Ehime University Institutional Repository

高橋, 基泰

TAKAHASHI, Motoyasu

モリング, ベアトリス

MORING, Beatrice

English

Introduction : A Contrastive Study of Trust and Communality in Rural Japan and Northern Europe

梶原, 克彦

KAJIWARA, Katsuhiko

奈良岡, 聰智

NARAOKA, Sochi

Japanese

第一次世界大戦と在独日本人の抑留問題（九）

竹島, 久美子

TAKESHIMA, Kumiko

新型コロナウイルス禍における小規模採卵鶏経営の動向－愛媛県の有限会社熊野養鶏の事例から－

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)doctoral thesi

加藤 高英

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
  氏   名 加藤  高英 
 審 査 委 員 
  論 文 名 間質性肺疾患合併肺癌の術後急性増悪と併存症の関連 
  審査結果の要旨 
【背景と目的】 
間質性肺疾患（ILD）の経過中に原発性肺癌（LC）を合併することはしばしばあり、術後
の ILD 急性増悪（AE）は、重篤な合併症の一つである。LC-ILD の術後 AE に関して、これ
までに様々な危険因子が明らかにされているが、ILD 以外の併存症や全身の一般状態との
関連については、まだ十分に検討されていない。本研究の目的は、LC-ILD における併存症
と術後 AE の関連につき評価することである。 
【方法】 
2010 年 7 月から 2017 年 3 月までに愛媛大学医学部附属病院で原発性肺癌に対する手術を
受けた 534 例を対象とした後方視的観察研究である。534 例のうち、ILD の合併がない症
例や、肺切除術を施行されなかった症例は除外とした。術後 30 日以内に AE を発症した症
例を A 群、発症しなかった症例を N 群に分類し、患者背景や併存症、Performance status
（PS）、Charlson Comorbidity Index（CCI）、ILD の CT 画像パターン、血液検査、肺機
能検査、手術手技及び術中管理と関連した因子につき、2 群間での比較検討を行った。CT
画像パターンは 2 名の独立した呼吸器専門医により評価を行い、蜂巣肺の有無などを検討
した。急性増悪の定義は、(1)術後 30 日以内に出現または悪化した呼吸困難、(2)胸部 CT
での新たな両側すりガラス状陰影の出現、(3)感染症や心不全など他の要因で説明不能な
悪化、の全てを満たすものとした。本研究は、愛媛大学医学部附属病院の倫理委員会の承
主　査　　城戸　輝仁　
副　査　　薬師神　芳洋
副　査　　高崎　康史
副　査　　北澤　理子
副　査　　三宅　映己
認を得て実施された。 
【結果】 
534 例のうち、ILD の合併がない 462 例及び肺切除を施行されなかった 4 例を除外した 68
例を最終的な解析対象とした。68 例の内訳は A 群 8 例、N 群 60 例であった。年齢中央値
は 76 歳で、ほとんどが男性であった。多くの患者は PS＜1 であり、血液検査および肺機
能検査はおおよそ基準範囲内であった。ILD の CT 画像パターン及び蜂巣肺の有無について
は 2 名の呼吸器専門医により評価され、両者の一致は良好であった（CT 画像パターン：κ
=0.63、蜂巣肺の有無：κ=0.76）。N 群と比較して、A 群では蜂巣肺の割合、HbA1c 値が有
意に高く、肺活量（VC）、努力性肺活量（FVC）、%FVC は有意に低かった。併存症に関し
ては、CCI スコア及び個々の併存症毎の比較において、両群間に有意差はみられなかった。
単変量ロジスティック回帰分析においても、HbA1c 高値（p=0.023）、蜂巣肺（p=0.029）、
FVC 低値（p=0.036）、PS 不良（p=0.015）の 4 因子が術後 AE と有意に関連していること
が示された。さらに ROC 曲線で求めたカットオフ値で 2 群に分けて検証したところ、4 因
子すべてで術後 30 日以内の AE 発症について有意差がみられ、予測因子になりうることが
示された。 
【考察】 
本研究では、HbA1c 高値、蜂巣肺、FVC 低値、PS 不良の 4 因子がそれぞれ LC-ILD 術後 AE
発症と関連していることが示された。HbA1c は、過去 1～2 ヶ月の平均血糖値を評価する一
般的な臨床検査で、慢性高血糖の指標である。過去に様々な疾患や術式において、術前 Hb
A1c 高値と術後合併症増加の関連性につき報告されてきたが、術後 AE との関連性につい
て評価した報告はなかった。本研究では、A 群で HbA1c 値が有意に高く、単変量ロジステ
ィック解析でも AE 発症と有意に関連した。一方、術前の糖尿病歴は術後 AE と有意な関連
はなかった。この結果から、糖尿病歴によらず、術前の厳格な血糖管理が術後 AE のリス
クを低下させることを示唆された。また、蜂巣肺および FVC 低値に関しては、過去に術後
 AE の予測因子として報告されており、先行研究を支持する結果であった。PS に関しては、
ILD 及び LC 患者の予後予測因子として知られているが、術後 AE の関連性を評価した先行
研究は乏しく、今後さらなる症例蓄積、検討が必要と思われた。 
【結論】 
LC-ILD 症例において、HbA1c 高値、蜂巣肺、FVC 低値、PS 不良は術後 AE と関連すると考
えられた。 
本論文の公開審査会は、令和５年８月２３日に開催され、申請者は、研究の意義と内容
について英語で明確に発表した。各審査委員からは、本研究に関して、以下の質問がな
された。①統計手法、②読影評価法、③病理による分類、④UIP の分布と LC の局在によ
る違い、⑤周術期データによる評価の可能性、⑥糖尿病との関連、⑦肺炎合併頻度との
関連、⑧交絡因子、⑨PET 検査による評価の可能性など。 
申請者はこれらに対し、いずれにも的確に回答した。審査委員は、申請者が本論文関連
領域に対して学位授与に値する十分な見識と能力を有することを全員一致で確認し、本
論文が学位授与に値すると判定した。 


間質性肺疾患合併肺癌の術後急性増悪と併存症の関連

Ehime University (愛媛大学)博士(農学)thesi

德増　実

（第３号様式）(Form No. 3) 
学  位  論  文  要  旨  
Dissertation Abstract 
 
 
氏名：  
Name 
德増 実  
 
学位論文題目：  
Title of Dissertation 
西条平野における河川水と地下水の相互関係の定量に関す
る研究  
 
 
学位論文要旨：  
Dissertation Abstract 
 
 
 
 
 
 
地下水を含む水資源の持続的利用には流域の地表水と一体となった統合的な管
理が必要であるが、管理には目に見えない地下水の循環メカニズムを把握するこ
とが重要である。地下水の動態は、微量金属や安定同位体の利用やシミュレーシ
ョン技術の進歩により解析が可能となってきている。ただし、地下水の涵養や流
出のメカニズムといった水循環を解析するためには基礎的な水文情報が必要で、
流域の水循環や水利用は地域ごとに大きく異なっていることから、各地域の実態
にあわせた調査・研究が行われている。  
 愛媛県西条平野は瀬戸内海気候に属し、平野部の降水量は日本の平均を下回っ
ているが、背後地の石鎚山系には平野部の2～3倍の降水量がある。このため、深
層地下水の自噴エリアが8.1 km2におよび、市内の中小河川には扇状地の末端から
湧出する泉起源の浅層地下水が流れており、水資源に恵まれた地域である。また
容易く地下水にアクセスが可能なため、各用水の地下水への依存が高く、西条市
全体の上水道利用者は50 ％に留まっている。しかし、近年、地下水涵養源の加茂
川の“瀬切れ”や湧水の停止が頻繁に起こり、また、沿岸部では塩水化が進行す
るなど将来の地下水資源に対して不安が高まっている。本研究では、西条平野の
水の動態について、地下水と河川水に着目し、長期データ、地質トレーサーの活
用、シミュレーションモデルの作成を通し、定量的な解析を行うことを目的とし
た。  
まず、自治体の定期観測で得られた西条平野の15地点の井戸における過去36年
間の地下水位と河川流量のデータを用いて、加茂川流量と地下水位、降水量と地
下水位、地下水利用量と地下水位の関係について解析したところ、加茂川流量と
降水量が地下水位の変動に重要であることがわかった。また灌漑期の地下水利用
量が多く、このことが灌漑期の地下水低下の原因になっていることがわかった。
この中で、渇水時の潅漑期に塩水化を引き起こさない地下水位を保つための加茂
川流量の目安は5 m3 s -1であると見積もられた。平野の中心部を東西に横切る断層
の北側帯水層では、地下水位が南側に比べて約3 m低かった。それぞれの帯水層
内の地下水位変化は同調しており、長期的な降水量や流域の水利用に対する応答
も南北の帯水層で異なっていた。さらに南側帯水層の地下水位が潮位の影響を受
けないのに対して、北側は潮位に同調していた。これらの結果から、西条平野の
地下水は断層によって二つの水塊に大別され、断層が南から北に流動する地下水
に対して難透水層的な役割を果たし、地下水を堰き止めていると考えられた。  
この結果を得て、西条平野の、地表領域、中間帯領域および２段の地下水帯領域
からなる集中定数型水循環モデルを構築し、同平野の水収支を解析した。モデル
への入力データは降雨、河川流量、工業・上水・農業用地下水取水量に関する資
料など基本となる水文の情報とした。計算地下水位と実測地下水位はよく一致し
ており、計算地下水位と実測地下水位の相対誤差平均は，断層南側地下水群では，
（第３号様式）(Form No. 3) 
5.8 ％，断層北側地下水群では2.6 ％で実際の値をよく再現していた。また、この
モデルの結果を用いて水収支を計算したところ、加茂川から伏没したあと、再び
地表に湧出している浅層地下水と帯水層から汲み上げられて農業用水や生活用水
として利用されている深層地下水が表流水へ大きな影響を与えていることがわか
った。  
日本の多くの中小河川は、水利用や治水のため、人為的に水の流れが操作され
ているが、利水によって取水された水が流域をどのように循環しているのかはほ
とんど把握されていない。西条平野の中小河川・水路の水源は、①加茂川から導
水される潅漑用水、②泉や河床から湧出する浅層地下水、③被圧された深層地下
水、④八堂山渓流水、と多岐にわたり、持続的な水利用のためには、水の供給源
を定量的に明らかにすることが必要である。そこで、流域の一部地域にのみ高濃
度で存在するアンチモンを水循環の地質トレーサーとして活用することによって、
西条平野の表流水の起源を解析した。結果は平野の上流域にあたる南域では、加
茂川からの灌漑用水が表流水の多くを占めていたが、中流域では浅層地下水の寄
与が80 ％を超えた。下流域では、多くの地点で深層地下水寄与が 40 %を超えた。
西条平野の表流水は、上流、中流、下流で明確に水源が異なっており、全体では
灌漑用水の寄与が小さく、浅層および深層地下水の寄与が大きいことがわかった。
また灌漑期は非灌漑期と比べて、利水のための人為的に水の流れを変更するが、
トレーサーを用いることで、その影響を定量的に算出することができた。  
本研究では、西条平野の水循環を様々な手法を用いて定量し、加茂川から地下
水への涵養、地下水から平野部の中小河川への供給という流れが身近な水として
重要であることを明らかにした。  
 


西条平野における河川水と地下水の相互関係の定量に関する研究

Ehime University (愛媛大学)博士(学術)thesi

Dahanake Mudiyanselage Danushi Imaya Kumari Ariyarathna

（様式５）(Style5) 
学位論文全文に代わる要約 
Extended Summary in Lieu of Dissertation 
 
 
氏名： 
Name 
Dahanake Mudiyanselage Danushi Imaya Kumari Ariyarathna 
 
学位論文題目： 
Title of Dissertation 
 
Improvement of failure time prediction of landslides based on the velocity 
and acceleration of the displacement  
(変位速度と加速度に基づく斜面崩壊発生時刻の予測法の改良) 
 
 
 
学位論文要約： 
Dissertation Summary 
Introduction 
Methods for failure time prediction based on monitoring surface displacement (SD) are effective for early 
warning against shallow landslides. In this regard, Fukuzono (1985) proposed a method of predicting failure time 
known as the inverse velocity (INV) method is the most frequently adopted one. The forecasting effectiveness of 
the INV method depends directly on the quality of the measured displacement data. If errors in displacement data 
are not considerable, variation in the velocities, which is calculated using the same displacement data, becomes 
higher and gives the prediction with less precision. Therefore, the current study is to introduce a novel approach 
with data preprocessing method for precise prediction by minimizing the effect of displacement noise. 
 
Experimental setup 
The measured data of the SD in the experiments as follows were analysed; a field experiment on a natural slope 
in Futtsu, Chiba Prefecture, small and large scales in-door model slope experiments in orderly at Kochi 
University and National Research Institute for Earth Science and Disaster Resilience (NIED) under simulated 
rainfall. A lateral view and a longitudinal section of the model slope and the arrangement of measurement 
devices at Kochi University are shown in Fig. 1 (a) and (b). The types of soil used for the natural slope 
experiment, small-scale and large-scale model slope experiments, were different. The model slope experiments 
at Kochi University were carried out under different rainfall intensities, dry unit weights and slope inclinations.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 1 (a) Lateral view of the small-scale model slope; (b) longitudinal section of the small-scale model slope and the 
arrangement of measurement devices, at Kochi University 
(a) (b) 
Unit: cm 
（様式５）(Style5) 
(a) 
Experimental results 
According to the small-scale experimental results conducted at Kochi University, clearly visible trends of SD 
variation over time can be identified (Fig. 2 [a]). SD increased from the beginning of the experiment at first while 
its increment was comparatively less. The second, and then it increased significantly just prior to failure. The 
comparison of the groundwater level (GWL) over time is shown in Fig. 2 (b). It highlighted that the GWL did not 
rise from the start of the experiments. Furthermore, the time required to start a rise in the GWL following the 
advent of a rainfall event and the time taken for the GWL rise to its maximum differed from one to another 
depending on the experimental conditions. Accordingly, the time taken to collapse of the model slope varied 
depending on the experimental conditions. The experimental results have emphasised that initially, SD increased 
without a rise in GWL, which means shear deformation of the slope could even be generated under unsaturated 
conditions. A significant increase in SD occurred with a rise in GWL to its maximum, and slope failure occurred 
when the GWL reached its maximum. According to the observations, the generation of slip surface and motion of 
the failed soil mass implied that the failures were sliding-type slope failures. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 2 (a) Time variation of SD; (b) Time variation of GWL, until slope failure occurred for small-scale model slope 
experiment at Kochi University (cases 1, 2, 3, 4 and 5 are the experiments, under different experimental conditions) 
 
Relationship between the velocity and acceleration under different stress conditions 
The basis of predicting failure time using Fukuzono’s concept is the relationship between the velocity and 
acceleration of the SD just before the failure. The validity of this relationship remains unclear because of the 
insufficient examination of the literature on stress conditions. Therefore, one of this study’s primary purposes is to 
observe the relationship between the velocity and acceleration of SD under different stress conditions in the same 
soil.  
Methodology: The calculated velocity and acceleration values were plotted on a logarithmic scale using 
Microsoft Excel, and the linear regression line was obtained using the same application. The equation 
corresponding to the linear regression line and determining factor values (f) were obtained from the comparison 
of calculated velocity and acceleration to the regression line. The 𝑎 and α values were calculated from the 
intercept and gradient of the regression line. 
Results:  The relations between the velocity and acceleration before (unsaturated) and after (saturated) 
generating a rise in GWL under different experimental conditions in small-scale model slope experiments are 
plotted in Fig. 3 (a). It shows that the linear relationship between velocity and acceleration was identical before 
and after a rise in GWL. Further results revealed that the resultant relationship followed the same linear 
association under different rainfall intensities, dry unit weights and slope inclinations. Furthermore, these results 
showed that the relationship between velocity and acceleration was not limited to the duration before failure but 
for the entire duration of the experiments.  
(b) 
（様式５）(Style5) 
The logarithmic velocity and acceleration data for the natural slope experiment are plotted in Fig. 3 (b). The 
derived constants 𝑎 and α were 0.0630 and 1.837 for the small-scale model slope experiments in Fig. 3 (a) and 
0.0103 and 1.5792 for the natural experiment in Fig. 3 (b). These results emphasised that the linear relationship 
between velocity and acceleration on a logarithmic scale could be established. However, the values of 𝑎 and α 
vary with slight deviations in the linear relationship, resulting in a small variation in the intercept and gradient, 
respectively. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 3 The relationship between the logarithmic velocity (log v) and logarithmic acceleration ((log [dv/dt]) for different 
experimental conditions: (a) small-scale model slope at 55 cm and (b) natural slope experiment in Futtsu city 
 
The failure time prediction based on the relationship between the velocity and acceleration method 
Methodology: The failure time prediction using a method based on the relationship between the velocity and 
acceleration (VAA method) was adopted. The VAA method utilized present time (t) and a corresponding inverse 
velocity value with the 𝑎 and α values, derived from the relationship between the velocity and acceleration using 
a linear regression line for prediction. The results obtained from the VAA method were compared with the INV 
method, which uses the inverse number of velocities and the increment of velocities at two different times. 
Results:  The time remaining to failure (tr-t) approaching zero just before failure is considered an 
indicator for failure prediction. Figure 4 compares the (tr-t) over time using the INV and VAA methods for the 
entire experiment duration in case 1. Accordingly, (tr-t) obtained from the INV method will always be closer to 
zero, which illustrates the pattern parallel to the time axis during the experiment. Furthermore, a negative (tr-t) 
was obtained, which meant that failure of the slope occurred earlier than the present time; this was caused by the 
scattering of the inverse velocity values resulting from the noise of the measured displacement data. In contrast, 
(tr-t), obtained using the VAA method, was scattered and exhibited some negative values in the early stage. It was 
due to an inadequate amount of data just after starting the experiment used for calculating the 𝑎 and α values from 
the relationship between the velocity and acceleration. However, more data was obtained over time with  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
Fig. 4 Comparison of the time variation for the predicted time remaining to failure by the INV and VAA methods for entire 
experiment monitoring time for case 1  
decreasing trend 
Failure at, 7,090 s 
(a) (b) 
（様式５）(Style5) 
progressing the experiment, which showed a gradually decreasing trend in the predicted (tr-t) just before failure; 
the predicted (tr-t) reached closer to zero at the point of failure due to having sufficient acceleration and velocity 
data for deriving the 𝑎 and α values using the least-squares method. The results of the failure prediction using the 
VAA method were more accurate at a later time as a result of increasing the amount of positive acceleration data 
used to derive the 𝑎 and α values via the least-squares method. 
 
Procedure of data processing for the improvement of failure time prediction based on the velocity and 
acceleration of the displacement  
Although the time prediction by the VAA method gives better results than the INV method, some scattering 
remained in the predicted failure time, resulting from the noise of the measures SD. Therefore, a data 
preprocessing method was introduced to acquire better prediction by reducing the effect of noise on the measured 
SD. 
Methodology: The measured SD data were treated by the data preprocessing approaches, namely, data 
extraction (DE) and moving average (MA), to improve the failure time prediction. The procedures for data 
preprocessing using DE approach are mentioned in Fig. 5 (a). The root mean square error (RMSE) values are 
used to evaluate the difference between the measured SD and those used for the prediction; determining factor (f), 
values assess the scattering in the relationship between the velocity and acceleration. However, the resultant 
RMSE and f values are not within the same range. So, both values are normalized into the same range, 0.0 to 1.0, 
assigning the weight ratio 1:1 between RMSE and f (Fig. 5 [b]). The moving average of inverse velocity values 
(calculated by considering consecutive inverse velocity values) are used to smooth the time variation of inverse 
velocity in the MA method. In this regard, we calculate moving average inverse velocity values by considering 
different consecutive values and select the best consecutive value, which gives the best smoothing time variation 
of inverse velocity by less disturbance due to scatter. The data treated by the DE and MA methods were utilized 
to predict the failure time by the INV and VAA methods.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 5 (a) Procedures for data preprocessing by DE method (The determining factor and root mean square error values 
represents by f and RMSE by, respectively); (b) Normalized RMSE (𝑅𝑀𝑆𝐸           ) and normalized (1-f), (1 − 𝑓       ) values variation 
with different data extracting SD intervals (∆SD) 
(a) 
(b) 
（様式５）(Style5) 
Results:  Figures 6 (a) and (b) show the time variation of (tr-t) using the INV and VAA methods utilizing 
DE and MA preprocessed data in two different vertical axis scales just before failure in case 1. A better prediction 
is obtained using the VAA method with DE preprocessed data (VAA_DE). It gives a gradually decreasing trend 
over time and closes to zero because it minimizes scatter in the relationship between the velocity and acceleration 
(Fig. 6 [b]). The prediction using the VAA method with MA preprocessed data (VAA_MA) and the INV method 
with DE and MA preprocessed data (INV_DE and INV_MA) shows poor prediction because the predicted (tr-t) 
remained scattered and gives negative predictions also. Fig. 7 (a) shows normalized RMSE, ( ) and 
normalized (1-f), ( ) values variation with the different SD intervals (∆SD) for case 1 and it confirmed that 
the 1 mm displacement interval was the optimum displacement interval in DE preprocessing. Accordingly, 
Figure 7 (b) shows the time variation of (tr-t) using the VAA methods with the different intervals of SD (∆SD = 
0.2, 0.6, 1, and 5 mm) for DE preprocessing for the same experiment. The prediction using the optimum 
displacement interval, which gives the smallest sum of ( ) and ( ), offers a better prediction than 
others. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 6 Comparison of the time variation of the predicted time remaining to failure (tr-t) for case 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 7 (a) 𝑅𝑀𝑆𝐸           and (1 − 𝑓       ) values variation with different data extracting SD intervals (∆SD); (b) Time variation of the 
time remaining to failure (tr-t) by the VAA method using DE preprocessed data (0.2 mm_DE, 0.6 mm_DE, 1 mm_DE, and 5 
mm_DE represent the results from the DE by SD intervals of 0.2, 0.6, 1 and 5 mm), for case 1 
 
Conclusions  
The recorded surface displacement with their correspondence time and the actual failure time from the in-door 
small-scale and large-scale model slope experiments at Kochi University and NIED, respectively and the field 
experiment at Futtsu city, Chiba Prefecture were utilized to improve the failure time prediction based on the 
velocity and acceleration of the displacement. Finally, the following conclusions are presented from the present 
decreasing trend 
Failure at, 7,090 s 
s 
(a) (b) 
(a) (b) 
（様式５）(Style5) 
study.  
1. The relationship between the velocity and acceleration of the SD was studied in different stress 
conditions, and their results revealed that the linear relationship on a logarithmic scale could be obtained 
for the entire experimental period. Those were not limited only to the accelerating increment of the SD 
but also to whole of the experimental duration. The differences in stress conditions do not affect the 
linearity of the relationship. But the relationship is influenced by different stress conditions, causing 
slight variations of the gradient and intercepts of the relationship line.  
2. The results of the relationship between the velocity and acceleration were utilized to predict the failure 
time in the VAA method, which gives better results with comparing the INV method because the 
least-squares method was adopted to calculate the experimental constants 𝑎 and α values, which reduced 
the effect of the scattering of the velocity values caused by the noise of the measured SD. The VAA 
method’s prediction results are more accurate at the later time due to the increasing amount of positive 
acceleration and velocity data used to derive the 𝑎 and α values by the least-squares method. 
3. The better prediction is obtained by the VAA method with DE preprocessing because it minimizes 
scatter in the relationship between the velocity and acceleration using the optimum SD interval derived 
from DE preprocessing. During the data preprocessing, DE provides equal priority to reproducibility 
between the data measured and those used for prediction and the scatter during the relationship between 
the velocity and acceleration. Finally, more improved failure time prediction could be achieved using the 
VAA method with DE preprocessing data. 
The influences of stress change on the relationship between the velocity and acceleration and prediction of failure 
time using the VAA method for rotational type landslides should be examined in the near future for the practical 
use of the prediction method of failure time based on the measurement of SD for the rotational type landslides. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Improvement of failure time prediction of landslides based on the velocity and acceleration of the displacement

坂田, 健太郎

1497

SAKATA, Kentaro

（第５号様式）
学位論文審査の結果の要旨
氏 名
審 査 委 員
論  文  名
細胞膜マイクロドメインを介した酵母膜ストレス応答制御機構に関する研究
審査結果の要旨
  細胞膜（PM）は、様々な脂質や膜タンパク質が不均一に分布しており、哺乳類細胞に見られるカ
ベオラのような大きなタンパク質で組織化されたドメインまで、多くの種類の膜マイクロドメインを含
んでいる。出芽酵母 S. cerevisiae の PM には、Can1 が占める膜区画 (MCC)は、細胞膜の細胞質側に結合
するタンパク質が複合体を形成し、深さ約 50 nm、長さ 200～300 nm の安定な溝状構造である eisosome
と呼ばれる膜構造を形成する。Eisosome には 20 種類以上のタンパク質が局在し、その中には eisosome
の構造に必須な BAR ドメインタンパク質 Pil1 と、機能未知の 6 種類の 4 回膜貫通タンパク質 (6-Tsp)が
含まれる。
申請者は eisosome 関連遺伝子の欠損株を用いて膜ストレス条件下での生育比較を実施した。その結果、
Pil1 欠損株や 6-Tsp 欠損株は Wild-type と同様に生育したが、これらの 7 種類のタンパク質をすべて欠損
させた細胞 (pil1∆ 6-tsp∆)では高温や高食塩、界面活性剤である SDS に対して顕著な増殖阻害を見出し
た。また、それぞれの欠損株の eisosome 構造解析を実施した結果、Wild-type 細胞では典型的な膜の溝
が形成されていたが、pil1Δ 細胞では eisosome の陥入構造が崩壊していた。さらに 6-tspΔ 細胞では、膜
上の陥入構造の数が減少しており、pil1Δ 6-tspΔ細胞では、陥入構造が消失していた。これらの結果から
6-Tsp タンパク質が Pil1 と協調して、正常な eisosome の組み立てと MCC/eisosome を介したストレス耐
性に役割を果たしていることを示した。
Eisosome を介したストレス応答経路の解析を目的として、申請者は pil1Δ 6-tspΔ 細胞の SDS 感受性を
抑圧する変異細胞のスクリーニングを実施し、SDS 感受性、高塩ストレス感受性を回復し、高温感受性
を示す２種類の変異株 (SDSRM#5, SDSRM#23)を取得した。この 2 種類の変異株はともに Tor2 の機能低
下株であった。Tor2 は膜ストレス応答に関与するキナーゼ複合体 TORC2 の構成因子でありスフィンゴ
脂質代謝経路 (TORC2-Ypk1 シグナル)と細胞壁完全性 (CWI) (Rho1-Pkc1 シグナル)に関与している。申
請者は、pil1Δ 6-tsp∆細胞の SDS 感受性は TORC2-Ypk1 シグナルの機能低下によって抑圧されることを
見出した 。
そこで、SDS ストレス条件下での TORC2 下流シグナル伝達経路の異常をさらに解析するために、リ
坂田　健太郎
主　査　　田淵　光昭
副　査　　田中　直孝
副　査　　杉山　康憲
副　査　　関藤　孝之
副　査　　大西　浩平
 
 
ン酸化特異的抗体を用いて各ストレス応答経路の下流キナーゼの活性化レベルを調べた。Wild-type では、
SDS 添加後 5 分以内に TORC2 による Ypk1T662 のリン酸化が低下した。一方、pil1Δ 6-tspΔ 細胞では、
SDS 添加後 5 分以内に Ypk1T662のリン酸化が上昇していた。これらの結果から、TORC2-Ypk1 シグナル
の過剰活性化が pil1Δ 6-tspΔ細胞の SDS 感受性の原因であることが明らかとなった。 
TORC2-Ypk1 シグナルの下流にはスフィンゴ脂質代謝経路が存在しており、スフィンゴ脂質、特に長
鎖塩基(LCB)の過剰蓄積は酵母にとって毒性を示すことから、TORC2-Ypk1 シグナルの過剰活性化がス
フィンゴ脂質の蓄積に関連して SDS 感受性を引き起こすと仮定した。この仮説を検証するために、スフ
ィンゴ脂質の合成を阻害することで pil1Δ 6-tspΔ 細胞の SDS 感受性を回復できるかどうかを調べた。
しかし、スフィンゴ脂質の合成阻害剤である Myr の添加は pil1Δ 6-tspΔ細胞の SDS 感受性を回復しなか
った。この結果から、申請者は、pil1Δ 6-tspΔ細胞の SDS 感受性は、TORC2-Ypk1 シグナル過剰活性化
に伴う過剰なスフィンゴ脂質合成によるものではなく、未知の下流の異常が原因であることを明らかに
した。つぎに申請者は pil1∆ 6-tsp∆細胞の SDS 感受性と高温感受性を用いてサプレッサー変異株 sde 
(Suppressor mutants for SDS sensitivity of eisosomal deletion mutant with temperature sensitivity)のスクリーニ
ングを実施した。その結果、すでに取得されていた Tor2 を含む TORC2 構成因子の機能低下変異株以外
にも、BAR ドメインタンパク質 Rvs161/167 の機能低下変異、PtdIns(4,5)P2 の生合成に関与する Mss4 の
機能低下変異と Mss4 の抑制因子である Opy1 の過剰発現が pil1Δ 6-tspΔ細胞の SDS 感受性を抑圧するこ
とを見出した。さらに解析したところ、TORC2 機能低下変異株である sde1, sde4, sde5 では、pil1Δ 6-
tspΔ 細胞において SDS 処理後 15 分に観察される Ypk1 のリン酸化の増加が野生株同様に見られず、有
意に低下していたが、その一方で sde2, sde3 では pil1Δ 6-tspΔ細胞と同様に Ypk1 のリン酸化が増加した
ままであった。この結果は Rvs161 と Mss4 が eisosome を介した膜ストレス応答において、TORC2-Ypk1
シグナルの下流で機能することを示唆していた。 
sde3 の原因遺伝子である Mss4 は、酵母の唯一の Phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase である。申請
者は、細胞内の Mss4 により産生される PtdIns(4,5)P2 の局在を調べたところ、eisosome 構造が崩壊する
pil1Δ 細胞は野生型細胞と同様に PtdIns(4,5)P2 が細胞膜に広く分布していることが確認されたが、その一
方で 6-tspΔ 細胞と pil1Δ 6-tspΔ 細胞では PtdIns(4,5)P2 が細胞内に Dot 状に局在することを見出した。さ
らに Mss4 の負の制御因子である Opy1 を過剰発現させることで細胞内の PtdIns(4,5)P2 が減少させると
pil1Δ 6-tspΔ 細胞は SDS 感受性から回復した。また、sde2 の原因遺伝子である Rvs161 は BAR ドメイン
をもち、PtdIns(4,5)P2 と相互作用することで細胞膜に局在する。これらの結果より pil1∆ 6-tsp∆細胞では
細胞内に PtdIns(4,5)P2 が蓄積しており、この蓄積を減少させる、または、PtdIns(4,5)P2 と結合する BAR
ドメインを持つ膜タンパク質 Rvs161 の機能を低下させることで TORC2-Ypk1 シグナルが恒常的に活性
化した条件下でも SDS ストレス含有培地において生育可能なことを明らかにした。 
本研究で申請者は出芽酵母における膜ストレス応答経路のうち、「細胞膜マイクロドメイン
MCC/eisosome を介した膜ストレス応答経路の遺伝学的解析」について研究を行い、eisosome を介した
ストレス応答経路における TORC2-Ypk1 経路とその下流経路を明らかにした。「細胞膜マイクロドメイ
ンを介した膜ストレス応答制御機構」は出芽酵母だけでなく動物細胞に至るまで進化的に保存されてい
ると考えられ、本研究で得られた知見は、酵母研究だけでなく膜ストレス応答の破綻に伴うヒト疾患の
研究においても理解が進むことが期待される。 
 
本論文に関する公開審査会は、令和５年 2 月５日に愛媛大学農学部で開催され、論文発表と質疑
応答が行われた。引き続いて行われた学位論文審査委員会で、本論文の内容を慎重に審議した結果、
審査委員全員一致して博士（農学）の学位を授与するものと判定した。 


細胞膜マイクロドメインを介した酵母膜ストレス応答制御機構に関する研究

Ehime University(愛媛大学)博士（医学）doctoral thesi

西村, 謙一

ニシムラ, ケンイチ

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
 氏   名 西村 謙一 
 審 査 委 員 
論  文  名  CD21lo B 細胞は腎癌における免疫学的有害事象の予測因子となりうる 
  審査結果の要旨 
  がん細胞は、自身の抗原性を低下させるとともに、生体に備わっている多様な免疫抑制機構
を利用することで免疫系からの攻撃を回避している。がん免疫療法の発展に伴い、このような
がん細胞を再び T 細胞免疫監視下に戻し排除する治療、即ち、がん微小環境下で T 細胞の活性
化を抑制している免疫シグナルを阻害する抗 PD-1 抗体ならびに抗 CTLA-4 抗体が開発され、様
々ながん種に治療応用されている。腎癌に対しては、本邦では抗 PD-1 抗体であるニボルマブ
が 2016 年 8 月、抗 CTLA-4 抗体であるイピリムマブが 2018 年 8 月に承認され、現在がん免疫
療法に対する期待が高まっている。このような背景のもと、悪性黒色腫の患者において、ニボ
ルマブ・イピリムマブ併用療法後に末梢血 B 細胞数が減少すること、CD19+CD21- B 細胞や
CD19+CD27+CD38+ 形質芽細胞の割合が増加することなどが、重篤な免疫学的副作用の発症を予
測する危険因子として指摘されている。そこで本研究では、腎癌に対して免疫チェックポイン
ト阻害薬（ICIs）を使用した患者の、治療前後における免疫学的応答の変化を詳細に検討する
ことで、その治療効果と副作用とを予測する新たなバイオマーカーを探索し臨床応用に繋げる
ことを目的とした。 
2019 年 4 月から 2021 年 4 月までの間に愛媛大学医学部附属病院、四国がんセンター、県立
中央病院、市立宇和島病院、松山赤十字病院で腎癌に対してニボルマブ・イピリムマブ併用療
主　査　　薬師神　芳洋
副　査　　野上　尚之
副　査　　石丸　啓
副　査　　加藤　英政
副　査　　白石　研
 
 
法を選択された患者を対象とした。年齢は 20 歳以上、性別は問わない。他疾患による免疫抑
制剤使用中の患者、免疫チェックポイント阻害薬使用既往のある患者、免疫抑制状態にある患
者は除外した。ニボルマブ・イピリムマブ併用療法の同意を得た後、本試験の説明同意も得た。
ニボルマブ・イピリムマブ療法１コース目開始前と 1 コース目開始 3 週後と 6 週後に、患者の
血液を参加施設で採取した。採取した検体を 24 時間以内に愛媛大学に移送し、検体は速やか
に末梢血単核球ならびに血清に分離し-80 度で保管した。この検体から、フローサイトメトリ
ー法を用いて末梢血 T/B 細胞、形質芽細胞の割合や変化を解析した。さらに CD21lo B 細胞など
の各免疫細胞サブセットの変化を確認した。また、調査票を用いて、基礎情報とニボルマブ・
イピリムマブ療法後の副作用の有無・程度・発現時期などの臨床情報を採取し、検体の免疫学
的な特徴と比較し関連を調べた。対照群としては、臨床研究参加について説明し文書に基づく
同意を得た健常人の末梢血単核球、血清を保存し使用した。 
日本人転移性腎がん患者 23 名が登録された。免疫学的有害事象（irAEs）の発症の有無で  
irAE（n=13）と no-irAE 群（n=10）に分けた。両群間において年齢（irAE 群；68 歳，no-irAE
群：73 歳）・性別（irAE 群：男/女＝9/4，no-irAE 群：男/女＝9/1）・腎癌の組織型・治療
回数・治療効果に統計学的な有意差は認めなかった。全症例において、ニボルマブ・イピリム
マブ併用療法前後に、CD21lo B 細胞および CD21loメモリーB 細胞の割合の増加が確認された。
また、irAE 群と no-irAE 群に分けて B 細胞の変化を解析したところ、治療開始前の CD21lo B 細
胞の割合は irAE 群の方が低く、治療 3 週間後に irAE 群で有意に増加した（P<0.05）。irAEs
の発症と治療開始時の CD21lo B 細胞の割合には、中程度の相関があることが判明した。（AUC:
0.83、カットオフ値：3.13％、感度：92.3、特異度：70.0）。この結果は CD21lo B 細胞が免疫
学的有害事象のバイオマーカーになりうることを示唆している。 
CD21loB 細胞は、B 細胞のどの分化段階にも存在する。慢性的な免疫刺激状態で CD21loB 細胞
の割合が増加するという報告や、アネルギー細胞であるという報告があるがその詳細は不明で
ある。CD21loB 細胞が制御性 B 細胞のように自己免疫制御に関わっていると仮定した場合、治
療開始前の CD21loB 細胞の割合が低いと、免疫チェックポイント阻害薬による自己免疫の活性
化を制御することが困難となり、irAEs が発症するのではないかと推測する。今後、CD21loB 細
胞が自己免疫においてどのような役割を担っているか追加研究が期待される。 
本研究は、多施設共同前向きコホート研究として、愛媛大学臨床研究倫理審査委員会によっ
て承認された（1902011 号）。 
 
本論文は、ICIs による irAEs を、治療患者の血液を用いて B 細胞の担う免疫学的観点から考察
した特筆される研究である。公開審査会は令和 5 年 3 月 29 日に開催され、申請者は研究内容を英
語で明確に発表した。更に、#1.この現象が腎がん以外或いは他の ICIs でいえる現象であるかど
うか、#2.irAEs に対する治療（免疫抑制）によって CD21loB 細胞がいかに変化するか、#3.irAEs
と治療効果は統計学的に独立しているか（CD21loB 細胞と治療効果との関係）、#4. CD21loB 細胞
が baseline で低いことの生物学的な意義について、#5.仮に殺細胞薬を ICIs と併用した場合 CD
21loB 細胞の低下が予想されるが、この現象が再現出来るかどうか、などの質問を受け日本語で
明確に応答した。 
審査委員は、申請者が本論文関連領域に対して学位授与に値する十分な見識と能力を有するこ
とを全員一致で確認し、本論文が学位授与に値すると判定した。 


CD21lo B細胞は腎癌における免疫学的有害事象の予測因子となりうる

国際公開シンポジウム・セミナー報告書journal articl

Takahashi, Motoyasu

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