Ehime University Institutional Repository

中曽, 久雄

NAKASO, Hisao

Japanese

Validity of FDA's Regulations for mifepristone: FDA v. Alliance for Hippocratic Medicine, 602 U. S. _ (2024)

立松, 大祐

TATEMATSU, Daisuke

A Case Study on Training for Literature Circle Facilitation and Building Teacher Networks

菊池, ほの香

KIKUCHI, Honoka

相模, 健人

SAGAMI, Takehito

A study of supports of free school staff providing for truant students evaluated with the classification and recovery process of school refusal

稲多, 優子

INADA, Yuko

History of Child Abuse and Current Support

Ehime University (愛媛大学)博士(農学)thesi

鈴木, 豪

（第３号様式）(Form No. 3) 
学  位  論  文  要  旨  
Dissertation Abstract 
 
 
氏名：  
Name 
鈴木 豪  
 
学位論文題目：  
Title of Dissertation 
イネ白葉枯病抵抗性に重要な植物ホルモン間クロストーク
に関する研究  
 
 
学位論文要旨：  
Dissertation Abstract 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 イネは世界の主要作物であり、今後予測される人口増加に伴う食料不足への対
策として、その収量増加や安定化は極めて重要である。そのため、イネの根の発
達による環境ストレス耐性や倒伏耐性の付与、イネの重要病害の一つであるイネ
白葉枯病（原因菌：Xanthomonas oryzae pv. oryzae, Xoo）に対する抵抗性強化が求
められている。植物ホルモンのジャスモン酸  (JA) はイネの根伸長や側根形成に関
与するとともに、イネ白葉枯病抵抗性を誘導することが知られている。 JAによる
抵抗性誘導には、 JA応答性防御関連遺伝子の発現誘導、および抗菌物質やシグナ
ル分子として機能する揮発性物質の合成が関与することが明らかになっている。
また植物ホルモンのオーキシンも根の伸長や側根形成に関与する一方、イネ白葉
枯病抵抗性を負に制御することが報告されている。さらに、植物ホルモン間クロ
ストークが成長・発達や病害抵抗性において重要であるが、イネにおける JA-オー
キシン間クロストークについては未解明な点が多い。本研究では、これらホルモ
ンシグナルの制御に関与する遺伝子である  (1) OsMED25と  (2) OsIAA13の変異体
を用いて、これまで未解明だったイネにおける JA-オーキシン間クロストークの解
明を進めた。  
 
(1) osmed25機能欠損型変異体を用いた JA及びオーキシンシグナルの解析  
 イネの根が野生型  (WT) より発達した変異体の原因遺伝子であるOsMED25は
様々な植物ホルモンシグナル伝達を調節するMEDIATOR複合体のサブユニットの
一つである。osmed25機能欠損型変異体における根形質を詳細に解析した結果、こ
れらの形質は JAシグナルの低下による形質である可能性が示された。また、 JA非
感受性の表現型を示すため、osmed25変異体はイネ白葉枯病抵抗性が低下すると考
えられたが、実際にはosmed25変異体で強いイネ白葉枯病抵抗性が示された。この
抵抗性メカニズムを詳しく解析したところ、osmed25変異体では JAシグナルの正の
転写因子であるOsMYC2依存的な防御関連遺伝子の発現が抑制される一方で、
OsMYC2非依存的防御関連遺伝子は恒常的に高発現していることが明らかとなっ
た。発現誘導がみられたOsMYC2非依存的防御関連遺伝子のなかにはXooに対する
抵抗性において物理的障壁の強化に重要なリグニンの合成に関与するOsPrx26が
含まれており、osmed25変異体ではリグニンが高蓄積していた。さらにosmed25変
異体ではオーキシン応答性遺伝子の発現が抑制され、オーキシンシグナルが低下
している可能性が示された。また、osmed25変異体はイネ白葉枯病抵抗性において
オーキシン非感受性の表現型が示された。  
 
(2) Osiaa13機能獲得型変異体を用いた JA-オーキシン間クロストークの解析  
（第３号様式）(Form No. 3) 
 OsIAA13はオーキシンシグナルの負の制御因子であり、Osiaa13機能獲得型変異
体の根はオーキシン非感受性の表現型が示された。また JAシグナルを正に制御し、
イネ白葉枯病抵抗性誘導に重要な MYB型の転写因子である JMTF1によって
OsIAA13の発現が制御されることが示された。さらにOsIAA13は JAによっても誘導
されたことから、OsIAA13の機能解明がイネ白葉枯病抵抗性における JA-オーキシ
ン間クロストークの解明につながると考えた。そこでOsiaa13機能獲得型変異体を
用いてイネ白葉枯病抵抗性を解析したところ、抵抗性が誘導された。またOsiaa13
変異体ではイネ白葉枯病抵抗性においてオーキシン低感受性の表現型が示され、
オーキシン応答性遺伝子の発現が抑制されていた。さらにOsiaa13変異体は JA高感
受性の表現型を示し、JA誘導性導管局在型ペルオキシダーゼであるOsPrx38を含む、
いくつかの JA応答性防御関連遺伝子の発現が誘導されていた。またOsiaa13変異体
においてXooに対して抗菌活性を有する揮発性物質が高蓄積しており、Osiaa13変
異体におけるイネ白葉枯病抵抗性誘導には JAとオーキシンが両方関与して抵抗性
を誘導する可能性が示された。さらにオーキシン処理によって JAシグナルの負の
制御因子であるOsJAZ4とOsJAZ7が誘導され、OsPrx38は発現抑制されることも明ら
かとなり、 JAとオーキシンは遺伝子発現レベルで拮抗的に作用する可能性が示さ
れた。  
 
 本研究によって、イネ白葉枯病抵抗性において JAシグナルとオーキシンシグナ
ルはOsMED25によって選択的に制御され、OsIAA13を介して拮抗的に作用する可
能性が示された。これらの成果は、これまで未解明だったイネにおける JA-オーキ
シン間クロストークの一端を明らかにするものである。  


イネ白葉枯病抵抗性に重要な植物ホルモン間クロストークに関する研究

松枝, 啓至

Matsue, Keishi

デカルトの心身二元論とホッブズの物質主義

福田, 安典

FUKUDA, Yasunori

Kukai (Kobo-Daishi) and Gennai HIRAGA

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

林, 祐志

（第 12号様式） 
 
 
学 位 論 文 の 要 約 
（ 研 究 成 果 の ま と め ） 
 
            氏   名  林 祐志 
 
 
 学位論文名  がん転移関連複数因子の並行的抑制による PD-L1 発現抑制を介した
効率的がん抑制  
 
    学位論文の要約 
腫瘍微小環境（TME）の改変はがん抑制のアプローチとして注目されており、多くの
実験が行われているものの、まだ臨床応用には至っていない。がんの悪性化は多因子で
多次元的なプロセスに起因しており、制御の困難さの一因となっている。そこで、TME
を多角的に改変することでより効果的な抗腫瘍効果が得られる可能性が考えられてい
る。 
頭頸部扁平上皮癌において、Na+/H+交換体 1（NHE1）および Lysyl oxidase-like 2
（LOXL2）の悪性形質への関与が指摘されている。NHE1 は TME を酸性に変化させ、
LOXL2 は細胞外基質（ECM）中のコラーゲンを架橋する。我々の研究で NHE1 はがん
細胞の集団的細胞運動に、LOXL2 は前転移期ニッチェの形成に寄与し、それぞれリン
パ節転移を促進していることが示された。TME に対して異なる作用を持つこれら 2 つ
の因子を同時に阻害することで、より効率的にがんを抑制できるのではないかと考え、
実験的な検証を行った。 
 転移性ヒト扁平上皮癌細胞株の悪性度を、細胞内 pH の調節を担う NHE1 と、ECM タ
ンパク質の架橋を介した細胞外マトリックス（ECM）の再編成を担う LOXL2 をノック
ダウン（KD）することにより、マウス舌癌異種移植モデルで評価した。ノックダウン
後の PD-L1 レベルの変化とコラーゲン蓄積の評価に加え、PD-1 陽性貪食性ヒトナチュ
ラルキラー（NK）細胞株である NK92MI との共培養により、PD-L1 / PD-1 免疫チェッ
クポイントの機能状態を調べた。 
 各 KD 細胞における増殖性に差は見られなかった。舌に形成された移植巣は dKD 細
胞移植群において有意に減少していた。WB、FCM にて NHE1KD 細胞、dKD 細胞での
PD-L1 タンパク発現の低下を認めた。移植舌における免疫組織染色にて腫瘍細胞周囲へ
の CD56 陽性かつ CD3 陰性である細胞の浸潤が見られ、腫瘍への NK 細胞の浸潤が示
唆された。また、各 KD 細胞と NK-92MI の共培養で dKD 細胞の有意な細胞数減少を認
め、単独 KD 細胞においては Irr 細胞と dKD 細胞の中間程度の細胞数であった。これら
のことから dKD の移植腫瘍量減少に NK 細胞が関与している可能性が示唆され、NHE1
と LOXL2 が NK 細胞の貪食性に相加的もしくは相乗的に作用している可能性が示唆さ
れた。 
 NHE1KD が PD-L1 レベル低下に寄与するとしても in vivo で実際に腫瘍量が減少した
のが dKD 群のみであることから LOXL2KD も抗腫瘍効果に寄与している可能性があ
る。そこで各 SASL1m 細胞株における LOXL2 作用の標的の一つである ECM コラーゲ
ンを、特異的化学染色を用いて調べた。Irr 細胞では核と核の間の細胞間領域にコラー
ゲンの蓄積が示された。対照的に、LOXL2 KD および dKD 細胞では、多くの細胞間領
域で染色性が弱く、ECM 構築における表現型の変化を示唆した。 
異種移植病変の減少が dKD 細胞だけでみられたという観察結果は、各 KD は確かに
抗腫瘍効果を有するが、in vivo 表現型を独立に発現するには不十分であることを示唆し
ている。これらの結果は、治療を達成するには、複数の抗腫瘍効果を相加的あるいは相
乗的に組み合わせる必要があることを示唆している。 
 NHE1 の抑制は大腸癌細胞株における PD-L1 の発現を低下させることが報告されて
いる。本研究の実験動物はヌードマウスであるため、宿主免疫の主役は NK 細胞である
と想定される。マウス PD-1 とヒト PD-L1 には相互作用があると文献的に報告されてお
り、我々の異種移植モデルは、PD-L1 / PD-1 シグナル軸を介して残存する NK 細胞の機
能を抑制し、異種移植細胞の排除を防ぐことによって成立している可能性がある。 
しかしながら、NHE1KD による PD-L1 / PD-1 軸の調節が in vivo で観察された結果に
関与していたとしても、単独では腫瘍量減少には至らず、LOXL2KD による効果も必要
であると推測される。LOXL2 KD 細胞および dKD 細胞の細胞間領域では、コラーゲン
の蓄積が減少していることが観察された。これが PD-L1 / PD-1 軸に協調的に作用し、異
種移植病変の減少につながると考えられた。コラーゲンが宿主免疫に関連する因子とし
て、コラーゲン受容体 LAIR1 があげられる。この受容体は T 細胞や NK 細胞に発現し
コラーゲンをリガンドとして免疫細胞に抑制シグナルを発する。このシグナルは PD-L1 
/ PD-1 システムとは独立しているため、前述の相加効果の背景と一致する。 
これらの結果は、原発性異種移植片病変形成を抑制するために TME の複数の構成要
素を標的とすることの価値を示唆している。［Hayashi et al, 2024：主論文］ 
この動物実験は、愛媛大学医学部の倫理委員会によって承認されている。 
(No. 05-U-44-16).  
主論文：Yuji Hayashi, Shoko Miyoshi, Itaru Watanabe, Nagomi Yano, Kodai Nagashio, Mihiro 
Kaneko, Teppei Kaminota, Tomoyoshi Sanada, Yuki Hosokawa, Takashi Kitani, Sohei Mitani, 
Mohammed E Choudhury, Hajime Yano, Junya Tanaka and Naohito Hato：Simultaneous disturbance 
of NHE1 and LOXL2 decreases tumorigenicity of head and neck squamous cell carcinoma 
AURIS NASUS LARYNX ***：***-**,**  DOI: ********** 


がん転移関連複数因子の並行的抑制による PD-L1 発現抑制を介した効率的がん抑制

戸澤, 麻美

（第３号様式）  
 
 
学 位 論 文 要 旨  
 
 
 
            氏   名  戸澤麻美  
 
 
 
            論 文 名  外鼻部腫瘍切除時の再建方法における整容的評価：皮弁対植皮  
 
 
学位論文要旨  
 
背景 
外鼻部は基底細胞癌などの皮膚癌の好発部位である。さらに鼻は 3 次元的な構造と自由縁
をもつため、部分的または全層欠損に対する審美的・機能的な再建は多くの困難を伴う。
現在までにさまざまな方法が報告されており、一般的には局所皮弁術による再建が皮膚移
植術よりも整容性に優れるとされる。鼻の形態には人種差も大きく、傷の目立ちやすさに
も人種差がある。これまでに鼻の再建に対して皮弁と植皮のどちらが優れるかを比較した
報告は少なく、皮弁が優れるという報告と、整容的に差はないという異なった報告がある
が、いずれも白人に対する報告であり、アジア人を対象とした比較研究は報告されていな
い。 
目的 
アジア人において、局所皮弁術と皮膚移植術のどちらが外鼻欠損を 適に再建できるかを
明らかにし、鼻の欠損部位別、使用する局所皮弁別再建方法の整容性についても検討する。 
方法 
2009 年から 2021 年にかけて、日本の 8 施設 14 人の形成外科医により外鼻腫瘍切除術およ
び再建術を受けた患者のデータをレトロスペクティブに収集した。全層欠損は皮弁で再建
できるが植皮で再建することができず、整容性を比較できないため、全層欠損は除外項目
とした。背景因子として患者年齢、腫瘍の局在(欠損部位)、欠損の大きさ、術前抗凝固療
法の有無、外科医の経験年数などの情報を収集した。整容的結果は、匿名化された術前お
よび術後 6 ヵ月の写真を用いて 14 名の形成外科医によりスコア化した。スコアは全体の印
象、全体の対称性、局所の色調の適合性、局所の質感の適合性、凹凸の５項目をそれぞれ
（0：悪い、１：普通、２：良い）で評価し、合計点（０～１０点）を 14 人の外科医の点
数で平均化したものを用いた。鼻の小領域を鼻背、鼻翼、鼻尖の 3 部位に分けて部位別の
再建方法や整容性も評価した。 
 
氏名  戸澤麻美    
 
結果 
合計 86 例が登録され、57 例が局所皮弁、29 例が皮膚移植を受けた。背景因子としてエン 
トリーした患者の性別に有意差はなかったが、男性で優位に局所皮弁が選択される傾向に
あった。患者の年齢は皮弁と植皮の選択に影響は与えていなかった。抗凝固療法は再建方
法の選択に影響していなかったが、皮弁では抗凝固療法を中止する傾向にあった。植皮を 
選択した症例の欠損面積のほうが皮弁を選択した症例の欠損面積よりもやや大きかった
が、欠損面積と選択した再建方法に有意差はなかった。病理組織学的には基底細胞癌の症
例が も多かったが、腫瘍の種類と再建方法の選択に関連性はなかった。部位別にみると
鼻背と鼻翼では皮弁を選択されることが多かったが、鼻尖部では植皮と皮弁の数が同等で
あった。医師の経験年数別にみると、６年以上の経験がある医師は皮弁を選択することが
多かったが、有意差はなかった。 も使用された皮弁は鼻唇溝皮弁であり、双葉皮弁と Axial 
frontonasal flap が続いた。鼻翼は鼻唇溝皮弁と双葉皮弁が多く、鼻尖は双葉皮弁か Axial 
frontonasal flap で再建されたが、鼻背は様々な皮弁で再建されていた。スコアを全体的
にみると、局所皮弁は皮膚移植よりも整容的に優れた結果を示した。皮弁の種類別にみる
と、Axial frontonasal flap, 双葉皮弁, V-Y 伸展皮弁は植皮よりもすぐれていたが、鼻
唇溝皮弁と前額皮弁の整容性は植皮と同程度であった。注目すべきは、鼻の部位別にみる
と、鼻翼に移動された局所皮弁は、他の場所に移動された局所皮弁よりも整容性に劣る傾
向があったことである。一方で皮膚移植の整容的結果に欠損部位は影響しなかった。鼻翼
における再建方法別でみると、双葉皮弁のスコアが皮膚移植よりよかったが有意差はなか
った。 
結論 
アジア人が鼻の再建を必要とする場合、鼻翼を除き、局所皮弁は皮膚移植よりも整容的結
果が良好であった。鼻翼の再建においてはよく使用される鼻唇溝皮弁のスコアは低いため、
できれば双葉皮弁など他の皮弁を用いるべきである。しかし、鼻翼に鼻唇溝皮弁しか使用
できない場合は皮膚移植も良い代替となりうると思われる。 
この研究は、愛媛大学医学部附属病院臨床研究倫理審査委員会によって承認されている。 
 
 
 
 
 
 
 
キーワード（３～５）
 
 
 
Nasal reconstruction, local flap, skin graft, cosmetic result 
 
 
 
 
 


外鼻部腫瘍切除時の再建方法における整容的評価：皮弁対植皮

赤澤　昌弘

（第５号様式）
学位論文審査の結果の要旨
氏 名 赤澤 昌弘 
審 査 委 員 
論  文  名 
岡山県の稲作水田における一年生イネ科雑草アゼガヤの発生と防除に関する生理生態学的研究 
審査結果の要旨
本研究では，岡山県全体でのアゼガヤの発生状況を調査するとともに，アゼガヤ発生の問題点を
明らかにし，アゼガヤの防除に関する生理生態学的研究を行った。アゼガヤは，岡山県全体での発生
が確認され，岡山県南部では特に発生状況がより深刻であることが明らかとなった。アゼガヤの繁茂
が水稲の生育に及ぼす影響についてはこれまで調査されていなかったが，本研究によりアゼガヤの発
生は水稲の減収につながることが示唆された。これらのことから，水稲作で発生するアゼガヤに対し
て水田畦畔からの侵入を防ぐ栽培管理の実施や，効果的な防除技術が必要であると考えられた。
アゼガヤの出芽から匍匐茎出現に至る基本的な生育の様相を確認し，アゼガヤの繁茂と増殖の様
相について調査したところ，水田畦畔で発生した個体から匍匐茎の本田内への侵入が確認された。水
田田内に侵入したアゼガヤの匍匐茎からは分株が形成され，形成された分株からさらなる匍匐茎が出
現することを繰り返して大きく繁茂することが明らかとなった。また，アゼガヤの出穂時期を推定す
るために遮光条件と日長反応について検討した。遮光条件では匍匐茎の立ち上がりは早まったが出穂
時期が早まることはなかった。短日処理では出穂が早まることが分かった。
アゼガヤは多くの国で有害な雑草として知られており，アレロパシー活性があると報告されてい
るため，岡山県で発生しているアゼガヤについてアレロパシー活性を評価した。アゼガヤ地上部のメ
タノール水抽出物を用いて生物検定を行ったところ，抽出物濃度が増加するにつれて生育抑制が観察
されたため，岡山県のアゼガヤもアレロパシー特性を有している可能性があり，アゼガヤのアレロパ
シーが水稲栽培での繁茂に寄与している可能性が示唆された。
水稲作において匍匐茎を伸長させて本田内に侵入したアゼガヤに対して，除草剤での防除を目的
として，シハロホップブチル乳剤（以下 CB 剤）の処理薬量，処理時期がアゼガヤ生育に及ぼす影響
を調査された。アゼガヤ出穂前の CB 剤の 300～900 g a.i./ha 処理では，処理薬量の増加とともに防除
効果が向上し, 900 g a.i./ha 処理で本種の生育および出穂を強く抑制し, 処理 55～63 日後の草高は無処
主　査　　加藤　尚
副　査　　豊田　正範
副　査　　宮崎　彰
副　査　　荒木　卓哉
副　査　　諸隈　正裕
 
 
理区比 14～28％,穂数は 0～1％であった。同薬量による効果は処理時期によって変動し, 出穂前処理
の効果が最も高く, 出穂を抑制したのに対し，出穂始期以降の処理では効果が低下し，出穂盛期の処
理では穂数は無処理と同程度であった。 
 
生育が進んだアゼガヤでも除草効果が得られる高薬量処理も，水稲が大きく生育した群落内のア
ゼガヤへの散布は薬液の付着ムラが生じて効果に影響することが懸念された。このため散布ムラを想
定した部分塗布処理を行ったところ，薬液の付着部位からランナーを通した吸収移行はわずかで，効
果の進展は期待できないことを明らかにした。十分な効果を得るためには薬液をアゼガヤ全体に付着
させることが重要であり，その手段として乗用管理機による加圧散布が有効であると実証した。 
 
本研究結果から，岡山県でアゼガヤが水田に侵入し，稲作の収量に影響を与えていること，アゼ
ガヤの除草剤での防除は，アゼガヤ出穂前処理の効果が最も高いこと，除草剤をアゼガヤ全体に付着
させることが重要であり，乗用管理機等による加圧散布が有効であると実証された。  
 
本論文に関する公開審査会は，令和６年２月３日に愛媛大学農学部で開催され論文発表と質疑応
答が行われた。 引き続いて行われた学位論文審査委員会で本論文の内容を慎重に審査した結果，審
査委員全員一致して博士（農学）の学位を授与するに値するものと判定した。 
 
 
 


岡山県の稲作水田における一年生イネ科雑草アゼガヤの発生と防除に関する生理生態学的研究

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