Jichi Medical University Institutional Repository

自治医科大学博士（医学）平成30年度doctoral thesi

菅原, 亮

  
氏 名 菅原 E
すがわら
A A E亮 E
りょう
 
学 位 の 種 類 博士 (医学) 
学 位 記 番 号 乙第  762 号 
学位授与年月日 平成  31 年 2 月 21 日 
学位授与の要件 自治医科大学学位規定第 4 条第 3 項該当 
学 位 論 文 名 小児大腿骨頭骨端核出現時期の新基準－日本人正常児における出現時期
は生後 12 ヶ月である 
論 文 審 査 委 員 (委員長) 教授 田 島 敏 広 
 (委 員) 教授 秋 山  達    教授 杉 本 英 治 
  
 
 
論文内容の要旨 
 
1 研究目的 
 乳幼児の成長の指標には、古くより単純エックス線写真による骨年齢の評価が行われている。
大腿骨頭骨端核も新生児・乳児期における成長の目安となる重要な単純エックス線写真上の指標
であり、早いものでは生後 2,3 週ごろから出現し、4 か月で 50%、7-8 か月で 95%に出現すると
報告されている。大腿骨頭骨端核は、甲状腺機能低下症（クレチン病）などの内分泌疾患、骨系
統疾患において出現時期が遅くなるだけでなく、発育性股関節形成不全（Developmental 
Dysplasia of the Hip, 以下 DDH）でも出現が遅くなることが知られている。そのため、骨端核
出現時期の遅延は、成長障害をきたす基礎疾患や股関節疾患の発見のために見過ごしてはならな
い重要な所見の一つである。しかしながら、実際には基礎疾患がないにも関わらず、生後 7-8 か
月の時点で大腿骨頭骨端核が出現していない症例に遭遇することは少なくなく、臨床上迷うこと
がしばしばある。 
 この研究の目的は、乳児における単純エックス線写真での大腿骨頭骨端核の出現時期を調査し、
日本人の乳児における出現時期 (normal reference standards)の正常範囲を検討することと、臼
蓋の状態が大腿骨頭骨端核の出現時期に影響を及ぼすかを調査することである。 
 
2 研究方法 
 対象は生後 8 か月以内に開排制限 (Limitation of Abduction in Flexion、以下 LA )、臼蓋形成
不全、DDH またはその疑いを主訴に、自治医大とちぎ子ども医療センターを受診した 436 例と
した。初診時に両側の大腿骨頭骨端核が出現しておらず、継時的なフォローアップにより骨端核
の出現が確認できた症例で、完全脱臼または明らかな基礎疾患を有する症例を除いた、111 症例
222 股が研究対象となった。 
初診時にα角が 30°以上である症例を DDH+ group、α角が 30°未満で開排制限がある症例
を DDH-/LA+ group、α角が 30°未満で開排制限がない症例を DDH-/LA- group とし、各群に
おける大腿骨頭骨端核の出現時期、及び初診時のα角、OE 角を調査した。また、各群で大腿骨
頭骨端核の出現時期の 50 パーセントタイルを測定し、50 パーセントタイル以下で出現した症例
を早期出現群（early: E 群）、それ以降に出現した症例を晩期出現群（late: L 群）と定義し、各群
で E 群と L 群の初診時α角、OE 角を比較した。 
 
3 研究成果 
111 例の患者背景は、初診時月齢は平均 3.6 か月で、男児 26 例、女児 85 例であった。111 例
222 股の内訳は、DDH-/LA- group が 99 股（左 26 股、右 73 股）、DDH-/LA+ group が 65 例 70
股（左 46 股、右 14 股、両側 5 例 10 股）、DDH+ group が 46 例 53 股（左 27 股、右 12 股、両
側 7 例 14 股）であった。 
 DDH-/LA- group、DDH-/LA+ group ではそれぞれ 3 か月、DDH+ group は 4 か月から骨端核
が出現しはじめていた。各群の大腿骨頭骨端核の出現時期の中央値（50 パーセントタイル）は、
DDH-/LA- group、DDH-/LA+ group は 6 か月、DDH+ group は 8 か月であった（図 4-6）。DDH+ 
group と比較し、DDH-/LA- group、DDH-/LA+ group ではいずれも有意に早期に出現していた 
(p<0.01)（表 1）。また、全ての群の大腿骨頭骨端核出現時期の 95 パーセントタイルは 12 か月で
あった。大腿骨頭骨端核の出現時期が最も遅い症例は、DDH-/LA- group、DDH-/LA+ group が
それぞれ 18 か月、DDH+ group は 16 か月であった。 
 DDH-/LA- groupにおける E 群、L 群のα角は、25.0±4.4°、25.3±3.9°、OE 角は 6.0±3.9°、
7.3±5.0°、DDH-/LA+ group におけるα角は、25.9±4.6°、25.6±5.7°、OE 角は 4.8±5.7°、
6.7±5.0°、DDH+ group におけるα角は、33.0±5.3°、33.8±6.0°、OE 角は 1.9±5.5°、0.8
±7.6°であった。E 群・L 群間で初診時α角、OE 角に有意差のある群はなかった。 
 
4 考察 
 今回の研究では、大腿骨頭骨端核の出現時期の 95 パーセントタイルは 12 か月であることが明
らかとなった。また、50 パーセントタイルは DDH-/LA- group、DDH-/LA+ group では 6 か月、
DDH+ group は 8 か月と、DDH+ group では骨端核出現がやや遅れており、日本人では特に臼蓋
がα角 30°以上の状態で大腿骨頭骨端核の出現が遅いことが分かった。このことから、日本人に
おける大腿骨頭骨端核の出現時期は生後 12 ヶ月までは正常範囲内であると考えられ、成長曲線の
標準を下回るような成長障害がない限り、基礎疾患の存在を疑う必要がないと考えられる。これ
まで日本人の大腿骨頭骨端核の出現時期の報告はなく、今回の結果が日本人における大腿骨頭骨
端核の出現時期の基準になると考えられる。基礎疾患の存在を疑った更なる侵襲的な検査を行う
ことを回避できること、そして乳児の家族に不安を与えないためにも、整形外科医、小児科医、
放射線科医が知っておくべき重要な単純エックス線写真の所見であると考えられる。最近では乳
児の股関節のスクリーニングには超音波を用いることが主流となり、被曝の問題から単純エック
ス線写真による股関節の評価は軽視されるようになってきている。しかし、成長しても経過が追
えること、再現性の良さから、現在においても骨の評価は単純エックス線写真が gold standard
であると考えられる。胸腹部の単純 X 線写真と同時に股関節の評価ができること、また低被曝で
の撮像が可能な施設も増えていることから、単純エックス線写真による評価は今後も有用であり、
今回の研究の結果は臨床的に必要な重要な所見の一つであると考える。 
 
5 結論 
 日本人の乳児では、大腿骨頭骨端核の出現時期は生後 12 か月までは正常である。また、臼蓋が
α角 30°以上の状態は大腿骨頭骨端核の出現時期が遅れることがあるが、角度との関連は不明で
ある 
 
 
論文審査の結果の要旨 
 
1 本論文は正常小児の大腿骨頭骨端核の出現時期について検討した論文である。対象は自治医科
大学とちぎ子ども医療センター小児整形外科を受診した開排制限、発育性股関節形成不全を疑わ
れ、股関節の単純エックス線写真が撮影された小児とした。このなかで 99 股が正常股関節と診断
され、その大腿骨頭骨端核の出現時期検討を行った。その結果日本人の正常児における大腿骨頭
骨端核の出現時期の 95%タイルが 12 か月であることを明らかにした。過去には欧米の報告を基
に大腿骨頭骨端核の出現時期の 95%タイルは生後 7-8 か月とされていたが、これよりも日本人で
は遅いことを明らかにした本邦での初めての論文である。また発育性股関節形成不全では大腿骨
頭骨端核の出現時期が遅れることを同時に報告した。 
 
2 過去にこのような報告は世界、日本を含め認められず、非常に有意義な論文である。大腿骨頭
骨端核の出現時期の遅れはこどもたちの何らかの成長障害を生じる疾患を疑う一つの徴候と考え
られるが、出現時期の正常範囲を明らかにすることは、その診断的意義、価値、精査基準の月齢
の判断に非常に有用である。今後広く小児整形外科領域、小児内科領域でこの基準値が引用され
るものと思われ、医学的意義、臨床的有用性がきわめて高い。 
 
3 論文内容については全く問題ないと判断された。一点成長の人種差に骨端核の出現時期の遅れ
が関与する考案がなされた。実際日本人は白人に比較して低身長であるが、これは思春期以前の
骨成熟には人種差はそれほどではないが、日本人は白人に比較して、思春期が早く出現、なおか
つ急速に進行し、早骨成熟が急速に進展し、骨端線が閉じるため、身長差が生じることが主な要
因である点が指摘された。 
 
４ 上記 1、2 により申請論文は学問的かつ医学的価値が非常に高く、学位論文にふさわしいと判
断した。 
 
 
試問の結果の要旨 
 
本論文は正常小児の大腿骨頭骨端核の出現時期について検討した論文である。対象は開排制限、
発育性股関節形成不全を疑われ自治医科大学とちぎ子ども医療センター小児整形外科を受診し、
股関節の単純エックス線写真が撮影された小児 111 例 222 股関節とした。このなかで 99 股が正
常股関節と診断され、その大腿骨頭骨端核の出現時期検討を行った。その結果日本人の正常児に
おける大腿骨頭骨端核の出現時期の 95%タイルが 12 か月であることを明らかにした。過去には
欧米の報告を基に大腿骨頭骨端核の出現時期の 95%タイルは生後 7-8 か月とされていたが、これ
よりも日本人では遅いことを明らかにした本邦での初めての論文である。また発育性股関節形成
不全では大腿骨頭骨端核の出現時期が遅れることを同時に報告した。 
 
質疑 
a 発育性股関節形成不全の診断に必要な α 角、OE 角の測定で診断した医師による差がないか
どうか。 
b もともと開排制限、発育性股関節形成不全は女児に多い。今回の対象症例も女児が多いが、
対象症例が本当に正常な股関節といえるのか。またこども医療センターであり、より重症な
こどもが集まるために、大腿骨頭骨端核の出現がおくれたのではないか。 
c 大腿骨頭骨端核に男女差はないか。 
d 大腿骨頭骨端核のヒストグラムでは正常群、発育性股関節形成不全群でも大腿骨頭骨端核の
出現時期に 6 か月にひとつのピーク、12 か月に小さいがピークがある。これについては科学
的意味があるのか。 
e 大腿骨頭骨端核の出現時期について、栄養状態、身長、体重、出生週数などの因子が影響す
る可能性を述べているが、実際にそれらの因子の出現時期への影響を解析可能かどうか。 
 
応答 
a 本疾患に熟練した医師数名により診断されているので、測定者間での測定誤差はきわめて少
ないと考えられる。 
b 少なからずのバイアスはありえるが、栃木県内の発育性股関節形成不全を疑われる殆どのお
子様は当院に受診するため、そのバイアスもきわめて低いと考えられる。正常股関節と判定
された股関節で、その後発育性股関節形成不全や股関節疾患を発症した症例はいないため、
正常股関節と判断して差し支えないと考える。 
c 男女差を比較するほど症例数がなかったが、少ない男児の検討では男女差をみとめなかった。
今後症例数を増やして検討したい。 
d 今後症例数を増やし、その医学的意義を検討したい。 
e 今回の検討では十分にこれらの因子の調査をしていない。今後の出現時期へ影響を与える因
子の解析ができる研究計画を作成するように努めたい。 
 


Japanese

小児大腿骨頭骨端核出現時期の新基準-日本人正常時における出現時期は生後12ヶ月である

伊藤, 誉

  
氏 名 伊 E
い
A AE藤 E
と う
A   AE誉 E
ほまれ
 
学 位 の 種 類 博士 (医学) 
学 位 記 番 号 甲第 559 号 
学位授与年月日 平成 31 年 3 月 20 日 
学位授与の要件 自治医科大学学位規定第 4 条第 2 項該当 
学 位 論 文 名 腸管虚血再灌流障害に続発する肺障害におけるインフラマソームの役割
の解明 
論 文 審 査 委 員 (委員長)  教 授 布 宮   伸 
 (委 員)  教 授 水 田 耕 一  講 師 眞 田  幸 弘 
  
 
論文内容の要旨 
1 研究目的 
 腸管虚血再灌流障害は、急性腸間膜虚血症や出血性ショック、絞扼性イレウス、小腸移植など
様々な原因によって引き起こされる。この病態には、炎症性サイトカイン、好中球浸潤による組
織障害、活性酸素種、虚血腸管から放出された腸内細菌由来のエンドトキシンなどが主要な役割
を果たしているとされるが、その詳細な分子機構は不明であり、有効な治療法も確立されていな
い。また、腸管虚血再灌流障害は、続発する遠隔多臓器障害をきたすことも知られている。近年、
新たな炎症惹起経路の一つとしてインフラマソームと呼ばれる細胞質内の蛋白複合体が注目され
ている。NLPR3 インフラマソームはアダプター分子 ASC を中心とし、パターン認識受容体であ
る NLRP3 と Caspase-1 から構成される。インフラマソームが形成されると、Caspase-1 の活性化を
介して IL-1βの前駆体が切断され、成熟型へと変換されることで周囲の組織に炎症反応を引き起
こす。これまで、心臓、肝臓、腎臓の虚血再灌流障害においても、NLRP3 インフラマソームが炎
症惹起に深く関与していることが報告されているが、腸管虚血再灌流障害における役割は不明で
ある。本研究では、腸管虚血再灌流障害及び続発する遠隔臓器障害に NLRP3 インフラマソームが
関与するという仮説をたて検討を行った。 
 
2 研究方法 
In vivo 実験では野生型（Wild-type: WT）マウスを用いて新規腸管虚血再灌流モデルを作成し、
インフラマソーム関連分子欠損マウス（主として NLRP3 欠損マウス）を用いて、虚血１時間再灌
流４時間後に腸管組織、血清、12 時間後に遠隔臓器（心・肺・肝・腎）のサンプリングを行った。
炎症性サイトカイン、血清 LDH 及び肝腎機能、腸管及び肺の組織学的検討、遺伝子発現、蛋白発
現解析、肺の血管透過性亢進の評価を行った。さらに、好中球除去、骨髄移植を行い骨髄由来細
胞の役割を検討した。 
In vitro 実験では WT、NLRP3 欠損マウスから初代肺血管内皮細胞を単離・培養し、血管内皮細
胞がインフラマソーム機構を持ち、IL-1βを産生するかどうかを検討した。骨髄移植と In vitro 実
験の結果より、病態における肺血管内皮細胞の重要性が示されたため、再灌流直後の門脈血中か
ら LC/MS を用いて抽出した 3 種類のメディエーターを、肺血管内皮細胞に添加し、インフラマソ
ームの活性化に対する役割を検討した。さらに、腸管虚血症患者の術前血清を用いて、それらの
3 つのメディエーターの濃度を測定した。 
 
3 研究成果 
NLRP3、ASC、Caspase-1/11、IL-1βの欠損により、腸管虚血再灌流後の生存期間は延長し、病
態における NLRP3 インフラマソーム依存的な IL-1βの重要性が示された。しかし、NLRP3 欠損で
は腸管の炎症は軽減されず、血清中の炎症性サイトカイン濃度も差は認めなかったことから、腸
管虚血再灌流に続発する遠隔臓器障害が生存に寄与する可能性を考えた。遠隔臓器（心・肺・肝・
腎）障害の評価では、腸管虚血再灌流は続発する遠隔多臓器障害を引き起こし、NLRP3 欠損マウ
スにおいて肺障害のみが顕著に抑制されていたことから、生存率の差は肺障害の差であることが
判明した。肺では、NLRP3 欠損により炎症、酸化ストレス、血管透過性の亢進が劇的に抑制され
ていた。病態における骨髄由来細胞の役割を検討するために、好中球除去や骨髄移植を行いそれ
らの役割を確認したところ、好中球除去により肺障害は軽減されず、骨髄由来細胞よりも非骨髄
由来細胞が重要な役割を果たしているという結果であった。 
続発性肺障害における血管透過性の亢進は、血管内皮細胞障害が主因であるため、肺血管内皮
細胞における NLRP3 発現に注目した。腸管虚血再灌流後に、肺から CD45 陰性 CD31 陽性の血管
内皮細胞を単離し、NLRP3 が蛋白レベルで発現していることを確認した。さらに、これらの肺血
管内皮細胞が NLRP3 インフラマソーム活性化の機構を持ち、IL-1βを産生することを明らかにし
た。 
腸管-肺の臓器連関を繋ぐメディエーターを検索するために、腸管虚血再灌流直後の門脈血を用
いて LC/MS 解析を行い、アラキドン酸、リノール酸由来の脂質メディエーターを同定した。その
中から 12-HETE、11-HETE、13-HODE を抽出し、これらの脂質メディエーターが、肺血管内皮細
胞において NLRP3 インフラマソームの活性化を増強することを明らかにした。さらに腸管虚血性
患者の術前の血清においても、これらの脂質メディエーターの血中濃度が上昇していた。 
以上の結果より、肺血管内皮細胞における NLRP3 インフラマソームは、腸管虚血再灌流に続発
する肺障害において重要な役割を果たしていること、虚血再灌流に由来する脂質メディエーター
がインフラマソームの活性を増強することが示された。 
 
4 考察 
これまで動物モデルの再現性の乏しさなどが原因で、腸管虚血再灌流障害における NLRP3 イン
フラマソームの役割は検討されていなかった。本研究は、再現性の高い新規動物モデルを作成し、
腸管虚血再灌流に続発する肺障害において、NLRP3 インフラマソームは病態の本質に関わる重要
な役割を果たすことを明らかにした最初の報告である。また虚血再灌流直後の門脈血より 3 種類
の脂質メディエーターを同定し、インフラマソームの活性化を増強することも明らかにした。し
かし、腸管虚血再灌流刺激による IL-1β 前駆体産生のプライミングシグナルは不明であり、脂質
メディエーターがインフラマソームを活性化するメカニズム、インフラマソーム Non-canonical 経
路の Caspase-11 との関連などは十分検討できておらず、今後の検証が必要である。 
  
5 結論 
 本研究では、腸管虚血再灌流障害の病態において肺血管内皮細胞における NLRP3 インフラマソ
ームの活性化が重要な役割を果たしていること、腸管虚血再灌流に由来する 12-HETE、11-HETE、
13-HODE などの脂質メディエーターが肺血管内皮における NLRP3 インフラマソームの活性化を
増強することを明らかにした。本研究の結果より、腸管虚血再灌流に続発する肺障害に対する
NLRP3 インフラマソーム依存的な IL-1βを標的とした治療の可能性を示すことができた。 
 
論文審査の結果の要旨 
本論文のエッセンスは、以下の通りである。 
1）再現性が高く、より実臨床に近い腸管虚血再灌流動物モデルを作成した 
2）腸管虚血再灌流に続発する肺傷害の病態にインフラマゾーム依存性の IL-1βが関与し、これ
は腸管虚血再灌流によって誘導された脂質メディエーターが促進する可能性がある 
3）腸管虚血再灌流に起因する、いわゆる続発性（間接的）急性肺傷害における炎症反応の初期応
答の主座は血管内皮細胞である 
本研究は、方法論において極めて高い新規性を有し、得られた結果も論理的に構成されており、
将来的な急性肺傷害治療薬にも繋がる可能性がある、有意義な研究であると判断する。 
加筆修正すべき点として、研究協力者の所属を明らかにすることと、研究結果のまとめを最終
章に追加することが指摘された。 
以上の指摘を受け、論文の修正が適切に行われたことを確認、医学博士学位論文に値するもの
と判断した。 
最終試験の結果の要旨 
本研究は、 1）再現性が高く、より実臨床に近い腸管虚血再灌流動物モデルを作成し、2）腸管
虚血再灌流に続発する肺傷害の病態にインフラマゾーム依存性の IL-1βが関与し、これは腸管虚
血再灌流によって誘導された脂質メディエーターが促進する可能性があり、3）腸管虚血再灌流に
起因する、いわゆる続発性（間接的）急性肺傷害における炎症反応の初期応答の主座は血管内皮
細胞であることなどを明らかにした、極めて有意義なものであると判断した。 
申請者の研究内容の発表は、具体的かつ論理的であり、審査員からの質問に対しても真摯に対
応し、適切な回答が行われたと評価したことから、審査員一同、申請者は医学博士としての資格
に達していると判定した。 
 


腸管虚血再灌流障害に続発する肺障害におけるインフラマソームの役割の解明

自治医科大学博士（医学）令和元年度doctoral thesi

Praew, Kotruchin

English

Lower systolic blood pressure and cardiovascular event risk stratified by renal resistive index in hospitalized cardiovascular patients: J-VAS study

Mizokami, Ken

Miyazaki, Kunihisa

Shuto, Yukinobu

Nojyo, Takeshi

Sarcomatous malignant mesothelioma of the peritoneum : Acase report

Takata, Osamu

Kiyozaki, Hirokazu

Sato, Masaaki

Sakuragi, Masako

Miyata, Michio

Hirabayashi, Shinichi

Konishi, Fumio

Successful treatment for corrosive esophagitis and gastritis caused by potassium hydroxde Report of a case

大竹, 悠子

ヒト胎盤の絨毛叢の描出：MRIによる胎盤成熟度評価に関する研究

Janyerkye, Tulyeu

食物アレルギーにおける腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能：細胞間接着分子の解析

廣澤, 拓也

栃木県および近隣地域におけるHCV Genotype2型に対するSofosbuvir＋Ribavirin併用療法の治療成績と地域間格差の検討

吉永, 亮

救急搬送患者における来院時の血液検査データと院内死亡の関連

今井, 健二郎

生活習慣病に対して内服加療中の患者の中で、治療目的の原疾患やその使用薬への認識が欠如している患者の特徴の検討

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