Ehime University Institutional Repository

Ehime University (愛媛大学)博士(工学)thesi

尾木, 大祐

OGI, Daisuke

Japanese

機能性材料への展開を指向した新規融合型TTFの合成、構造と性質

Ehime University (愛媛大学)博士(工学)doctoral thesi

KANOI, BERNARD NG'ANG'A

English

NATURALLY ACQUIRED IMMUNITY TO PLASMODIUM FALCIPARUM MALARIA: PROFILING ANTIBODY RESPONSES FOR NOVEL VACCINE ANTIGEN DISCOVERY

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

莖田, 昌敬

KUKIDA, Masayoshi

 （第３号様式）     
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
            氏   名  莖田 昌敬 
 
 
 
            論 文 名 アンジオテンシン II 2 型受容体（AT2）刺激は一部 ATIP を介した 
    PPARγ の活性化により血管リモデリングを抑制する 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位論文要旨     
               書き方 
        （和文 2,000 字又は英文 800 語以内） 
        （日本人の大学院生は，和文で記載） 
                （標準書式：日本工業規格Ａ４，11 ポイント，１行 42 字，１ペ－ジ 40 行） 
                  
【背景】 
Angiotensin II type 2 受容体(AT2)受容体と AT2 受容体の細胞内 C 末端に特異的に結合する AT2 
receptor-interacting protein (ATIP)は血管リモデリングにおいて保護的に働く因子として重要なも
のである。また近年，経口投与可能な AT2 受容体直接刺激薬である compound 21 (C21)が開発さ
れ，臨床治験が始まった。最近，我々は C21 による直接的 AT2 受容体刺激は PPARγ 活性化を一
部介して 2 型糖尿病マウスのインスリン抵抗性を改善する可能性について報告した。そこで今回
我々は AT2 受容体直接刺激や ATIP が血管リモデリングを改善する可能性，さらにはそれらのメ
カニズムについて検討をおこなった。 
【方法と結果】 
はじめに 10 週齢の雄性野生型 C57BL/6J(WT)マウスを用いた血管障害モデルを作製し in vivo の
実験を行った。血管障害モデルはマウスの大腿動脈にポリエチレンカフを留置して作製し，以下
の 4 群に分類した。1）Control 群，2）C21 (10 μg/kg/day)投与群，3）C21+GW9662 投与群， 
氏名  莖田 昌敬  
4）GW9662 投与群。カフ留置 2 週後にエラスチカ・ワンギーソン染色により新生内膜を評価し，
カフ留置 1 週後に Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA)免疫染色により細胞増殖を，リアルタ
イム PCR 法により mRNA 発現量をそれぞれ評価した。結果，C21 投与群では血圧の変化を認め
ず，Control 群と比べてカフ留置側の新生内膜面積は減少を認め，MCP-1，TNF-α および IL-1β
の炎症性サイトカインの mRNA 発現の増加は減弱させた。これらの効果は GW9662 併用群では
減弱していた。いずれの群においても，カフ留置側では非留置側に比べ AT2 受容体の mRNA の
発現が増加していた。また同サンプルから核抽出液を採取し，PPARγ DNA-binding 活性を測定し
たところ，C21 投与により PPARγ DNA-binding 活性は増加し，GW9662 併用投与によりこの効
果は減弱した。 
次に，AT2 受容体が平滑筋細胞（VSMC）に特異的に過剰発現している 8 週齢の雄性 smAT2トラ
ンスジェニックマウス (smAT2-TG)より VSMC を採取し，in vitro での検討を行った。C21 を投
与し 24 時間後の dual-luciferase reporter assay で PPARγ の活性化を検討した。またゲルシフトア
ッセイ(EMSA)を用いて C21 投与による PPARγ DNA binding 活性を検討し，更に PPARγ を活性
化する因子についても検討した。VSMC から抽出した蛋白を細胞膜，細胞質，核内成分に分画
し Western Blot で検討した。また VSMC から mRNA を抽出し RT-PCR 法にて解析した。結果，
smAT2TG-VSMC を用いた dual-luciferase assay では C21 刺激後に PPARγ の活性化を認めた。
EMSA の検討から PPARγ DNA binding 活性は C21 投与 15 分後には上昇し 4 時間後まで維持され
た。C21 刺激後の各抽出液と特異的抗体を用いた EMSA の検討から PPARγ を活性化するコンプ
レックスの一部に retinoid X receptor (RXR)α，p300 の他，AT2 receptor-interacting protein(ATIP)が
含まれると考えられた。さらに smAT2TG-VSMC を ATIP-siRNA で処理すると C21 投与による
PPARγ 活性化は減弱した。C21 投与により ATIP の mRNA 発現，蛋白発現量はそれぞれ 3 時間，
6 時間をピークとして増加した。また，元々細胞膜上に多く存在する ATIP が，C21 投与後に核
内にトランスロケーションされる可能性も示唆された。 
最後に ATIP 過剰発現マウス（ATIP-TG）を用いてマウスの大腿動脈にポリエチレンカフを留置
して血管障害モデルを作製したところ，ATIP-TG マウスは WT（C57B/L6）マウスと比較して新
生内膜面積は減少を認めた。この新生内膜面積の減少は C21 投与によりさらに減少したが，こ
の効果は GW9662 の同時投与により著明に抑制された。また ATIP-TG の GW9662 単独投与群に
おいても無治療群の ATIP-TG に比べて著明な新生内膜の形成が認められた。 
【結論】 
以上から，我々は AT2 受容体の刺激が一部 PPARγ の活性化を介して血管保護的に作用し，AT2
受容体の刺激による PPARγ の活性化において ATIP が重要な役割を担っている可能性があるこ
とが示唆された。 
 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
血管リモデリング 
アンジオテンシン II 2型 (AT2) 受容体 
AT2 receptor-interacting protein (ATIP) 
PPARγ 
 


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