Ehime University Institutional Repository

山本, 與志隆

YAMAMOTO, Yoshitaka

Japanese

Die Möglichkeit des anderes Denken als die Logik im Heideggers Denken

ISSN 2760-2338 
 
 
愛媛国文と教育 
 
 
第  57  号   令和 7 年 8 月 
 
 
〈論文〉 
中学校国語科における古典の授業実践 
 ―「敦盛の最期」を読む―      村井 裕弥    1 
 
社会生活における「話すこと・聞くこと」の学び 
 ―「質問で相手の思いに迫る」（中学校 3 年・光村図書）を例に― 
             永廣 結衣    8 
 
『故郷』(魯迅 中 3)の学習指導 
 ―翻訳の比較の可能性―      三浦  和尚 
             土居 由里果  18 
 
 
 
 
彙報                  58 
 
愛媛大学教育学部国語国文学会 


表紙・目次

淡野, 寧彦

TANNO, Yasuhiko

竹田, 夏菜

TAKEDA,, Kana

Operational Structure of a Marche in the Hilly Areas of Toon City, Ehime Prefecture through the Formation of Human Networks-Focusing on the “I Marche”

Ehime University (愛媛大学)博士（工学）doctoral thesi

山田, 航大

（第６号様式）
学位論文審査の結果の要旨 
氏  名 山田 航大
審査委員
主  査 澤崎 達也
副  査 高井 和幸
副  査  野澤 彰
副  査  竹田 浩之
論 文 名
Studies on the analysis of extracellular and drug-induced protein interactions  
with proximity biotinylation
審査結果の要旨
細胞内のタンパク質は単独で機能していることは少なく、他のタンパク質と相互作用して機能
を発揮する。例を挙げると、細胞の外部刺激に対する応答では細胞内でタンパク質の相互作
用リレーが行われることで刺激に応答する。このように細胞の機能を理解するためには、タンパ
ク質がどのような複合体を形成するかの理解が必要である。そのため、これまでに酵母ツーハイ
ブリッド法など、さまざまなタンパク質-タンパク質相互作用(PPI)解析法が開発されてきた。しか
し、これらのPPI解析系では本来の相互作用が起こる細胞内環境とは異なる環境下でのPPI解
析系であることが課題であった。タンパク質の相互作用は刺激依存的に変化するため、細胞内
環境下でのPPI解析は生命現象を理解する上で重要である。近年、細胞内の直接的な相互作
用を解析するツールとして近接標識技術が開発された。近接標識技術によって細胞内環境下
でのリアルな相互作用を捉える技術が格段に進化を遂げた。近接標識法は、近接ビオチン化
酵素などの近接標識技術を使用して目的タンパク質の近位タンパク質をビオチン標識する事
によって、相互作用を直接的に解析する技術である。しかし、このような近接標識法という画期
的な技術も、適用範囲を広げるためにいくつかの問題点を解決する必要性があった。
申請者の学位論文の目的は、このような近接標識法を用いたタンパク質間相互作用解析の
使用範囲拡大のために、近接標識法に適した検出タグ技術の開発、細胞外膜タンパク質相互
作用解析法の開発、バイファンクショナル化合物が惹起する細胞内インタラクトームの解析法
開発である。
申請者は、これまでの検出タグは、リジン残基やチロシン残基を含んでおり、近接標識法には
適していなかったために近接標識法に適した検出タグ技術の開発を行なった。申請者はマラリ
ア原虫のタンパク質配列GATS配列という10アミノ酸を特異的に認識する抗体(anti-GATS抗体)を
利用したタグ技術であるGATSタグ技術が近接標識法に有効であることを見出した。そして、anti-
GATS抗体は高い抗原特異性であることを明らかにした。これらの結果から、従来の近接標識
法での課題であった検出タグに関する課題を解決するGATSタグ技術の開発に成功した。
次に申請者は、近接ビオチン化酵素での細胞外膜タンパク質相互作用解析系のために細胞
外膜タンパク質のFab領域に近接ビオチン化酵素AirIDを融合する技術FabID法を開発した。
上皮成長因子受容体EGFRを解析対象としてFabID法でEGFRの細胞外領域と相互作用する
タンパク質を網羅的に解析した。解析の結果、FabID法を使用することで、EGFRと相互作用す
るタンパク質に加えてEGFRの細胞外領域と相互作用する新規タンパク質を明らかにした。また
EGFRは重要ながんの創薬ターゲットであり分子標的薬(EGFR-TKI)が開発されてきた。しかし、
これまではEGFR-TKIがEGFRに結合した際のexPPI変化は技術的に解析が困難であった。そ
こで、申請者は、FabID法によってEGFRにEGFR-TKIが結合した際の細胞外相互作用変化を
検証することに成功した。FabID法は、ネイティブな膜タンパク質のexPPI解析が可能であり、膜
タンパク質に薬剤やリガンドが結合した際の相互作用変化も解析可能なexPPI解析の強力なツ
ールであることが明らかとなった。
さらに申請者は、AirIDを用いたヘテロバイファンクショナル化合物が惹起するインタラクトーム
の解析系を開発した。AirIDを融合したタンパク質を使用することで6種類のヘテロバイファンク
ショナル化合物を用いて、標的タンパク質のインタラクトーム変化の解析に成功した。また、
CRBNのE3 ligand結合ドメインのみをAirIDに融合したThBD融合AirIDを使用することで標的
タンパク質のインタラクトームを高効率にビオチン標識出来ることを明らかにした。これらの結果
は、申請者が開発した技術はヘテロバイファンクショナル化合物の新たな評価方法として使用
できることを示唆していた。
以上のように、本学位論文研究は、近接標識酵素に適した検出タグ技術を開発し、これまで
困難であった近接ビオチン化酵素を用いた細胞外膜タンパク質相互作用解析技術法を開発
し、ヘテロバイファンクショナル化合物が惹起するインタラクトーム解析系を開発した。これらの
研究は、今後の近接ビオチン化標識法を用いたタンパク質相互作用解析における重要な成果
である。従って、本論文は、博士 (工学) の学位論文として十分価値があると判定した。 


English

近接ビオチン化法を基盤とした細胞表面および薬剤により誘導されるタンパク質間相互作用解析に関する研究

Ehime University (愛媛大学)博士(医学)thesi

中村, 和

（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
 氏   名  中村 和 
 
 
 
 論 文 名  内側視床上電気刺激は限局した帯域の高ガンマ活動を大脳皮質に惹起する  
 
 
 
 
 
 
 
学位論文要旨 
視床は神経ネットワークにおけるハブの役割を担っているとされ、あらゆる皮質領域へ神経
線維を投射している。嗅覚を除いて大脳皮質に入力されるほぼすべての情報を中継しており、
情報伝達において重要な役割を果たしている。脳波の形成においても中心的な役割を担ってお
り、20Hz 未満の脳波リズムは皮質と視床の連関で形成され、皮質下核のコントロール下で局所
の興奮性を変容させていると考えられている。このような視床-皮質間のループ構造は、てんか
ん性活動の伝播にも関与していると考えられている。しかし実際には、視床と大脳皮質の活動
電位を同時に記録する機会は極めて限られており、その電気生理学的相互作用についてはほぼ
未解明である。本研究では、脳神経外科手術において側脳室が開放され、視床と大脳皮質の表
面に電極を留置することが可能な症例に対して、電気刺激および記録を行い、皮質に惹起され
る反応について解析を行った。 
2021 年から 2023 年にかけて京都大学脳神経外科で悪性神経膠腫に対する摘出術を受けた患
者のうち、1) 開頭手術、2) 側脳室が大きく開放される、3) 体性感覚誘発電位、運動誘発電位、
皮質-皮質誘発電位（CCEP）等の神経モニタリングを行う、4) 覚醒下手術を行う、これらを満
たし、適切な記録が行われた 6 症例を解析対象とした。なお本研究は京都大学大学院医学研究
科倫理委員会の承認を得ており（C1082）、全患者に対して適切なインフォームドコンセントを
得ている。 
開頭後、大脳皮質の中心溝を跨ぐような位置に 4×4 極の電極を留置した。病変の摘出に伴い
側脳室が開放された後、1×4 極の電極を挿入して、視床表面に留置した。隣接する 2 つの電極
を刺激電極として、視床および皮質から双極性電気刺激を行い、皮質における誘発反応を記録  
氏名   中村 和     
した。刺激および記録の条件については CCEP に関する過去の報告に則り、視床から刺激する
場合も同条件とした。本研究では視床-皮質誘発電位を TCEP と命名した。記録された CCEP、
TCEP に関しては時間周波数解析を行い、高ガンマ活動（HGA）を含む広域周波数に惹起され
る反応（CCSR、TCSR）を解析した。刺激により惹起された有意な反応を抽出するべく、クラ
スターレベルのノンパラメトリック並べ替え検定を適用した。CCSR と TCSR における周波数
帯域ごとの反応の違いに着目し、統計解析を行った。  
電極の留置位置については、Brainlab ナビテーションシステムで記録した座標情報、術前に
施行された MRI 画像をもとに、MNI 座標へプロットすることで確認した。症例ごとにばらつき
はみられたものの、視床表面に留置された 24 個の電極のうち、17 個が視床の背内側核に位置
していた。有意な CCSR、TCSR は、6 例全てにおいて刺激直後（20ms-40ms）に観察されてい
た。パワー上昇が認められた電極位置は、症例によって大きく異なっていた。TCSR では 100Hz
付近の限局した周波数帯域における HGA パワー上昇を認める一方、CCSR ではより広い周波数
帯域でパワー上昇が見られていた。統計解析においても、TCSR のパワー変調は CCSR と比較
してより狭い帯域に惹起されることが示された（p = 0.444）。なお、TCSR でパワー変調を示す
電極の分布については、前頭葉と頭頂葉で有意差は認められなかった（p = 0.2883）。HGA パワ
ー上昇に続いてパワー低下が観察される電極の比率は、CCSR が 31%（168 電極中 52 電極）、
TCSR が 0.8%（240 電極中 2 電極）であり、CCSR の方が TCSR よりも高い値を示した。 
TCSR の解析により、視床表面に対して電気刺激を行った際の視床-大脳皮質間の電気生理学
的結合性が示された。また、CCSR と比較すると、TCSR は 100Hz を中心とする限局した周波数
帯域の高ガンマ活動を大脳皮質に惹起することが示された。CCSR において HGA パワー上昇の
後にパワー減少が生じる現象が確認されたが、TCSR ではほぼ見られなかった。「パワー上昇の
程度が強ければ強いほど、その直後にパワー減少を引き起こしやすい」という点は先行研究で
も明らかにされている。TCSR のパワー上昇の程度が小さいため、今回の結果に繋がったもの
と推察される。一般に、視床からの投射線維は、大脳の広範な領域に線維を送り意識や覚醒水
準の調節に関わる非特殊投射系と、大脳皮質の特定の領域と双方向性の連絡を有する特殊投射
系の 2 つが存在するとされている。今回視床刺激に用いた電極は背内側核の表面に位置してい
たが、パワー変調をきたした部位にはばらつきが大きく、一定の傾向を示さなかった。今回の
刺激方法では、視床の亜核を選択的にではなく広範囲に刺激した形となったため、非特殊投射
系により刺激が伝達された可能性が考えられる。術中に行った記録であり、生理的条件と異な
ることや、環境ノイズの影響が除去しきれないことなど、手法的限界はあるものの、過去に報
告のない手法で視床と皮質の接続性および刺激により惹起される反応を解析した。今後さらな
るデータを蓄積し、今回の結果と比較することで、視床皮質ネットワークに関する新たな知見
が得られるものと考えられる。  
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
視床皮質結合  
神経ネットワーク  
皮質-皮質誘発電位  
視床投射  
時間周波数解析  


内側視床上電気刺激は限局した帯域の高ガンマ活動を大脳皮質に惹起する

山下, 登

（第７号様式） 
学位論文審査結果の要旨
 氏 名 山下 登 
 審 査 委 員 
 論 文 名  妊娠中の母親の貧血と幼児のアトピー性皮膚炎リスクとの関連： 
前向きコホート研究 
   審査結果の要旨 
【背景】 
日本では他の先進国に比較すると，妊娠中の貧血の有病率が高い．妊娠中の貧血は早産
や低出生体重などのリスクを高めるが，小児アレルギー疾患との関連については十分なエビデ
ンスがない．特に妊娠中の貧血とアトピー性皮膚炎との関連を検討した研究は非常に少なく，
結果も一貫していない．本研究では，九州沖縄母子保健研究のデータを活用し，妊娠中の貧血
と 2 歳時幼児におけるアトピー性皮膚炎リスクとの関連を検討した． 
【方法】 
2007 年 4 月から 2008 年 3 月にかけて，九州および沖縄県内の 423 の産科医療機関を受
診した 1757 名の妊婦を対象とした．本研究では，2 歳時追跡調査に参加し，解析に必要な変
数に欠損のない母子 1354 組を解析対象とした．貧血治療のために鉄剤の投与を受けていた場
合，貧血ありと定義した．2 歳時追跡調査には International Study of Asthma and Allergie
s in Childhood （ISAAC）の質問及び医師によるアトピー性皮膚炎の診断に関する質問があり，
ISAAC に基づくアトピー性皮膚炎及び医師診断アトピー性皮膚炎を定義した．統計解析では，
居住地域，親の教育歴，家計の年収，親のアレルギー疾患の既往歴，子の出生体重，性別，母
乳摂取期間，妊娠中の母親の喫煙，出生後の家庭内喫煙を交絡因子として補正し，多変量ロジ
スティック回帰分析を用いて，補正オッズ比を算出した．
【結果】 
主　査　　　藤澤　康弘
副　査　　　杉山　隆
副　査　　　山之内　純
副　査　　　三宅　映己
副　査　　　渡邊　祥二郎
解析対象 1354 組の母子のうち，妊娠中の母親の貧血の有病率は 52.8%であった．生ま
れた子の 2 歳時における ISAAC に基づくアトピー性皮膚炎及び医師診断アトピー性皮膚炎の有
症率は各々16.9%（229 人）と 4.6%（62 人）であった．妊娠中に母親の貧血がなかった場合に
比較して，妊娠中の母親の貧血は，2 歳時における医師診断アトピー性皮膚炎のリスクの高ま
りと有意な関連を認めた（補正オッズ比 1.79, 95% CI: 1.04－3.17）．一方で，ISAAC に基
づくアトピー性皮膚炎との関連は認めなかった（補正オッズ比 0.97, 95% CI: 0.72－1.29）． 
【考察】 
本研究は世界で初めて妊娠中の母親の貧血が幼児の医師診断によるアトピー性皮膚炎の
リスク上昇と関連することを示した．英国の出生前コホート研究である Avon Longitudinal S
tudy of Parents and Children 研究では臍帯血の鉄濃度が高いほど幼児のアトピー性皮膚炎
のリスク低下と有意な関連を認めたが，妊娠中のヘモグロビン濃度と７歳時におけるアトピー
性皮膚炎リスクとの間に有意な関連を認めなかった．英国のもう一つの出生前コホート研究で
は妊娠中の母親の鉄濃度と 10 歳までの医師診断によるアトピー性皮膚炎リスクとの間に関連
を認めなかった．日本のエコチル研究では妊娠中のヘモグロビン濃度またはヘマトクリット値
と 3 歳時のアトピー性皮膚炎リスクとの間に関連を認めなかった．本研究結果はこれらの研究
成果と一致しない． 
本研究の長所として，前向き研究であり広範な潜在的な交絡因子を補正できたことであ
る．一方で，選択バイアスとして本研究参加者は日本の一般女性を代表していない，妊娠中の
貧血は自記式質問調査票の鉄剤服用に関する質問に基づいているため曝露の誤分類が生じてい
る可能性がある点が短所として挙げられる．また，今回の解析では，貧血の発症時期や検査デ
ータは活用できていないため，今後は正確な曝露評価や明確なアウトカムを用いた研究を行う
ことで，妊娠中の母体貧血が小児のアトピー性皮膚炎のリスク因子となりうるのかについて明
らかにしたい． 
 
本論文は，妊娠中の母親の貧血が幼児の医師診断によるアトピー性皮膚炎のリスク上昇
と関連する可能性を強く示唆している．公開審査会は，令和 7 年 7 月 24 日に開催され，申請
者は，研究内容を英語で明確に発表した後に，審査員から本研究に関する以下の質問がなされ
た．鉄欠乏性貧血との関連が示唆されている低出生体重との関連，先行研究におけるアトピー
性皮膚炎の診断基準，貧血の判定のタイミング，経腟分娩と帝王切開の違い，鉄剤内服を貧血
有と判定することの妥当性，交絡因子における親の影響，鉄剤投与そのものが発症に与える影
響，本研究が臨床に与えるメッセージ等々，様々な質問がされた．申請者はこれらの質問に対
して丁寧に，そして的確に回答した．また，今後の研究の方向性についての展望も述べた． 
審査委員は，申請者が本論文関連領域に対して学位授与に値する十分な見識と能力を有
することを全員一致で確認し，本論文が学位授与に値すると判定した． 


妊娠中の母親の貧血と幼児のアトピー性皮膚炎リスクとの関連：前向きコホート研究

安積, 京子

ASAKA, Kyoko

The Reality and Prospects of the Gender Gap in the Japanese Music Industry: Through a Gender Comparison of Orchestras and Music University Faculties in Japan, Germany, UK and France

盛田, 真

 
（第３号様式） 
 
 
学 位 論 文 要 旨 
 
 
 
          氏   名 盛田 真 
 
 
 
          論 文 名 肝星細胞の小胞体ストレスセンサーPERK は p38δ MAPK/IL-1β 軸を介し
て肝細胞癌の進展を促進する 
 
 
 
学位論文要旨 
 
【背景と目的】 
肝細胞癌はがん死亡者数の上位を占め、代謝機能障害関連脂肪肝炎 (MASH)に由来する肝細胞
癌の増加への対策が喫緊の課題である。肝細胞癌の腫瘍微小環境の特徴として、腸管由来の栄養
素、菌体成分などが門脈を通じて肝臓に直接流入することや非実質細胞である肝星細胞の存在が
ある。MASH では小胞体 (ER)ストレス因子であるパルミチン酸 (PA)の腸管からの吸収が亢進して
おり、PA が肝星細胞に ER ストレスを誘導し、肝細胞癌の増殖を促進している可能性がある。こ
れまでに、肝星細胞が細胞増殖作用を有する IL-1βを産生することを示してきた。しかし、肝星
細胞における PA の ER ストレスを介した IL-1β産生経路や、IL-1βが肝細胞癌の進展に及ぼす作
用は明らかではない。本研究では、MASH 肝細胞癌の腫瘍微小環境における肝星細胞の役割を明ら
かにするために、ER ストレスセンサーである PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)
に着目し、肝星細胞における ER ストレスを介した IL-1β産生機構および、肝細胞癌進展促進の
機序を明らかにすることを目的とした。 
 
【材料と方法】 
1. 不死化ヒト肝星細胞株 (LX-2)を PA で刺激し、PERK、IL-1βの遺伝子および蛋白発現をリア
ルタイム (RT)-PCR、ウエスタンブロット (WB)により評価した。 
2. PERK siRNA/plasmid を用いて PERK ノックダウン細胞 (PERK-KD)、強発現細胞を作成して、
IL-1β産生の変化を RT-PCR、WB により評価した。さらに PA で PERK-KD を刺激することで IL-
1β産生が変化するか検証した。 
3. PA あるいは Control で刺激した培養上清 (CM)中の IL-1β濃度を ELISA により測定した。 
4. ERストレス下の肝星細胞から分泌された IL-1βが腫瘍微小環境において肝細胞癌に及ぼす作 
 
氏名 盛田 真  
用を検討するため、各条件下の CM を用いて、ヒト肝癌細胞株 (HepG2)を培養した。MTT アッ
セイ、スクラッチアッセイ、トランスウェルによる浸潤/遊走アッセイにより、増殖能、遊走
能、浸潤能を検証した。 
5. PA で刺激した Control 細胞と PERK-KD から RNA を抽出して RNA シークエンス (RNA-seq)を実
施し、PA 刺激下の PERK 誘導による IL-1β産生経路の中間分子の同定を試みた。 
6. PERK の発現調節による同定分子の発現の変化を RT-PCR、WB で検証した。さらに、同定分子の
発現を調節することで IL-1βの産生が変化するかを RT-PCR、WB で検証した。 
本研究は、愛媛大学大学院医学系研究科等遺伝子組換え実験安全委員会によって遺伝子組換
え実験の承認を受けている (承認番号 M23-19)。 
 
【結果と考察】 
1. PA 刺激により、PERK、IL-1βの発現が増加した。 
2. PERK の強発現により IL-1βの発現が増加し、PERK-KD では低下した。また、PERK-KD では、PA
刺激による PERK、IL-1βの発現増加が解除されていた。これらの結果から、肝星細胞では PA
が ER ストレスを誘導し、PERK を介して IL-1β産生が増加することが示された。 
3. PA で刺激した CM では IL-1β濃度が上昇しており、肝星細胞で産生された IL-1βが細胞外に
分泌されていた。この結果より、肝細胞癌の腫瘍微小環境では分泌された IL-1βが肝癌細胞
に作用することが想定された。 
4. PA 刺激下 CM で培養した HepG2 は増殖能、遊走能、浸潤能が亢進していた。一方、PA 刺激にも
関わらず PERK-KD の CM ではこれらの作用がいずれも減弱していた。 
5. PA 刺激下 Control と比較して、PA 刺激下 PERK-KD で減少した遺伝子群を抽出した。その中で
IL-1βと関連のある分子として p38δ Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK13)を同定
した。 
6. PERK 調節により p38δ MAPK の発現は変化した。さらに、p38δ MAPK の発現を siRNA/plasmid
で調節したところ、IL-1β発現は減少/増加した。これらの結果から肝星細胞では、PA 刺激に
よる ER ストレスは PERK/p38δ MAPK を介して IL-1β産生を増加することが明らかになった。 
 
【結論】 
 MASH において腸管からの吸収が増加する PA は、肝星細胞に ER ストレスを誘導して PERK を活
性化する。そして PERK は、p38δ MAPK/IL-1β軸を介して IL-1βを分泌して、肝癌細胞の増殖能、
遊走能、浸潤能を高め、肝細胞癌の進展促進に作用する。MASH 肝細胞癌において、肝星細胞の PERK
を介した p38δ MAPK/IL-1β軸の制御は、新たな治療標的となる可能性がある。 
 
 
キーワード（３～５） 
 
 
 
肝星細胞、 
肝細胞癌、 
代謝機能障害関連脂肪肝炎、 
PERK、 
IL-1β 
 


肝星細胞の小胞体ストレスセンサーPERKはp38δ MAPK/IL-1β軸を介して肝細胞癌の進展を促進する

松浦, 紀之

MATSUURA, Noriyuki

Development of an Educational Tool for Visualizing Atmospheric Pressure Changes During Typhoon Approach: Continuous Observation Using a Weather Forecast Glass

栗田, 英幸

KURITA, Hideyuki

Variety of food value chains around the world through Mozambique, Philippines, and Japan :Case studies of branding strategy in Ehime Prefecture, Japan － Part 2

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