように考えてられるのか。→考察には記載し難い内容。イタリアなど海外では
ドロップアウトしやすい傾向性が見られている。 
9. 通年性のダニアレルギーの対しても同様の舌下免疫療法が採用されているが、結果は変わってくるのか。→
臨床上、スギ花粉症とは違った対応になってくるので、試験自体の性質も変わってくると考えられる。 
 
以上、申請者は、各委員からの質問にも的確に回答することができた。また、その応答から本研究は申請者が主
体となり実施された研究であることも十分に確認することができた。申請者の真摯な態度、優れた学識も合わせて
判断し、審査委員会においては、全員一致して、当該論文は学位授与に相応しいと判定した。 
 
 


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