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Immunologische Charakterisierung von Patienten mit asymptomatischer versus symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK)
No full textDie Diagnostic Yield der Chromosomenanalyse und Array-CGH-Analyse bei Patient*innen mit Entwicklungsstörung
No full textKinder, die im Vergleich zu Gleichaltrigen Meilensteine der Entwicklung nicht erreichen,
haben eine Entwicklungsstörung. Dieser kann eine genetische Ursache zugrunde liegen.
Die humangenetische Standarddiagnostik von Patient*innen mit unklarer
Entwicklungsstörung beinhaltet unter anderem die Chromosomenanalyse und die Array-
CGH. Für beide Verfahren wurde die Diagnostic Yield berechnet und mit der aus der
Literatur entnommenen Diagnostic Yield der Genomanalyse verglichen.
Insgesamt wurden 290 Chromosomenanalysen und 385 Array-CGH, die 2021 am Institut
für Humangenetik der Universität zu Lübeck durchgeführt wurden, eingeschlossen. Es fiel
auf, dass der Großteil der Kohorte männlichen genetischen Geschlechts ist. Patient*innen,
bei denen eine (wahrscheinlich) pathogene CNV identifiziert wurde, haben im Vergleich zu
der Gesamtkohorte häufiger eine syndromale Entwicklungsstörung. Als (wahrscheinlich)
pathogen gewerteten CNV sind meist größere Deletionen, während innerhalb der VUS
kleinere Duplikationen überwiegen. Im Rahmen der Recherche wurden zwei der Array-
CGH-Befunde, die zunächst als VUS gewertete worden waren, als wahrscheinlich pathogen
identifiziert. Insgesamt ist die Diagnostic Yield der Chromosomenanalyse 1,03 % (95 % CI;
-0,13 % - 2,19 %), die der Array-CGH 9,87 % (95 % CI; 6,89 % - 12,85 %). In der
Literaturrecherche ergab sich eine Diagnostic Yield von 21% bis 63 % für die Genomanalyse.
(35)
Zusammenfassend weisen mehr Jungen als Mädchen eine Entwicklungsstörung auf. Liegen
Fehlbildungen vor, erhöht dies die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer pathogenen
CNV. Deletionen werden aufgrund eines ausgeprägteren Phänotyps eher als pathogen
gewertet als Duplikationen.
Durch Kombination von Chromosomenanalyse und Array-CGH kann bei etwa 10,9 % der
Patient*innen mit unklarer Entwicklungsstörung eine genetische Ursache identifiziert
werden. In mindestens doppelt so vielen Fällen ergibt sich durch die Genomanalyse eine
Diagnose. Daher wird die Genomanalyse wahrscheinlich die Chromosomenanalyse und
Array-CGH als Erstliniendiagnostik ablösen. Bis dahin ist die Array-CGH weiterhin eine
geeignete Diagnostikmethode für die unklare Entwicklungsstörung, die
Chromosomenanalyse hingegen obsolet. Beide Diagnostikmethoden bleiben eine
zielführende Erstliniendiagnostik zur Abklärung von Verdachtsdiagnosen und können die
Genomanalyse bei Indikationen, für die sie derzeit nicht geeignet ist, ergänzen
Combining in-depth immune profiling and multi-omics approaches identifies distinct signatures in the early stage of Systemic Sclerosis
No full textDie genetische Landschaft von aggressiven B-Zell-Lymphomen mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen - Erkenntnisse aus einem präzisionsonkologischen Ansatz und die Rolle des onkologischen Apothekers
No full textVariability in biological correlates of nightmares and implications for the development of new treatment options
No full textAlpträume sind sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei Menschen mit psychiatrischen Störungen sehr häufig. Sie können Ängste, Schlafstörungen und Beeinträchtigungen im Alltag verursachen. In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere biologische Korrelate von Alpträumen untersucht, z. B. hochfrequente Gehirnaktivität während des Schlafs, Veränderungen der Herzfrequenz, der elektrodermalen Aktivität oder des Cortisolspiegels. Alle diese Maße deuten auf eine Form von Hyperarousal hin, das zusammen mit einer gestörten Furchtlöschung eine der zentralen Komponenten des integrativen Ätiologiemodells für Alpträume darstellt. Es ist jedoch noch unklar, wie genau Hyperarousal und Alpträume zusammenwirken, d.h. ob Hyperarousal tatsächlich ein kausaler Mechanismus oder eher ein Nebenprodukt anderer zugrundeliegender Prozesse ist. Ebenso ist noch nicht bekannt, ob es durch Interventionen bei Alpträumen, wie z. B. Imagery Rehearsal Therapy (IRT) oder direkt während des Schlafs, durch Stimulation oder Targeted Memory Reactivation (TMR) beeinflusst werden kann. Ziel der drei dieser Dissertation zugrundeliegenden Studien war es, die biologischen Korrelate von Alpträumen, insbesondere das kortikale Hyperarousal bei Personen mit häufigen Alpträumen aus verschiedenen Stichproben, sowie die Auswirkungen der IRT und der gezielten Gedächtnisreaktivierung auf die physiologischen Korrelate und die Alptraumsymptome mit Hilfe von Polysomnographie und hochauflösenden EEG-Messungen zu untersuchen.
Die ersten beiden Studien konzentrierten sich auf die Auswirkungen von IRT und die physiologischen Korrelate von Alpträumen. Studie 1 untersuchte, wie sich physiologische Korrelate zwischen Personen mit häufigen Alpträumen und gesunden Kontrollpersonen unterscheiden und wie eine 8-wöchige IRT-Gruppenintervention Alptraumsymptome und physiologische Korrelate beeinflusst. Teilnehmer mit häufigen Alpträumen zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine erhöhte Beta- und Gamma-Aktivität, und ihre Gamma-Aktivität während der REM-Phase war nach der Intervention reduziert.
In Studie 2 wurde ein ähnliches Paradigma verwendet, um die Auswirkungen der IRT als Zusatz zur stationären Behandlung bei Personen mit Borderline-Persönlichkeitsstörung zu untersuchen. In dieser Studie konnten zwar keine Veränderungen der physiologischen Korrelate festgestellt werden, aber in der Interventionsgruppe kam es zu einer deutlich ausgeprägteren Verringerung von Ängsten, Intrusionen und Hyperarousal.
Studie 3 untersuchte die Auswirkungen einer experimentellen Manipulation dieser biologischen Korrelate. Es wurde eine Entspannungsübung, von der bekannt ist, dass sie die Beta-Aktivität beeinflusst, mit TMR bei Teilnehmenden mit häufigen Alpträumen reaktiviert und deren Auswirkungen auf Hyperarousal und Alptraumsymptome untersucht. Die Reaktivierung führte zwar zu einer Verringerung der Spindelanzahl und -dichte, einer anderen Form des kortikalen Hyperarousals, hatte aber keinen Einfluss auf die Alptraumsymptome.
Insgesamt konnte ich zeigen, dass i) erhöhte (kortikale) Erregung als biologisches Korrelat in verschiedenen Stichproben mit häufigen Alpträumen (Teilnehmende mit häufigen Alpträumen, aber ohne schwere Komorbiditäten sowie Personen mit Borderline-Persönlichkeitsstörung und häufigen Alpträumen) eine wichtige Rolle spielt und Veränderlichkeit nach Interventionen zeigt, ii) IRT neben einer Reduktion der Alptraumsymptome erfolgreich bei der Verringerung der Gamma-Aktivität und des psychologischen Arousals ist, und iii) die Reaktivierung von entspannungsassoziierten Inhalten die Spindelaktivität beeinflusst und sogar mit Veränderungen der subjektiven Durchschlafstörungen verbunden ist. Dies deutet darauf hin, dass die Reaktivierung von entspannungsassoziierten Inhalten eine vielversprechende neue Technik zur Veränderung von Hyperarousal ist. Zukünftige Forschung sollte sich daher auf weitere Versuche konzentrieren, kortikales Hyperarousal durch Stimulationsmethoden oder durch Reaktivierung von IRT experimentell zu manipulieren, und sollte auch andere Faktoren des integrativen Modells der Alptraum-Ätiologie, insbesondere die Furchtlöschung, einbeziehen.are very common in both the general population and individuals with psychiatric disorders. They can cause distress, sleep disturbance and impairment in daily functioning. Several biological correlates of nightmares have been investigated in the last decades, such as brain activity during sleep, changes in heart rate, electrodermal activity or cortisol levels. All of these measures indicate some form of hyperarousal which, together with impaired fear extinction, is indeed one of the central components of the integrative etiology model for nightmares. However, it is still unclear, how exactly hyperarousal and nightmares interact, i.e., whether hyperarousal actually is a causal mechanism or rather a byproduct of other processes. Likewise, it is still unknown whether it can be influenced through interventions for nightmares, such as imagery rehearsal therapy or - directly during sleep - with some form of stimulation or targeted memory reactivation (TMR). The aim of the three studies that constitute my thesis was to examine biological correlates of nightmares, especially cortical hyperarousal in individuals with frequent nightmares from different samples and the effects of imagery rehearsal therapy (IRT) and TMR on physiological correlates and nightmare symptoms using polysomnography and high-density EEG-measurements.
The first two studies focused on physiological correlates of nightmares and the effects of IRT. Study 1 addressed how physiological correlates differ between individuals with frequent nightmares and healthy controls and how an 8-week IRT group intervention influences nightmare symptoms and physiological correlates. Participants with frequent nightmares showed increased beta and gamma activity compared to healthy controls and their gamma activity during REM was reduced after the intervention.
In study 2, a similar paradigm was used to investigate the effects of imagery rehearsal therapy as an add-on to inpatient treatment for individuals with borderline personality disorder. While this study did not show any changes in physiological correlates, the intervention group experienced a significantly more pronounced reduction in anxiety, intrusions and hyperarousal.
Study 3 investigated the effects of experimentally manipulating these biological correlates. More specifically, whether reactivating a relaxation exercise with TMR in participants with frequent nightmares reduced hyperarousal and nightmare symptoms. While the reactivation did lead to a reduction in spindle count and density, another form of cortical hyperarousal, there was no influence on nightmare symptoms.
Taken together, I could demonstrate that i) increased (cortical) arousal plays an important role as biological correlate and shows sensitivity to treatment in various samples with frequent nightmares (participants with frequent nightmares but no severe co-morbidities as well as individuals with borderline personality disorder and frequent nightmares), ii) IRT is successful in reducing gamma activity and psychological arousal alongside nightmare symptoms and iii) the reactivation of relaxation associated contents influences spindle activity which is even associated with changes in subjective sleep disturbance, indicating that this is a promising novel technique to target hyperarousal. Future research should therefore focus on further attempts to experimentally manipulate cortical hyperarousal by stimulation methods or by reactivating IRT and should also include other factors of the integrative model of nightmare etiology, especially fear extinction
Funktionale Aspekte der DIEP-Lappenplastik in einem postoperativen Zeitraum von 10 Jahren
No full textDIEP-Flap-Reconstruction is the current gold standard of autologous breast reconstruction with
flap harvesting from the lower abdomen and is increasingly being used in Germany. Little has
been published about the long-term postoperative consequences for the patient, especially about
functionality in everyday life. These should be considered for the patient's informed decision on
an operation with flap harvesting from a previously healthy body region.
Methods: To further complete the long-term postoperative picture, 155 unilaterally and 24 bilaterally
reconstructed patients with a total of 203 DIEP-Flaps at a single center were interviewed
once regarding their current situation and physically examined between one and ten years after
surgery. The focus of the survey using the BREAST-Q questionnaire and an own set of questions
was the patient's functionality in everyday life and her perception of pain. To objectify physical
function, abdominal wall strength was measured using the Manual Muscle Function Test Abdomen
(MMFT).
Results: The MMFT scores measured at an average of 5 ±2.7 years postoperatively were close to
the maximum possible scores of 4.6 ±0.9 out of 5 for upper abdominal function, 4.5 ±0.9 out of 5
for lower abdominal function and 6.9 ±0.5 out of 7 for functional independence measure. Obesity
and abdominal pain were identified as negatively influencing factors. There was no difference between
patients at different postoperative time periods. In contrast, significantly fewer patients in
the 7-10 years postoperative group reported pain in their breast (26%) and abdominal pain (10%)
than in the 1-3 years postoperative group (56% and 43%). Most patients were restricted in their
daily life for one to three months after the reconstruction. However, 10% were still impaired in
everyday movements after almost 60 months. Prolonged impairment was associated with significantly
lower BREAST-Q Physical Well-Being Abdomen and Chest scores, but not with reduced clinically
measurable MMFT scores. Prolonged impairment in daily life as well as long-term pain significantly
decreased the BREAST-Q Satisfaction with Breast score.
Conclusion: For most patients, DIEP-Flap-Reconstruction is not expected to result in long-term restrictions.
Nevertheless, a small proportion of patients showed functional impairments, which
also had a negative effect on satisfaction with the result. Some of these appear to be below the
clinically measurable threshold and have more complex causes than pure muscular function, as
indicated by the lower BREAST-Q scores. The long-term collection of Patient Reported Outcome
data can provide valuable information for pre-operative education and risk assessment.Die DIEP-Lappenplastik stellt den derzeitigen Goldstandard der autologen Brustrekonstruktion mit
einer Lappengewinnung vom unteren Abdomen dar und wird in Deutschland zunehmend angewendet.
Über die langfristigen postoperativen Folgen für die Patientin ist wenig publiziert, insbesondere
über die Alltags-Funktionalität. Für die informierte Entscheidung der Patientin zu einer Operation
mit Lappenentnahme an einer zuvor nicht erkrankten Körperregion sollten diese jedoch berücksichtigt
werden.
Methodik: Um das postoperative Langzeitbild weiter zu vervollständigen, wurden unizentrisch 155
unilaterale und 24 bilateral rekonstruierten Patientinnen mit insgesamt 203 DIEP-Lappenplastiken
zwischen einem und zehn Jahren nach der Operation einmalig hinsichtlich ihrer derzeitigen Situation
befragt sowie körperlich untersucht. Der Schwerpunkt der Befragung mittels BREAST-Q Fragebogen
und einem eigenem Fragenkatalog war die Funktionalität der Patientin im alltäglichen Leben
sowie ihr Schmerzempfinden. Zur Objektivierung der körperlichen Funktion wurde die Bauchwandstabilität
mithilfe des Manual Muscle Function Test Abdomen (MMFT) erhoben.
Ergebnisse: Die gemessenen MMFT-Scores nach durchschnittlich 5 ±2,7 Jahren postoperativ waren
nah an den maximal möglichen Scores mit 4,6 ±0,9 von 5 für die Oberbauchfunktion, 4,5 ±0,9 von
5 für die Unterbauchfunktion sowie 6,9 ±0,5 von 7 für die Gesamtfunktion. Als negativ beeinflussende
Faktoren konnten Adipositas und Schmerzen im Abdomen identifiziert werden, ein Unterschied
zwischen Patientinnen zu verschiedenen postoperativen Zeitpunkten bestand nicht. In der
Jahrgangsgruppe 7-10 Jahre postoperativ hatten dagegen signifikant weniger Patientinnen Schmerzen
in der Brust (26%) und am Abdomen (10%) als in der Gruppe 1-3 Jahre postoperativ (56% und
43%). Die meisten Patientinnen waren nach der Rekonstruktion für ein bis drei Monate im alltäglichen
Leben eingeschränkt. 10% waren jedoch noch nach knapp 60 Monaten bei alltäglichen Bewegungen
beeinträchtigt. Eine verlängerte Beeinträchtigung ging mit signifikant niedrigeren BREASTQ
Physical Well-Being Abdomen und Chest Scores einher, nicht jedoch mit verringerten klinisch
messbaren MMFT-Scores. Eine verlängerte Beeinträchtigung im Alltag sowie Langzeitschmerzen
senkten die Zufriedenheit mit dem Ergebnis im BREAST-Q Satisfaction with Breast signifikant.
Conclusio: Für die meisten Patientinnen ist durch eine DIEP-Rekonstruktion nicht mit langfristigen
Einschränkungen zu rechnen. Dennoch zeigte ein geringer Anteil Patientinnen funktionelle Beeinträchtigungen,
die sich auch negativ auf die Zufriedenheit mit dem Ergebnis auswirkten. Diese
scheinen zum Teil unter der klinisch messbaren Schwelle zu liegen und komplexerer Ursache als
reine muskuläre Funktion, worauf die erniedrigten BREAST-Q Scores hindeuten. Die langfristige Erhebung
von Patient Reported Outcome kann wertvolle Informationen für die präoperative Aufklärung
und Risikoabschätzung beitragen
Multidrug resistance, population structure, and epidemiology of Mycobacterium tuberculosis complex strains from West Africa
No full textTuberkulose (TB) ist nach wie vor eine globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit, von der Millionen von Menschen betroffen sind und die eine erhebliche Belastung für die Gesundheitssysteme weltweit darstellt. Die Erreger der Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis Komplex (MTBK) Stämme, stehen in einem komplexen Zusammenspiel von Faktoren, die ihre Übertragung, ihre Evolution und das Auftreten medikamentenresistente Stämme beeinflussen. Trotz lobenswerter Fortschritte bei der Tuberkulosebekämpfung hat die anhaltende Bedrohung durch mehrfach medikamentenresistente Tuberkulose (multidrug resistant tuberculosis, MDR-TB), die durch eine Resistenz sowohl gegen Isoniazid (INH) als auch gegen Rifampicin (RIF) gekennzeichnet ist, die Behandlungsprotokolle erheblich erschwert.
Jüngste Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sprechen sich für eine neue, rein orale 6-Monats-Therapie zur Behandlung von MDR-TB aus. Es sind jedoch Bedenken angesichts der Entwicklung von Resistenzen gegen Fluorchinolone (FQs) und Bedaquilin (BDQ) aufgekommen, die die Wirksamkeit des Regimes gefährden könnten. Dokumentierte Ausbrüche von MTBK-Stämmen, insbesondere von MDR-Stämmen, unterstreichen die Dringlichkeit der Überwachung der Übertragung von MTBK-Stämmen, da dies Auswirkungen auf die Diagnostik und Behandlungsstrategien in den betroffenen Regionen haben kann. Bestimmte Stämme innerhalb der MTBK-Linien können einzigartige Eigenschaften aufweisen, wie z.B. unterschiedliche minimale Hemmkonzentrationen (minimum inhibitory concentration, MIC) oder eine inhärente Resistenz gegen bestimmte Medikamente. Das Verständnis der in einem Land zirkulierenden MTBK-Stämme, ihrer Resistenzprofile und ihrer Entwicklungsdynamik ist für ein wirksames TB-Management unerlässlich.
Um diese Wissenslücken zu schließen, strebt diese Arbeit danach, die facettenreiche Landschaft der TB aus epidemiologischer, molekularer und klinischer Sicht zu untersuchen. Die Forschung zielt darauf ab, die genomischen Feinheiten von MTBK-Stämmen zu entschlüsseln, indem die Übertragungsdynamik von Rifampicin-resistenter (RR)/MDR-TB in Sierra Leone analysiert wird und die Übertragungsdynamik sowie die Arzneimittelresistenzmuster der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon untersuchtwerden. Durch die Aufklärung dieser Aspekte soll diese Arbeit zu einer verbesserten Diagnostik und wirksameren Behandlungsstrategien beitragen und letztlich die globale Mission zur Ausrottung der TB unterstützen.
In der Studie über RR/MDR-TB in Sierra Leone ergab die Ganzgenomsequenzierung (whole genome sequencing, WGS) ein hohes Maß an Medikamentenresistenz, wobei einer von vier Stämmen gegen alle Erstlinien-Anti-TB-Medikamente resistent war. Während keine FQ-Resistenz festgestellt wurde, wiesen fünf Stämme aufgrund von Mutationen im Rv0678-Gen eine Resistenz gegen BDQ/Clofazimin (CFZ) auf. Die Studie deckte auch eine größere Vielfalt an Resistenzmutationen gegen Medikamente auf, einschließlich grenzwertiger INH- und RIF-Resistenzmutationen, die möglicherweise die Behandlungsmöglichkeiten beeinflussen. Die hohe Cluster-Rate von über 40% deutet auf eine anhaltende Übertragung von RR/MDR-TB-Stämmen hin und trägt zur Belastung durch RR/MDR-TB im Land bei. Die Analyse der 238 MTBK-Stämme ergab eine hohe Diversität der Stämme in Sierra Leone. In Sierra Leone wurde das Vorkommen von sechs Hauptlinien (L) von MTBK-Stämmen (L1= 4%, L2= 9%, L3= 0,8%, L4= 62%, L5= 2,9% und L6= 21%) festgestellt. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) Stämme machen 56% aus, während Mycobacterium africanum (Maf) Stämme der Linie 6 21% der MDR-MTBK-Stämme ausmachen, was auf einen langristigen Ausbruch mit spezifischen Zweigen hindeutet, die Resistenz gegen mehrere Medikamente, einschließlich BDQ/CFZ, aufweisen. Trotz der hohen Diversität sind die Stämme bestimmter Unterlinien 4.1.2.1. Haarlem, 4.8 mainly T und 2.2.1 Beijing Ancestral 3 und 6.3.3 West Africa 2 in die laufende MDR-Übertragung involviert.
Die globale Populationsstruktur und die Phylogeographie der Stämme der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon wurden ebenfalls mittels WGS untersucht. Die Stämme wurden in acht verschiedene Gruppen eingeteilt, wobei die Stämme aus 24 Ländern in Afrika, Asien, Australien und Europa stammen. Ein Viertel der Stämme wurde als Übertragungsstämme identifiziert. Die Stämme von zwei Gruppen, C.5 und C.8, wiesen hohe Clusterungs raten auf, was auf ein höheres Übertragungspotenzial hindeutet. Es wurde auch Medikamentenresistenz beobachtet, wobei über 10% der Stämme als MDR eingestuft wurden. Mit Ausnahme von zwei Stämmen, die eine Resistenz aufwiesen, blieben die Stämme gegenüber BDQ/CFZ empfindlich.
Insgesamt tragen diese Ergebnisse zu einem umfassenden Verständnis der Übertragungsdynamik und der Medikamentenresistenzmuster von MTBK-Stämmen in Sierra Leone und der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon bei. Die Gruppen von Stämmen, die definiert wurden, Cluster und die globale Verteilung unterstreichen die Rolle der Migration bei der Verbreitung dieser Stämme vor Ort und über Afrika hinaus. Die aus dieser Untersuchung gewonnenen Erkenntnisse können die Tuberkuloseüberwachung und -bekämpfung sowohl in Sierra Leone und Westafrika als auch in anderen Teilen der Welt, in denen Stämme der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon identifiziert wurden, beeinflussen und verbessern.Tuberculosis (TB) remains a global public health challenge, impacting millions of individuals and placing a substantial burden on healthcare systems worldwide. The causative agents of TB, Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) strains, engage in a complex interplay of factors that influence its transmission, evolution, and the emergence of drug-resistant strains. Despite commendable progress in TB control efforts, the persistent threat of multidrug-resistant TB(MDR-TB), characterized by resistance to both isoniazid (INH) and rifampicin (RIF), has significantly complicated treatment protocols.
Recent recommendations by the World Health Organization (WHO) advocate for a new all-oral 6-month regimen to address MDR-TB. However, concerns arise with the development of resistance to fluoroquinolones (FQs) and bedaquiline (BDQ), potentially jeopardizing the regimen's efficacy. Documented outbreaks of MTBC strains, particularly of MDR strains, underscore the urgency of monitoring the transmission of MTBC strains, as it can impact diagnostics and treatment strategies in affected regions. Specific strains within MTBC lineages may exhibit unique traits, such as varying minimum inhibitory concentrations (MIC) or inherent resistance to specific drugs. Understanding the circulating MTBC strains in a country, their drug resistance profiles, and their evolutionary dynamics is imperative for effective TB management.
To close these knowledge gaps, this thesis seeks to explore the multifaceted landscape of TB through epidemiological, molecular, and clinical perspectives. The research aims to unravel the genomic intricacies of MTBC strains, by investigating the transmission dynamics of rifampicin-resistant (RR)/MDR-TB in Sierra Leone and exploring the transmission dynamics and drug resistance patterns of the sublineage 4.6.2.2 Cameroon. By shedding light on these aspects, this thesis seeks to contribute to enhanced diagnostics and more effective treatment strategies and ultimately support the global mission to eradicate TB.
In the study on RR/MDR-TB in Sierra Leone, whole genome sequencing (WGS) revealed high levels of drug resistance, with one in four strains being resistant to all first-line anti-TB drugs. While no FQ resistance was detected, five strains exhibited resistance to BDQ/clofazimine (CFZ) due to mutations in the Rv0678 gene. The study also revealed a greater diversity of drug resistance mutations, including borderline INH and RIF resistance mutations, which can potentially influence treatment options. The high cluster rate of over 40% indicated ongoing transmission of RR/MDR-TB strains, contributing to the burden of RR/MDR-TB in the country. Analysis of the 238 MTBC strains revealed a high diversity of strains in Sierra Leone. The presence of six major lineages (L) of MTBC strains (L1= 4%, L2 = 9%, L3= 0.8%, L4= 62%, L5= 2.9% and L6= 21%) were identified in Sierra Leone. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains constitute 56%, while Mycobacterium africanum (Maf) L6 strains, account for 21% of MDR MTBC strains, which suggest a longitudinal outbreak with specific branches exhibiting resistance to multiple drugs, including BDQ/CFZ. Despite the high diversity, strains of certain sublineages 4.1.2.1. Haarlem, 4.8 mainly T and 2.2.1 Beijing Ancestral 3 and 6.3.3 West Africa 2 were implicated in the ongoing MDR transmissions.
The global population structure and phylogeography of strains of the Cameroon sublineage were also investigated using WGS. The strains were classified into eight distinct clades, with strains originating from 24 countries across Africa, Asia, Australia, and Europe. A fourth of the strains were identified as transmission strains. The strains of two clades, C.5 and C.8, exhibited high clustering rates, indicating higher transmission potential. Drug resistance was also observed, with over 10% of the strains classified as MDR. The strains remained susceptible to BDQ/CFZ, except for two strains displaying resistance.
Overall, these findings contribute to a comprehensive understanding of the transmission dynamics and drug resistance patterns of MTBC strains in Sierra Leone and the sublineage 4.6.2.2 Cameroon. The clades of strains that were defined, clusters, and global distribution emphasize the role of migration in the spread of these strains locally and beyond Africa. The insights gained from this research can inform and improve TB surveillance and control measures, both within Sierra Leone, West Africa, and in other parts of the world where the Cameroon sublineage strains have been identified
MicroRNAs als potenzielle Biomarker für Chemoresistenz in Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs
No full textConcerning adenocarcinomas of the esophagogastric junction, neoadjuvant chemotherapy is regularly implemented, but patients' response varies greatly, with some cases showing no therapeutic effect, being deemed as chemoresistant. Small, noncoding RNAs (miRNAs) have evolved as key players in biological processes, including malignant diseases, often promoting tumor growth and expansion. In addition, specific miRNAs have been implicated in the development of chemoresistance through evasion of apoptosis, cell cycle alterations, and drug target modification. We performed a retrospective study of 33 patients receiving neoadjuvant chemotherapy by measuring their miRNA expression profiles. Histologic tumor regression was evaluated using resection specimens, while miRNA profiles were prepared using preoperative biopsies without prior therapy. A preselected panel of 96 miRNAs, known to be of importance in various malignancies, was used to test for significant differences between responsive (chemosensitive) and nonresponsive (chemoresistant) cases. The cohort consisted of 12 nonresponsive and 21 responsive cases with the following 4 miRNAs differentially expressed between both the groups: hsa-let-7f-5p, hsa-miRNA-221-3p, hsa-miRNA-31-5p, and hsa-miRNA-191-5p. The former 3 showed upregulation in chemoresistant cases, while the latter showed upregulation in chemosensitive cases. In addition, significant correlation between high expression of hsa-miRNA-194-5p and prolonged survival could be demonstrated (p value <0.0001). In conclusion, we identified a panel of 3 miRNAs predicting chemoresistance and a single miRNA contributing to chemosensitivity. These miRNAs might function as prognostic biomarkers and enable clinicians to better predict the effect of one or more reliably select patients benefitting from (neoadjuvant) chemotherapy.Bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) wird regelmäßig eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt. Allerdings ist das Ansprechen der Patienten sehr unterschiedlich, wobei einige Fälle keine therapeutische Wirkung zeigen und als chemoresistent eingestuft werden. Kleine, nicht-kodierende RNAs (miRNAs) haben sich als Schlüsselakteure in biologischen Prozessen, einschließlich bösartiger Erkrankungen, herausgestellt. Darüber hinaus wurden spezifische miRNAs identifiziert, die durch Umgehung vom Apoptose, durch Zellzyklusveränderungen oder Modifikation von Wirkstoffzielen mit der Entwicklung von Chemoresistenzen in Verbindung gebracht wurden. Wir führten eine retrospektive Studie mit 33 Patienten durch, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten, indem wir ihre miRNA-Expressionsprofile maßen. Die histologische Tumorregression wurde anhand von Resektionsproben bewertet, während miRNA-Profile mittels präoperativer Biopsien, ohne vorherige Therapie, erstellt wurden. Ein vorausgewähltes Panel von 96 miRNAs, von denen bekannt ist, dass sie bei verschiedenen Malignomen von Bedeutung sind, wurde verwendet, um signifikante Unterschiede zwischen responsiven (chemosensitiven) und nicht responsiven (chemoresistenten) Fällen zu testen. Die Kohorte bestand aus 12 nicht responsiven und 21 responsiven Fällen mit den folgenden 4 miRNAs, die zwischen beiden Gruppen unterschiedlich exprimiert wurden: has-let-7f-5p, has-miRNA-221-3p, has-miRNA-31-5p und has-miRNA-191-5p. Die ersteren 3 zeigten eine Hochregulation in chemoresistenten Fällen, während letztere eine Hochregulation in chemosensitiven Fällen zeigte. Darüber hinaus konnte eine signifikante Korrelation zwischen einer hohen Expression von has-miRNA-194-5p und einem verlängerten Überleben nachgewiesen werden (p-Wert <0,0001). Zusammenfassend konnten wir ein Panel von 3 miRNAs identifizieren, die eine Chemoresistenz vorhersagen, und eine einzelne miRNA, die zur Chemosensitivität beiträgt. Diese miRNAs könnten als prognostische Biomarker fungieren und es ermöglichen das Ansprechen neoadjuvanter Therapien bei Patienten besser vorherzusagen