Ehime University Institutional Repository

OKAMOTO, Takeaki

TAGASHIRA, Ayuka

NAKANO, Kosuke

KATO, Tadahiro

TANAKA, Mamoru

English

ヒト好酸球の走化性とケモカインレセプター発現に及ぼす不純物PAAの影響

赤坂, 朋香

楠, 俊明

福富, 彩子

田邉, 隆

Japanese

リズムと拍子の認知に関する一考察 : 単純拍子と複合拍子の相違、そしてシンコペーション

Ehime University (愛媛大学)博士(工学)doctoral thesi

高本, 龍直

TAKAMOTO, Tatsunao

振動・波動の多点同時センシングと構造部材の損傷評価への応用

包, 翠栄

淡野, 寧彦

胡, 柏

北海道北見地域における酪農業の特徴と酪農発展途上地域への技術・経営形態の活用可能性

Kristin ARMITAGE,

Teaching Portfolios at Ehime University : The process and the product

太田, 亨

日本中世禅林における杜詩受容 : 中期における杜甫の困窮像について

稲田, 道彦

「四国徧禮道指南」における聖地の景観

平成28年11月10日(木)-11月17日(木)に愛媛大学図書館4Fにて開催された収蔵品公開展の記録(パンフレット)。othe

愛媛大学図書館

篆
刻
家
　
河
野
晶
苑
展
お問い合わせ
　愛媛大学図書館事務課　学術情報チーム
　TEL. (089)927-8841 
 system@lib.ehime-u.ac.jp
2016  11.10㊍ -11.17㊍
9：0 0  ～  1 7：0 0
会場：愛媛大学中央図書館４階　視聴覚室
SHOHEN KOHNO EXHIBITION
篆
刻
家
　
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野
晶
苑
展
篆
刻
家
　
河
野
晶
苑
展
 
開
催
に
あ
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河
野
晶
苑
（1924
〜2000
）
は
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愛
媛
大
学
図
書
館
長
　
清
水
　
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 ※駐車場がありませんので公共交通機関でお越しください。
※建物の２Fから上が図書館です。入り口を入ってすぐのエレベーターをご利用ください。
大学正門を入って右手前方に見える建物４Fが会場です。
平和通
松山赤十字病院
会場アクセス
松
山
大
学
東中学校
東雲小学校
図書館
愛
媛
大
学
正
門
● 伊予鉄道市内電車をご利用の場合
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● 伊予鉄バスをご利用の場合
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http://www.ehime-u.ac.jp/ http://www.lib.ehime-u.ac.jp/
篆
刻
家
　
河
野
晶
苑
展
直
下
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　（
昭
和
46
）
壮
士
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　（
平
成
10
）
不
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楚
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　（
平
成
1１
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所
未
聞
　（
昭
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35
）※毎日展
※日展
※現代女流展
※現代女流展
※現代女流展
※中国展
※毎日展
※日展
※全日本篆刻連盟展
※中国展
※全日本篆刻連盟展
鉄
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　（
昭
和
26
）
※
毎
日
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日
賞
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朝
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昭
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27
）
※
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昭
和
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昭
和
51
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昭
和
44
）
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　（
平
成
10
）
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　（
昭
和
57
）
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燕
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鴈
　（
平
成
３
）
山
近
雲
多
態
　（
昭
和
63
）
　故　河野晶苑氏　（本名　藤井浅子）
　昭和36年　明治大学大学院東洋考古学専攻博士課程修了
　日展会友
　毎日書道展最高賞受賞
　毎日書道展準大賞受賞
　毎日書道展審査会々員
印材
「文芸朝日」昭和39年４月号掲載 （40歳）印材
毎日女流書道展会員
日本考古学協会々員
知丈印社同人


篆刻家 河野晶苑展

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

田中, 寛希

TANAKA, Hiroki

（第 12号様式） 
 
 
学 位 論 文 の 要 約 
（ 研 究 成 果 の ま と め ） 
 
 
 
            氏   名 田中寛希 
 
 
            学位論文名 成人 T 細胞白血病に対する mogamulizumab 療法の臨床的有効性を 
改善するキメラ型 CD16-CD3ζ レセプターを発現させた遺伝子改変
T 細胞の開発 
 
 
    学位論文の要約 
 成人 T 細胞白血病（adult T cell leukemia：ATL）は、human T-lymphotropic virus type  
-1（HTLV-1）感染が原因の高齢者に好発する難治性末梢性 T 細胞性腫瘍である。愛媛県を含む
西日本が HTLV-1 の高浸潤地域である。ATL に対する治療法開発は、現在も不十分で、国内で
は mLSG15 と呼ばれる多剤併用抗がん剤治療が主として用いられているが、50%生存期間は 10
カ月程度に留まる。一方、同種造血幹細胞移植だけが数年に渡る無進行生存を達成している
が、高齢者に好発する ATL は移植適応患者が少なく、また、移植患者も移植後治療関連有害事
象である移植片対宿主病などによる生活の質の低下が問題となっている。最近、 
ATL 腫瘍細胞が高頻度に発現するケモカイン受容体 4（CCR4）に対するモノクローナル抗体 
（mogamulizumab）が本邦で開発され、2012 年に承認された。しかし、臨床的使用経験症例が
蓄積されるにつれて、mongmulizumab 無効例もしばしば遭遇される様になり、その克服は、 
ATL 診療に於いて重要な課題となっている。 
Mogamulizumab はその治療機序として患者体内の Natural Killer(NK)細胞による抗体依存性
細胞障害活性（antibody-dependent cellular cytotoxicity：ADCC）を介して抗腫瘍効果を発
揮する。そこで我々は、mogamulizumab 治療抵抗 ATL 症例を検討した結果、強力な抗がん剤治
療が mogamulizmab に対する NK 細胞を含めたエフェクター細胞を減らしてしまうことが抗腫瘍
効果減弱の原因であると気が付いた。 
我々は、これまで、がんに対するモノクローナル抗体の臨床効果が治療の進行と共に減弱す
ることに対する解決の一つとして、NK 細胞に代わる輸注可能な ADCC エフェクター細胞の開発
を行って来た。本研究では、mogamulizumab と人工 ADCC エフェクター細胞を併用した輸注療
法が抗 ATL 治療効果を向上できるかにつき検討した。つまり、新たに開発した免疫グロブリン
Fc 部分に対する結合能を高めた CD16 分子と CD3ζ 分子を結合させたキメラ型受容体遺伝子 
（cCD16-CD3ζ）を、レンチウイルスベクターを用いて末梢血 T 細胞に導入しエフェクター細 
  
胞（cCD16ζ-T 細胞）を作製し、mogamulizumab 併用の抗 ATL 活性を検討した。 
遺伝子改変した cCD16ζ-T 細胞は、その細胞表面に CD16 分子を高発現し、少量の IL-2 存在
下に容易に拡大培養出来た。In vitro の検討では CCR4 陽性 ATL 細胞株と各種 CCR4 陰性コン
トロール細胞を使用した。細胞障害活性はフローサイトメトリーによる CD107a assay と 51Cr 
release assay で検討し、ELISA 法を用いて炎症性サイトカイン産生を測定した。健常人末梢
血 T 細胞を遺伝子改変して得られた cCD16ζ-T 細胞は、in vitro において mogamulizumab で
オプソニン化された ATL 細胞株（n=7）と患者由来の ATL 細胞（n=4）全てに対し強い ADCC 活
性を示した。その細胞障害活性はエフェクター細胞数依存性に、また抗体濃度依存性に発揮さ
れた。cCD16ζ-T 細胞による ADCC 活性は IL-2 による刺激で活性化された NK 細胞による程度
とほぼ同等であり、NK 細胞に代替し得るものと考えられた。ATL 患者（n=3）の CD8 陽性 T 細
胞を遺伝子改変した cCD16ζ-T 細胞は mogamulizumab 存在下に自己の ATL 細胞に対しても in 
vitro で細胞障害活性を認めた。また、luciferase 遺伝子で標識した ATN-1/luc 細胞を免疫不
全マウスに皮下接種した髄外腫瘤モデルと、血行性播種させた白血病モデルを作成し 
mogamulizumab と併用した経静脈的細胞投与での in vivo 抗腫瘍効果を検討した。その結果、
cCD16ζ-T 細胞と mogamulizumab を併用した治療群では control 群に比較して明らかな腫瘍増
殖抑制効果と生存期間の延長を認めた。 
正常 NK 細胞は ADCC 活性を発揮した後はほとんど増殖しないが、CD4+T 細胞と CD8+T 細胞の
混合である cCD16z-T 細胞は ADCC 活性を発揮した後、主に cCD16ζ-CD4+T 細胞から産生される
I 型サイトカイン（INF-γ、IL-2、TNF-α）によって増殖しうることから、本治療法は抗腫瘍
効果の持続性も期待される。以上の結果から、本治療法は、年齢や合併症等により同種造血幹
細胞移植の適応が無い大多数の ATL 患者に対して mogamulizumab の治療効果を大きく向上させ
る新たな細胞免疫療法となり得る可能性を示すものである。なお、この学位論文の内容は、以
下の原著論文に既に公表済である。 
 
主論文：Hiroki Tanaka, Hiroshi Fujiwara, Fumihiro Ochi, Kazushi Tanimoto, Nicholas C
asey, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, Takashi Su
giyama, A. John Barrett, Masaki Yasukawa：Development of engineered T cells expressi
ng a chimeric CD16-CD3ζ receptor to improve the clinical efficacy of mogamulizumab 
therapy against adult T cell leukemia. Clinical Cancer Research 22(17)：4405-4416, 2
016 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2714 
 


Development of Engineered T Cell Expressing a Chimeric CD16-CD3z Receptor to Improve the Clinical Efficacy of Mogamulizumab Therapy Against Adult T-Cell Leukemia

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)doctoral thesi

王, 小俐

OH, Shori

（第７号様式） 
 
学位論文審査結果の要旨 
 
氏     名 王 小 俐 
 
 
 
 
審 査 委 員 
 
 
 
 
 
 
 
                                      
 
                                      
 
                                      
 
                                      
 
                                      
 
       
論  文  名 
アンジオテンシン変換酵素 2の欠損によりマウス認知機能は低下する。 
 
審査結果の要旨 
【背景と目的】  
古典的なレニン・アンギオテンシン・アルドステロン (RA) 系は、アンギオテンシン変換酵
素 ACE/アンギオテンシン II (Ang II)/Ang II 1 型受容体 (AT1)を介して、心臓血管系だけでなく、
中枢神経系にも影響を及ぼす。最近、ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受容体系が、RA 系の心血管系に
対する作用に拮抗することで注目されるようになった。Ang-(1-7)は、ACE2 の作用で、Ang I
が Ang II に分解されることによって生じる。Ang-(1-7)は、Ang II の AT1 受容体を介した血圧
上昇作用等に拮抗する。また、RA 系は、AT1 受容体を介して認知機能に影響することが報告
されている。一方、ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受容体系の認知機能に対する影響については十分分
かっていない。本研究では、ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受容体系の認知機能に対する役割を解明す
るため、ACE2 ノックアウトマウスを用いての検討を行った。 
【材料と方法】 
オス 10 週齢の C57BL6 野生型マウスと ACE2 ノックアウトマウスを用い、認知機能はモリス
水迷路試験と Y 迷路試験を用いて検討した。脳血流量は、2 次元レーザー血流画像装置によっ
て測定した。ヘマトキシリン・エオジン染色により脳細胞数を計測した。定量的リアルタイム
PCR とウエスタンブロッティングにより mRNA 及びタンパク量を定量した。活性酸素産生量
は、ジヒドロエチジウム染色により検討した。AT1 受容体拮抗薬テルミサルタンは飲水に溶
解し経口投与、Ang-(1-7)は腹腔内投与した。 
氏名  王 小 俐    
【結果】  
１．野生型及び ACE2 ノックアウトマウスの間で、体重、脳重量、血圧に有意差はなかった
が、心拍数はノックアウトマウスで増加していた。水迷路及び Y 迷路試験により、ノックア
ウトマウスで認知機能が低下していることが明らかになった。しかし、野生型とノックアウト
マウスの間で、海馬の細胞数や脳血流量に有意な差はなかった。AT1、AT2、Mas 受容体 mR
NA 発現を調べたところ、AT1 受容体の mRNA 発現がノックアウトマウスの海馬で上昇して
いた。活性酸素の産生と、その産生酵素 NADPH オキシダーゼのサブユニットである P22phox
等の mRNA レベルも海馬で上昇していた。一方、SOD3 のタンパク質発現レベルはノックア
ウトマウスで減少していた。しかし、起炎症性メディエータの TNFαや MCP-1 の発現に変化
はなかった。脳由来神経栄養因子(BDNF)の mRNA 及びタンパク質は、ノックアウトマウスで
低下していた。Ang-(1-7)の腹腔内投与やテルミサルタンの経口投与はノックアウトマウスの
認知機能を改善させたが、血圧には影響を及ぼさなかった。 
【考察と結論】  
ACE2 の欠損は、マウスの認知機能低下を引き起こした。この認知機能の低下の少なくとも一
部は、活性酸素産生増加と BDNF の減少によると考えられた。Ang-(1-7)や AT1 受容体阻害剤
の投与は認知機能を改善させたことと合わせると、ACE2/Ang-(1-7)/Mas 受容体系は、認知機
能の低下を伴う神経疾患の新規治療の新たな標的になり得るものと考えられた。 
 
 本論文の公開審査会は、平成 28 年 7 月 13 日に開催され、申請者は RA 系、ACE2/Ang-(1
-7)/Mas 受容体系に関する基本的な背景説明の後、豊富な実験データを明快なスライドを使っ
て英語で分かりやすく発表した。発表後、審査委員からは以下のような質問や指摘がなされ
た。ACE2 ノックアウトマウスにおける AT1 受容体発現上昇のメカニズム、脳内での ACE2
発現細胞、ACE2 ノックアウトマウスの心拍数上昇、SOD3 ではなく、SOD1 や 2 の関与は
あるのかどうか、海馬細胞数の変化がないにも関わらず認知機能改善がみられる理由、Ang-
(1-7)の血漿中濃度、ノックアウトマウスで Ang-(1-7)や AT1 受容体阻害剤の投与が認知機能
改善につながる理由、ノックアウトマウスで Ang-(1-7)が測定可能なレベルで産生されている
理由、脳内での Mas 受容体発現、2 種類の行動実験を選択した理由など。これらの多彩な質
問に対して、申請者は広い視野からの説明を行い、全般に非常に明快で丁寧な応答であった。 
 
 これらの活発な質疑応答や議論の全般を通じ、申請者は学位授与に値する十分な知識と見
識を有することを示した。そのため、審査委員は本論文の意義を高く評価し、全員一致して
博士（医学）の学位論文に相応しいと判断した。 


Deficiency of angiotensin-converting enzyme 2 causes deterioration of cognitive function

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