Ehime University Institutional Repository

愛媛大学Ehime University博士(理学)thesi

于, 暁杰

YU, Xiaojie

English

Fortnightly and seasonal variation in bottom cold water and associated circulation in the Seto Inland Sea

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

小林, 加奈

KOBAYASHI, Kana

 （第３号様式）     
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
            氏   名     小林 加奈 
 
 
 
    論 文 名  
 CD200欠失型（CD200S）分子は、腫瘍関連マクロファージに対して樹状細胞様の 
表現型の誘導することにより、ラット神経膠腫モデルにおける生存を延長する 
 
学位論文要旨     
【緒言】CD200 と CD200 とその受容体である CD200R は免疫グロブリンスーパーファミリー
に属する 1 回膜貫通型蛋白である。CD200 は血液細胞（骨髄系・リンパ系細胞）に加え、神経
細胞・心筋細胞・血管内皮細胞など非血液細胞にも広く発現している。一方で、CD200R は主
に骨髄系血液細胞に発現し、正常脳内ではマイクログリアが発現している。CD200R は、
CD200 と異なり、シグナル伝達機能を有し、CD200/CD200R 相互作用により CD200R 発現細
胞内で RasGAP を介した抑制機構が活性化され、結果として免疫抑制状態を生じる。幾つかの
固形腫瘍において、正常組織に比べ悪性腫瘍で CD200 の発現が高く、また CD200 の発現が高
いほど腫瘍が進行しているとの報告がある(Moreaux et al. BBRC,2008; 366: 117–122)。 
 一方で、CD200 にはスプライシングによって生じる一部のアミノ酸配列を欠失したバリアン
トである CD200 truncated form (以下 CD200S)が存在し、CD200Sは、CD200/CD200R相互作用
に対する生理的 antagonist として機能するという報告がある(Chen et al., Transplantation. 2008; 
86: 1116-24)。我々は、ヒト肝細胞癌や胆管細胞癌において CD200 はその全長を持つ CD200L
分子と CD200S 分子の両方を発現していることを見いだした。そこで、これまで全く調べられ
ていなかった、腫瘍免疫における CD200S の役割の解明を目指し、本研究では、CD200S 分子
を強制発現させたグリオーマ細胞を用いて、CD200S 分子の腫瘍免疫に対する影響を解析する
ことを試みた。 
【材料と方法】ラット C6 グリオーマ細胞にウイルスベクターを用いて CD200L(C6-L)および
CD200S(C6-S)をそれぞれ強制発現させた細胞株を作成した。対照細胞株として空ベクターを導
入した C6-empty 株(C6-e)および親株を用いた。これらの株の増殖率や特性を定量的リアルタイ
ム RT-PCR(qPCR)で調べた。各細胞を生後 24 時間以内のウイスターラット新生仔線条体に注
入し、実験的脳腫瘍モデルを作成し、その生存率、腫瘍の病理組織学的検索を行うとともに、
qPCR による腫瘍免疫に関わる種々の因子の発現の違いを検討した。親株腫瘍から分離し
氏名 小林 加奈  
た腫瘍関連マクロファージ(TAM)と、各細胞株との共培養を行い、TAMの形質変化を調べた。 
【結果】4 つの細胞株では、増殖率、腫瘍進展、腫瘍免疫に関わると思われる因子の発現に有
意な差はみられなかった。ラット実験的脳腫瘍モデルでは、親株・C6-e、C6-L 株注入モデルと
比べて C6-S 株注入モデルでは優位な生存期間の延長(p＜0.001)を認めた。また C6-S 腫瘍内
(C6-S)では腫瘍細胞にアポトーシスが多発し、腫瘍のサイズは優位に小さかった。一方で、C6-
e や C6-L 腫瘍細胞ではアポトーシスはほとんど生じておらず、周囲の正常組織にアポトーシス
細胞を認めるのみであった。これは、腫瘍増大により周囲の正常組織が圧排により死滅してい
るためと考えられた。また、腫瘍増大に関連する因子（増殖因子や TGFβ など）について、各
細胞株の定量的 PCR にて検討を行なったが、上記の現象を説明するような結果は得られなかっ
た。脳腫瘍内には骨髄由来の TAM の集積が認められ、TAM は一般的に腫瘍増悪に関与するこ
とが言われている。しかし、C6-S 腫瘍内では TAM は樹状細胞様の形態と性質を示し、CD4＋ま
たは CD8＋T 細胞を取り囲むようにして存在していた。このことから樹状細胞化した TAM が T
細胞へ抗原提示を行なっていることが示唆された。また、同腫瘍内では、グランザイムやパー
フォリンなどのアポトーシス誘導因子の高発現を認めた。in vitroで、各種細胞株と TAMを 48h
共培養すると、C6-S 株と共培養した TAM は樹状細胞マーカーの発現が誘導されることが、
qPCRおよび蛍光免疫染色にて確認できた。 
【考察】今回の研究結果で、実験的ラット脳腫瘍モデルにおいて、CD200S分子により腫瘍内に
集積したTAMsが樹状細胞様へと機能変化し、樹状細胞化したTAMsが腫瘍に対する細胞性免疫
を活性化することが判明した。 
【結論】先行研究で提唱されているようなCD200S分子がCD200/CD200R相互作用に対する生
理的antagonistとして作用するような結果は得られず、むしろ全く新しい機能を有している可能
性が示唆された。今後、CD200S分子が新たながん免疫療法の標的となることが期待できる。 
 
 
 
 
 
 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
樹状細胞 
TAMs(Tumor-Associated Macrophages) 
CD200 
 
 
 


A Truncated from of CD200(CD200S) Expressed on Glioma Cells Prolonged Survival in a Rat Glioma Model by Induction of a Dendritic Cell-Like Phenotype in Tumor-Associated Macrophages^1,2

岡部, 雅人

Japanese

信頼の原則の体系的地位

市川, 克明

藤山, あやか

海外日本語補習授業校の現状と展望 : ハンブルク日本語補習授業校の歴史を概観して

Ehime University (愛媛大学)博士(工学)doctoral thesi

FADHLI, BIN SYAHRIAL

Hydrogen Energy Production from Biomass-derived Polysaccharides using Radio Frequency In-Liquid Plasma

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ABDELAZIZ, ATEF ABDELAZIZ RAMADAN

Studies on the E2 ubiquitin conjugating enzymes and the RING-type E3 ubiquitin ligase enzymes of Arabidopsis using wheat germ cell-free system

ANDI, AMIJOYO MOCHTAR

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不破, 茂

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