Ehime University Institutional Repository

藤原, 一弘

中尾, 走

小田, 哲志

Japanese

教員と子どものいじめ対応能力を高めるプログラム - 葛藤場面や分岐点に着目した事例問題の開発と可能性

西, 甲介

 
 
1 
 
愛媛大学農学部紀要 63 号：1－4（2018） 
Bulletin of Faculty of Agriculture, Ehime University, 63: 1－4 (2018) 
 
学会賞受賞研究 
免疫系に作用する機能性食品成分の探索および作用機序の解明 
 
西 甲介* 
Kosuke NISHI: 
Exploring Food Ingredients that Affect the Immune System and Elucidating Their Mechanism of Action 
 
Abstract 
Food contains not only nutrients but also other biologically active ingredients. Effects of such ingredients 
on human health are called food functionality. Remarkable advance in animal cell technology has enabled us 
to readily explore food ingredients with the functionality and to understand their mechanism of action. We 
have focused on the food functionality that contributes to alleviation of allergic symptoms and to suppression 
of inflammation. Several food ingredients have been identified to exhibit the anti-allergy and/or 
anti-inflammatory activities, and their mechanism of action has been elucidated in our laboratory. The 
Japanese Association for Animal Cell Technology has recognized our contributions in the area of food 
functionality and thus presented the Young Scientist Award on 7 March 2018 at Osaka University. Several 
food ingredients with the functionality identified in our laboratory are herein introduced. 
Key words: Food functionality, Anti-allergy effect, Anti-inflammatory effect, Animal cell technology 
 
 
1. はじめに 
食品には，我々の生存に必須な栄養素だけでなく，
それ以外に様々な成分が含まれている．その中には生
存に必須ではないが，我々の生理機能に影響を与える
成分がある．そのような成分が発揮する効果を生体調
節機能と呼ぶ．その中でも，特定の保健目的が期待で
きる（健康の維持または増進に役立つ）効果を食品の
機能性あるいは食品機能と呼ぶ．薬食同源，あるいは
医食同源という言葉があるように，人類は古くから食
物が我々の健康に及ぼす効果・効能を認識しており，
現在でも生薬などとして利用している。 
従来は，食物を食べた後に人体に生じる影響を経験
することで，その効果・効能を認識していた。しかし，
高血圧や脂質異常症など，症状を自覚しにくい場合，
それらの症状を緩和する，あるいは症状の発症を予防
する効果が食物にあったとしても，その認識は困難で
ある．一方，近年の動物細胞工学分野の発展に伴い，
種々の培養細胞を用いることで，食物成分の未知の効
果・効能を容易に発見できるようになってきた。本稿
では，愛媛大学農学部動物細胞工学教育分野で保健効
果が新たに発見された食品成分の中から，特にアレル
ギー反応，または炎症反応の抑制に関与するものにつ
いて概説する． 
2. 食品成分のアレルギー反応抑制効果 
2.1. ノビレチンのアレルギー症状緩和効果 
アレルギーとは，生体にとって本来無害な物質を免
疫系が有害とみなし，その物質（アレルゲン）に対し
て過剰に免疫応答することである．我が国においては，
国民の約半数がなんらかのアレルギー疾患に罹患して
いると言われている．アレルギーは罹患者の QOL（生
活の質）の低下を招くため，一般には，抗ヒスタミン
剤などの医薬品によって症状を緩和させるが，副作用
が生じる場合も少なくない．そのため，筆者らは食品
成分によるアレルギー症状の緩和を目指すことにした．
食品成分による効果は，医薬品のそれに比べると小さ
いものの，食事として摂取可能で，副作用が生じにく
い． 
アレルギー症状は一般に 4 種類に分類されるが，ア
レルギー罹患者の多くは I 型アレルギーである．I 型ア
2018 年 10 月 30 日受領 
2018 年 10 月 30 日受理 
＊愛媛大学大学院農学研究科動物細胞工学教育分野 
 
 
2 
 
レルギーでは，アレルゲンに特異的に結合する IgE 抗
体が体内に生じ，その IgE 抗体が組織中のマスト細胞
や血液中の好塩基球の表面に結合している．これらの
細胞は，ヒスタミンなどの化学物質を含む顆粒を細胞
内部に貯蔵している．アレルゲンが体内に侵入すると，
それらの細胞上の IgE 抗体と結合し，細胞の活性化が
起こり，顆粒内容物を細胞外に放出する．これを脱顆
粒反応と呼ぶ．筆者らは，この一連の反応においてヒ
スタミンを放出する免疫細胞であるマスト細胞や好塩
基球に着目し，ラット好塩基球白血病細胞株である
RBL-2H3細胞を用いて脱顆粒反応を抑制する食品成分
を探索した．その結果，柑橘果皮に含まれるポリメト
キシフラボンの一種であるノビレチンが脱顆粒反応を
抑制することを突き止めた（Onishi ら，2014）．さらに，
マウスにノビレチンを経口的に摂取させた後，生体内
でアレルギー反応を強制的に惹起させた場合において
も，ノビレチンはアレルギー反応を有意に抑制するこ
とを発見した．以上の結果から，ノビレチンはアレル
ギー症状を緩和する有望な食品成分であることが示唆
された． 
2.2. ノビレチンとβ-ラクトグロブリンによるアレ
ルギー症状の共同緩和効果 
筆者らはノビレチンとは別に，乳成分である β-ラク
トグロブリンにも RBL-2H3 細胞の脱顆粒反応を抑制
する効果があり，マウスに経口摂取させた後に，生体
内でアレルギー反応を強制的に惹起させた場合におい
ても，アレルギー症状を緩和する傾向にあることを発
見した（Nishi ら，2014）．漢方薬は複数の生薬を組み
合わせて効果・効能を高め，副作用を低減することが
知られているが，筆者らもノビレチンと β-ラクトグロ
ブリンの組み合わせによってアレルギー症状の緩和効
果が高まる可能性があると考え，評価した．その結果，
ノビレチンを β-ラクトグロブリンと同時に RBL-2H3
細胞に作用させた場合，ノビレチン単独で作用させた
場合と比べて脱顆粒反応がより強く抑制されることを
見出した（Yasunaga ら，2016a）．また、ノビレチンを
β-ラクトグロブリンとともにマウスに経口摂取させた
後，生体内でアレルギー反応を強制的に惹起させた場
合，ノビレチンのみを摂取させた場合と比べてアレル
ギー症状の緩和効果が高まることを確認した．さらに，
精製された食品成分ではなく，それらを含む食材によ
るアレルギー反応への影響についても検討した．即ち，
ノビレチンと β-ラクトグロブリンの代わりに，ウンシ
ュウミカン果皮とヨーグルトを花粉症モデルマウスに
経口投与し，アレルギー症状に及ぼす影響を評価した．
その結果，ウンシュウミカン果皮単独投与群，あるい
はヨーグルト単独投与群と比較して，ウンシュウミカ
ン果皮とヨーグルトの共投与群では，アレルギー症状
に対して，より強い緩和効果が観察された（図１）．以
上の結果から，ノビレチンを含む食材を単独で利用す
るよりも，β-ラクトグロブリンを含む食材と組み合わ
せて利用したほうが，より強い効果が期待できると示
唆された． 
2.3. レスベラトロールとピセアタンノールの
IgE 抗体産生抑制効果 
前述したように，I 型アレルギーではアレルゲンに対
する IgE 抗体が体内に生じ，それがアレルゲンと反応
してアレルギー症状を誘発するため，IgE 抗体産生の
抑制はアレルギー症状の緩和につながると期待できる．
筆者らは，IgE 抗体を恒常的に産生するヒト骨髄腫細
胞株である U266 細胞を用いて，IgE 抗体産生を抑制す
る食品成分を探索した．その結果，パッションフルー
ツ種子のエタノール抽出物が U266 細胞の IgE 抗体産
生を抑制することを発見した（Mizusaki ら，2017）．抽
出物に含まれる活性成分の同定を試みた結果，スチル
ベノイドの一種であるレスベラトロールとピセアタン
ノールが活性成分であることを突き止めた．また、ア
レルギー性接触性皮膚炎を発症したマウスにレスベラ
トロール，またはピセアタンノールを継続的に経口投
与した．その結果，レスベラトロール投与群，および
ピセアタンノール投与群のマウス血液中の IgE 抗体濃
度が非投与群マウスのそれと比較して有意に低下する
ことを見出した．以上の結果から，パッションフルー
ツ種子や，レスベラトロール，またはピセアタンノー
ルを豊富に含む食材は，アレルギー症状を緩和する機
能性食品素材になり得ると示唆された．今後，ヒト介
入試験を実施したいと考えている． 
3. 食品成分の抗炎症効果 
3.1. リゾチーム 
炎症とは生体の防御反応の一種で，細胞や組織の損
傷，あるいは病原体による感染に対して免疫系が起こ
す応答であり，急性炎症と慢性炎症に区別される．近
年，内臓脂肪型肥満状態の脂肪組織などで生じる慢性
炎症が生活習慣病の病態基盤として認識されており，
抗炎症効果を有する食品成分による慢性炎症の収束に
期待が高まっている．慢性炎症組織では，免疫細胞の
一種であるマクロファージが活性化して集積すること
が知られている．そこで筆者らは，マウスマクロファ
ージ様細胞株である RAW264.7 細胞をグラム陰性菌細
胞壁外膜成分であるリポ多糖で過剰に活性化させ，そ
の活性化状態を抑制する食品成分を探索した．活性化
 
 
3 
 
したマクロファージは，炎症性サイトカインと呼ばれ
るタンパク質を分泌するため，その産生量を指標とし
た．その結果，卵白由来のリゾチームが RAW264.7 細
胞の活性化状態を抑制することを発見した（Tagashira
ら，2018）．抑制効果の作用メカニズムを検討した結果，
マクロファージの活性化に関与する細胞内シグナルが
リゾチームによって阻害され，関連する遺伝子の発現
が下方調節され，その結果，炎症性サイトカインの分
泌が抑制されることが明らかになった。マクロファー
ジには，病原体や死細胞を貪食して生体から除去する
はたらきもあるが，リゾチームはマクロファージの活
性化を抑制する一方で，その貪食能には影響しないこ
とを確認した．以上の結果から，リゾチームを豊富に
含む卵白は，炎症反応を緩和する効果のある食材であ
る可能性が示唆され，現在，経口投与した場合の生体
への効果を評価中である． 
3.2. ノビレチン 
前述したとおり，肥満状態の脂肪組織では慢性炎症
が生じていることが知られている．脂肪細胞はケモカ
インとよばれるタンパク質を分泌して，脂肪組織の機
能を調節することが知られているが，ケモカインには
免疫細胞を誘因するはたらきがあり，誘引された免疫
細胞が炎症の形成に関与することが知られている．筆
者らは，マウス前駆脂肪細胞株である 3T3-L1 細胞を脂
肪細胞に分化させた後，その細胞のケモカイン産生を
抑制する食品成分を探索した．その結果，上述のノビ
レチンにケモカイン産生抑制効果があることを突き止
めた（Yasunaga ら，2016b）．この効果は，分化前の前
駆脂肪細胞や、分化後に脂肪を過剰に蓄積した脂肪細
胞でも認められた．抑制効果の作用メカニズムを検討
した結果，ケモカイン遺伝子の発現調節を担う細胞内
シグナル伝達がノビレチンによって阻害されることが
明らかになった。以上の結果から，ノビレチンは脂肪
組織における慢性炎症を収束する効果がある可能性が
示唆された．ノビレチンを経口投与した場合の生体の
脂肪組織への効果は，現在検討中である． 
4. おわりに 
ウンシュウミカン果皮とヨーグルトの組み合わせに
よるアレルギー症状緩和効果は，医学部教員による介
入試験によって，ヒトに対しても発揮することが実証
され，四国乳業株式会社から販売されているエヌプラ
スドリンクヨーグルトなどの一連の商品開発の基盤的
知見となった．今後も自治体や地域企業等と協働して
研究成果を活用し，食と健康に関連した領域で地域社
会の活性化につながる取り組みに貢献したい． 
一方，iPS 細胞の作製やゲノム編集技術による遺伝
子操作など，動物細胞工学をとりまく技術は近年，飛
躍的に進歩している．また，ゲノムワイド関連解析や
広範な疫学調査などから，食品機能の新たなターゲッ
トが続々と発見されている．これらの技術や情報を上
手く活用して，現在の研究内容の更なる発展にも挑み
たい． 
謝辞 
このたび日本動物細胞工学会奨励賞を受賞し，平成
30 年 3 月 7 日に大阪大学吹田キャンパスで受賞講演を
行った．受賞対象は，筆者が平成 22 年 3 月に着任して
以来，愛媛大学農学部動物細胞工学教育分野で行って
きた研究内容である．本研究を遂行するにあたり，同
教育分野の菅原卓也教授に多大なるご指導，ご支援を
頂いた。この場を借りて，心より感謝申し上げる．ま
た，本研究を推進するにあたり，ご協力頂いている諸
先生方，および研究を一緒に進めている研究員・学生
諸氏に深く感謝申し上げる． 
引用文献 
Mizusaki, A., Nishi, K., Nishiwaki, H., Ishida, M., 
Tamamoto, T., and Sugahara, T. (2017) Suppressive 
effect of ethanol extract from passion fruit seeds on 
IgE production. Journal of Functional Foods 32: 
In
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数
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分
間
）
図１ ウンシュウミカン果皮，ヨーグル
ト乳清，およびそれらの混合物の経口投
与が花粉症モデルマウスのアレルギー症
状に及ぼす効果（Yasunagaら(2016a)を改
変）**P < 0.01（対対照群）
**
**く
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回
数
（
3
0
分
間
）
 
図 1 ウンシュウミカン果皮、ヨ ト乳清、
およびそれらの混合物の経口投与が花粉症モデル
マウスのアレルギー症状に及ぼす効果（Yasunaga
ら（2016a）を改変） **P < 0.01（対対照群） 
 
 
4 
 
176-184. 
Nishi, K., Teranishi, M., Yasunaga, S., Iitsuka, M., 
Matsumoto, S., and Sugahara, T. (2014) The major 
whey protein β-lactoglobulin inhibits IgE-mediated 
degranulation of RBL-2H3 cells and passive 
cutaneous anaphylaxis in mice. International Dairy 
Journal 39: 89-95. 
Onishi, S., Nishi, K., Yasunaga, S., Muranaka, A., 
Maeyama, K., Kadota, A., and Sugahara, T. (2014) 
Nobiletin, a polymethoxy flavonoid, exerts 
anti-allergic effect by suppressing activation of 
phosphoinositide 3-kinase. Journal of Functional 
Foods 6: 606-614. 
Tagashira, A., Nishi, K., Matsumoto, S., and Sugahara, T. 
(2018) Anti-inflammatory effect of lysozyme from 
hen egg white on mouse peritoneal macrophages. 
Cytotechnology 70: 929-938. 
Yasunaga, S., Kadota, A., Kikuchi, T., Kubo, C., Nishi, 
K., and Sugahara, T. (2016a) Effect of concurrent 
administration of nobiletin and β-lactoglobulin on 
the symptoms of Japanese cedar pollinosis models 
in mice. Journal of Functional Foods 22: 389-397. 
Yasunaga, S., Domen, M., Nishi, K., Kadota, A., and 
Sugahara, T. (2016b) Nobiletin suppresses 
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) 
expression by regulating MAPK signaling in 
3T3-L1 cells. Journal of Functional Foods 27: 
406-415. 


免疫系に作用する機能性食品成分の探索および作用機序の解明

赤間, 道夫

愛媛大学の入試データ分析からみた県内就職率50%実現の課題

西, 聡子

近世後期の地域文化と四国遍路 : 阿波半田地域を事例に

上田, 敏子

教員養成課程の陸上競技科目における主体的な学びを重視した授業の取り組み

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

川上, 大志

KAWAKAMI, Hiroshi

（第７号様式） 
 
学位論文審査結果の要旨 
 
   氏     名  川上 大志 
 
 
 
 
 
   審 査 委 員 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
                                      
 
                                      
 
                                      
 
                                      
 
                                      
 
 
       
論  文  名 心房細動アブレーション後再発に対する睡眠呼吸障害の影響 
        ：Type-3 ポータブルモニターを用いた検討 
      審査結果の要旨 
【研究内容のまとめ】 
研究の背景  近年、カテーテルアブレーションの発展に伴い、心房細動治療は劇的に進歩し
た。かつての心房細動に対する洞調律維療法は、Na チャネル遮断薬に代表される抗不整脈薬
しか選択肢がなかった。抗不整脈薬は時に催不整脈作用をもたらし、洞調律を維持することで
得られる利益を相殺してしまうことが問題であった。1998 年に心房細動の起源が肺静脈に存
在することが報告され、そこからカテーテルアブレーションによる心房細動治療（肺静脈隔離
術）が急速に発展した。今日では肺静脈隔離術の有効性は確立しており、多くの心房細動患者
に恩恵をもたらしている。しかしながら、心房細動アブレーションの大きな問題点の一つにア
ブレーション後再発が存在する。その再発リスク因子に関してはこれまで様々な検討がなされ
ているが、その一つに睡眠呼吸障害が挙げられる。睡眠呼吸障害は心房細動発症率を増加させ
るリスク因子である。また、睡眠呼吸障害を合併している心房細動患者に対するカテーテルア
ブレーション治療効果は、非合併例に比較して限定的であることが近年の研究で明らかになっ
ている。つまり、心房細動アブレーション成績の向上には、睡眠呼吸障害の診断治療が不可欠
といえる。睡眠呼吸障害診断のゴールドスタンダードは標準睡眠ポリグラフ検査である。しか
しながら、同検査は入院が必要であり、煩雑かつ高額な費用がかかるため、心房細動アブレー
ション患者全例に施行することは困難である。そこで我々は睡眠呼吸障害のスクリーニング検
査として近年盛んに使用されている簡易モニター（type-3 ポータブルモニター）に着目した。
これまで心房細動アブレーション後再発と type-3 ポータブルモニターで評価した睡眠呼吸障
害の関連性検討した研究は存在しなかった。ゆえに、type-3 ポータブルモニターで評価した
無呼吸・低呼吸指数（apnea-hypopnea index: AHI）は心房細動アブレーション後再発に関連
するという仮説をたて、それを検証すべく臨床研究を行った。 
対象と方法  2010 年 8 月から 2014 年 6 月の間に当院で初回心房細動アブレーションと睡眠
呼吸障害評価を同時に施行した心房細動患者連続 133 例のうち、アブレーション前後に CPAP
治療を受けた 9 例を除いた連続 124 例を対象とした（男性:85 例、平均年齢 61±10 歳、発作性
心房細動:81 例）。初回心房細動アブレーション後の成績と AHI の関係を後ろ向きに検討した。
睡眠呼吸障害の評価は PHILIPS RESPIRONICS 社製の type-3 ポータブルモニター（Smart Watc
h PMP-300E）を用いて入院中に AHI を測定した。 
結果と結語  平均観察期間 13±7 ヶ月の間に、47 名（38％）に心房細動再発を認めた。心房
細動再発の有無で 2 群に分けて患者背景を比較したところ、再発を認めた患者は認めなかった
患者に比べて AHI および左房容積係数（LAVI: ml/㎡）が有意に高値であった（AHI: 21±12 
vs 14±10, p＝0.011; LAVI:45±7 vs 32±10、p<0.0001）。Type-3 ポータブルモニターで評
価した AHI が独立した再発因子になりうるか多変量解析を行ったところ、傾向は見られたもの
の有意差は認めなかった（P＝0.096）。患者全体での独立した再発因子は従来から提唱されて
いる LAVI のみという結果であった。しかしながら、発作性心房細動（83 例）と持続性心房細
動（41 例）に分けて比較検討したところ、発作性心房細動では AHI が LAVI と同様にアブレー
ション後再発の独立した予測因子であることが判明した（HR 1.03, 95%CI 1.00-1.06, p=0.0
34）。一方、持続性心房細動では独立した予測因子となり得なかった。持続性心房細動は左房
リモデリングが進行しており、発作性心房細動よりも複数の再発因子を持つため、睡眠呼吸障
害の影響は発作性心房細動よりも小さくなった可能性が考えられた。発作性心房細動において、
AHI 14.1 をカットオフ値とした場合、AHI≧14.1 の患者はアブレーション後再発が 3 倍高い
ことが明らかになった。発作性心房細動に対しカテーテルアブレーション治療を施行する患者
において type-3 ポータブルモニターを用いた睡眠呼吸障害の評価は、予後予測に有用である
ことが示唆された。 
【審査会のまとめ】 
公開審査会は、平成 30 年 1 月 17 日に開催された。申請者は、研究発表を英語で行った。 
前半で心房細動と心房細動アブレーション治療を含めた基礎的、臨床的背景について述べ、
後半で論文の内容についての発表を行った。研究発表の後、主査、副査らとの質疑応答が行わ
れた。①Type-3 ポータブルモニターと標準睡眠ポリグラフ検査に関して、汎用性や精度の違
いについて、②アブレーション後の再発に関して、発作性心房細動と持続性心房細動の患者背
景で治療薬などの違いや早期再発か晩期再発による違いについて、③また再発の原因や機序に
ついて、④再発の危険性が高い症例の追加治療や呼吸療法ついて、⑤LAVI 以外で血行動態を
含めた左房機能等を評価する指標の有無やそれらの結果について等の質問がなされ、申請者は
的確に応答した。最後に申請者は本研究の今後の展望等についても言及した。 
審査委員は、申請者が本論文関連領域に対して学位授与に値する十分な見識と能力を有する
ことを全員一致で確認し、本論文が学位授与に値すると判定した。 
 


English

Apnea-hypopnea index as a predictor of atrial fibrillation recurrence following initial pulmonary vein isolation: usefulness of type-3 portable monitor for sleep-disordered breathing

TAKAHASHI, Motoyasu

Budget of Ie, family and household: an empirical historical study for the paralleling and contrasting of regions in Japan and Europe

小川, 勉

アイルランド英語(Hiberno-English)における単数一致

TIDMARSH, Andrewh

Using the Flipped Classroom, Blended Learning and Learning Management Systems to Adapt Teaching Processes to Meet the Challenges of the Quarter System

高橋, 平徳

杉田, 浩崇

山﨑, 哲司

地域との連携・協働を担う教員に求められる資質・能力を構成する概念に関する一考察

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