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Linking stress-induced translational reprogramming with amyloid-β modulation of synaptic channels in Alzheimer’s disease
No full textLa malaltia d’Alzheimer (MA) es caracteritza per una disfunció sinàptica progressiva i una alteració de l’homeòstasi proteica, en què el pèptid beta-amiloide (Aβ) i les vies d’estrès cel·lular tenen un paper central. En aquest context, aquesta tesi identifica dos mecanismes complementaris que contribueixen a la patologia de la MA. En primer lloc, es descriu una via alternativa de regulació de la resposta integrada a l’estrès (ISR), independent de la fosforilació canònica d’eIF2α. La fosforilació d’eIF2Bε mediada per GSK-3β afavoreix la síntesi de proteïnes relacionades amb l’estrès, com ATF4, i de factors patològics com BACE1, incrementant així la secreció d’Aβ. En segon lloc, es demostra que els oligòmers d’Aβ interaccionen directament amb el canal iònic TRPV4, inhibint la seva funció i alterant així l’homeòstasi del calci, que és essencial per a les cascades de senyalització postsinàptica necessàries per a la plasticitat sinàptica i la memòria. En conjunt, aquests resultats posen de manifest com tant la reprogramació translacional com la inhibició sinàptica poden convergir en la patogènesi de la MA, assenyalant possibles noves dianes moleculars.Alzheimer’s disease (AD) is marked by progressive synaptic dysfunction and disrupted protein homeostasis, where the amyloid-beta (Aβ) peptide and stress pathways play central roles. In this context, this thesis uncovers two complementary mechanisms contributing to AD pathology. First, it identifies a non-canonical eIF2α-independent regulation of the integrated stress response (ISR): GSK-3β-mediated phosphorylation of eIF2Bε enhances the translation of stress-related proteins such as ATF4, as well as disease-related factors including BACE1, thereby promoting Aβ secretion. Second, it demonstrates that oligomeric Aβ interacts directly with the TRPV4 ion channel, inhibiting its function and disturbing calcium homeostasis, which is essential for postsynaptic signalling cascades involved in synaptic plasticity and memory. Together, these findings highlight how both translational reprogramming and synaptic inhibition may converge in AD pathogenesis, pointing to potential molecular targets for therapeutic intervention.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Biomedicin
Political Representation of Future Generations: Justice, Legitimacy, and Institutional Design
No full textThis thesis establishes essential criteria for effectively and legitimately representing future generations within democratic systems, particularly in the context of environmental crises, such as climate change, natural resource depletion, and biodiversity loss. It argues that requirements of justice and legitimacy demand that political decision-making institutions adopt mechanisms for representing the interests of future generations. The thesis presents a framework for evaluating how current democratic systems should and could be reformed to uphold the rights and interests of future individuals, structured around five desiderata: institutional significance, institutional independence, pluralism, capacity for substantive representation, and accountability. Through a systematic analysis of various models such as special committees, youth quotas, minipublics, independent offices, and climate litigation through courts, this thesis proposes a multi-layered and actionable framework for representation. This approach provides both normative and practical insights for designing institutions that can meaningfully address the long-term needs of future generations, fulfilling the requirements of justice and legitimacy in democratic governance.Esta tesis establece criterios esenciales para representar de manera efectiva y legítima a las generaciones futuras dentro de los sistemas democráticos, particularmente en el contexto de crisis ambientales como el cambio climático, el agotamiento de recursos naturales y la pérdida de biodiversidad. El argumento de la tesis es que las exigencias de justicia y legitimidad requieren que las instituciones de toma de decisiones políticas adopten mecanismos para representar los intereses de las generaciones futuras. La tesis presenta un marco para evaluar cómo es que los sistemas democráticos actuales deberían y podrían reformarse para garantizar los derechos e intereses de las personas futuras, y se estructura en torno a cinco criterios: relevancia política, independencia institucional, pluralismo, capacidad sustantiva y rendición de cuentas. A través de un análisis sistemático de varios modelos, como son los comités especiales, cuotas de juventudes, asambleas ciudadanas, oficinas independientes y litigio climático a través de los tribunales, esta tesis propone un marco de acción multinivel de representación. Este enfoque ofrece perspectivas tanto normativas como prácticas para el diseño de instituciones capaces de abordar significativamente las necesidades a largo plazo de las generaciones futuras, cumpliendo con las exigencias de justicia y legitimidad de la gobernanza democrática.Programa de Doctorat en Dre
Novel transcription regulators of tissue macrophages and alternative macrophage polarization
No full textMacrophages play crucial roles in the defense of the organism against a wide range of pathogens. Macrophages can rapidly adapt to perturbations in the microenvironment due to the existence of a network of transcription factors that modulates their responses. While transcription factors that regulate macrophage identity have been widely described in the past decades, the role of transcription regulators that fine-tune tissue macrophage responses in homeostasis and infection is starting to be elucidated. Our group has previously identified transcription regulators of pro-inflammatory macrophage responses, and in the present work we have explored the function of novel transcription mechanisms that participate in the regulation of the homeostatic distribution of tissue macrophages and in anti-inflammatory macrophage responses. We have studied ontogenically different macrophage populations inhabiting different tissues and have characterized their transcription regulation. We have also compared the anti-inflammatory response of tissue macrophages and identified a specific transcriptional control of anti-inflammatory gene expression that depends on their ontogeny.Los macrófagos juegan un papel muy importante en la defensa del organismo frente a una amplia variedad de patógenos. Los macrófagos se adaptan rápidamente a las perturbaciones en el microambiente gracias a que existe una compleja red de factores de transcripción que modulan sus respuestas. En los últimos años se han identificado factores de transcripción que regulan la identidad de los macrófagos, sin embargo, apenas se está comenzando a conocer la importancia de otros factores de transcripción que permiten adaptar la respuesta de los macrófagos, tanto en condiciones homeostáticas como frente a infecciones. Anteriormente nuestro grupo identificó reguladores transcripcionales de las respuestas pro-inflamatorias de los macrófagos, y en este trabajo hemos explorado la función de nuevos mecanismos reguladores que participan en la regulación de la distribución de los macrófagos en homeostasis, así como en las respuestas anti-inflamatorias de los macrófagos. Hemos estudiado poblaciones de macrófagos con diferentes ontogenias que habitan dentro de los tejidos y hemos caracterizado su regulación transcripcional. Además, hemos comparado la respuesta anti-inflamatoria de los diferentes macrófagos tisulares y así hemos identificado que existe un mecanismo transcripcional específico que controla la expresión de genes anti-inflamatorios según el origen del macrófago.Programa de doctorat en Biomedicin
La Sintaxis en el cine inmersivo las posibilidades plásticas y expresivas del montaje en la Cinematic Virtual Reality
No full textLa Realidad Virtual Cinemática (Cinematic Virtual Reality, CVR) está emergiendo como un medio narrativo que combina elementos del cine, el teatro y los videojuegos, ofreciendo a los usuarios experiencias inmersivas de narración. Aunque comúnmente se denomina "cine inmersivo" debido a las características que comparte con el arte cinematográfico, la CVR aún se encuentra en una fase exploratoria, esforzándose por establecer un lenguaje propio que integre enfoques narrativos y estéticos diversos. Esta investigación aplicada explora las conexiones entre la CVR y el lenguaje cinematográfico, con un enfoque particular en el montaje. A través de un análisis teórico combinado con la experimentación práctica, el estudio examina cómo las estructuras de montaje influyen en las dimensiones narrativa, estética y expresiva de la CVR. Para ello, se ha desarrollado un prototipo de CVR utilizando imágenes sintéticas, proporcionando un marco controlado para probar y demostrar el impacto de estas técnicas de montaje.Cinematic Virtual Reality (CVR) is emerging as a narrative medium that blends elements of cinema, theater, and video games, offering users immersive storytelling experiences. While commonly referred to as "immersive cinema" due to its shared characteristics with cinematic art, CVR is still in an exploratory phase, striving to establish a unique language that integrates diverse narrative and aesthetic approaches. This applied research explores the connections between CVR and cinematic language, focusing particularly on editing. Through a combination of theoretical analysis and practical experimentation, the study examines how editing structures influence the narrative, aesthetic, and expressive dimensions of CVR. To achieve this, a CVR prototype using synthetic images was developed, providing a controlled framework to test and demonstrate the impact of these editing techniques.Programa de Doctorat en Comunicaci
Molecular Mechanisms Underlying Sarcopenia in COPD and Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis
No full textIntroducció: La sarcopènia, caracteritzada per la pèrdua de massa i força muscular, és una manifestació sistèmica freqüent a la MPOC i les bronquièctasies. Atès que la sarcopènia és una complexa interacció de processos moleculars, és essencial comprendre la seva fisiopatologia per dissenyar estratègies terapèutiques efectives. Ens plantegem que la inflamació crònica, l'estrès oxidatiu, l'estrès del reticle endoplàsmic, la proteòlisi, l'autofàgia i la regeneració muscular exerceixen un paper crucial en la patogènesi de la MPOC i la bronquièctasia associades a sarcopènia. Metodologia: Es van analitzar mostres musculars i de plasma en pacients amb MPOC (N = 41), bronquièctasies (N = 20) i controls sans (N = 23) mitjançant qRT-PCR, Western blot, ELISA i immunofluorescència. Resultats: En pacients sarcopènics amb MPOC, es va observar una activació de la via de la miostatina, independentment de la gravetat de la malaltia pulmonar, així com un augment d'IGF1. En pacients sarcopènics amb bronquiectàsies, es va detectar inflamació sistèmica, estrès oxidatiu, activació selectiva de rutes d'estrès del reticle endoplàsmic, així com activació de la UPS i una autofàgia disfuncional. A més, es van evidenciar alteracions en l'activació de cèl·lules satèl·lit i un deteriorament de la microvasculatura. Conclusió: La sarcopènia a la MPOC i les bronquièctasies, no és simplement una conseqüència del deteriorament pulmonar, sinó un procés dinàmic impulsat per múltiples rutes moleculars. Aquestes troballes ressalten la necessitat de dissenyar intervencions terapèutiques específiques que preservin la massa muscular i millorin la qualitat de vida dels pacients.Introducción: La sarcopenia, caracterizada por la pérdida de masa y fuerza muscular, es una manifestación sistémica frecuente en la EPOC y las bronquiectasias. Dado que la sarcopenia resulta de una compleja interacción de procesos moleculares, es esencial comprender su fisiopatología para diseñar estrategias terapéuticas efectivas. Nos planteamos que la inflamación crónica, el estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico, la proteólisis, la autofagia y la regeneración muscular desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la EPOC y la bronquiectasia asociadas a sarcopenia. Metodología: Se analizaron muestras musculares y de plasma en pacientes con EPOC (N = 41), bronquiectasias (N = 20) y controles sanos (N = 23) mediante qRT-PCR, Western blot, ELISA e inmunofluorescencia. Resultados: En pacientes sarcopénicos con EPOC, se observó una activación de la vía de la miostatina, independientemente de la gravedad de la enfermedad pulmonar, así como un aumento de IGF1. En pacientes sarcopénicos con bronquiectasias, se detectó inflamación sistémica, estrés oxidativo, activación selectiva de rutas de estrés del retículo endoplásmico, así como activación de la UPS y una autofagia disfuncional. Además, se evidenciaron alteraciones en la activación de células satélite y un deterioro de la microvasculatura. Conclusión: La sarcopenia en la EPOC y las bronquiectasias, no es simplemente una consecuencia del deterioro pulmonar, sino un proceso dinámico impulsado por múltiples rutas moleculares. Estos hallazgos resaltan la necesidad de diseñar intervenciones terapéuticas específicas que preserven la masa muscular y mejoren la calidad de vida de los pacientes.Introduction: Sarcopenia, characterized by loss of muscle mass and strength, is a common systemic manifestation in COPD and bronchiectasis. Since sarcopenia results from a complex interaction of molecular processes, understanding its pathophysiology is essential for the design of effective therapeutic strategies. We hypothesized that chronic inflammation, oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, proteolysis, autophagy, and muscle regeneration play a crucial role in the pathogenesis of sarcopenia-associated COPD and bronchiectasis. Methodology: Muscle and plasma samples from patients with COPD (N = 41), bronchiectasis (N = 20), and healthy controls (N = 23) were analyzed by real time-PCR, Western blot, ELISA and immunofluorescence. Results: In sarcopenic COPD patients, a marked activation of the myostatin pathway was observed, regardless of lung disease severity, as well as a compensatory increase in IGF-1. In sarcopenic bronchiectasis patients, systemic inflammation, oxidative stress, selective activation of endoplasmic reticulum stress pathways, as well as activation of the ubiquitin-proteasome pathway and dysfunctional autophagy were detected. Furthermore, alterations in satellite cell activation and microvascular impairment were observed. Conclusion: Sarcopenia in COPD and bronchiectasis is not merely a consequence of pulmonary decline, but a dynamic phenomenon driven by several molecular pathways. These findings highlight the urgent need to design specific therapeutic interventions that preserve muscle mass and improve patient quality of life.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Biomedicin
Ambient air pollution, cancer risk, and survival using an American Cancer Society prospective cohort
No full textOutdoor air pollution is an established lung carcinogen. In this thesis, we examined associations of outdoor air pollution and incidence of cancers other than lung cancer, as well as the role of air pollution in lung cancer survival. Ambient air pollution data was linked to ~108,000 participants in the U.S. Cancer Prevention Study-II Nutrition cohort and updated in a time-varying manner annually during follow-up from 1992-2017. Associations with cancer incidence were examined. Coarse particulates and gaseous pollutant indicators were adversely associated with colorectal, cervical, kidney, melanoma skin cancers, as well as with incidence of several hematologic cancer subtypes. Although recent air pollution exposures were not adversely associated with lung cancer survival overall, some pollutants were associated with poorer survival in patients with early-stage disease. This thesis suggests that outdoor air pollution may be involved in development of some cancers beyond lung cancer. Findings with lung cancer survival should be evaluated in future research.La contaminación del aire exterior es un carcinógeno pulmonar reconocido. En esta tesis, se examinan las asociaciones entre la contaminación del aire y la incidencia de otros tipos de cáncer, además del de pulmón, y su papel en la supervivencia de este último. Se vincularon datos de contaminación del aire con ~108.000 participantes de la Cohorte de Nutrición del Estudio de Prevención del Cáncer II de EE.UU., actualizados anualmente durante el seguimiento de 1992 a 2017. Se examinaron asociaciones con la incidencia del cáncer. Los contaminantes gaseosos y partículas gruesas se asociaron adversamente con los cánceres colorrectal, cervical, renal, melanoma y varios subtipos hematológicos. Aunque las exposiciones recientes no se asociaron con la supervivencia general en cáncer de pulmón, algunos contaminantes sí se relacionaron con peor supervivencia en pacientes con enfermedad en etapas tempranas. La tesis sugiere que la contaminación del aire podría influir en varios tipos de cáncer. Los hallazgos sobre la supervivencia requieren más estudio.Programa de Doctorat en Biomedicin
La Pantalla erógena: variaciones de lo figural en el cine de Gunvor Nelson, Stephen Dwoskin, Andrés Duque y Philippe Grandrieux
No full textEn Discurso, Figura, el filósofo francés Jean-François Lyotard acuña un término: figural, que teóricos como Nicole Brenez, Philippe Dubois o Jean-Michel Durafour, entre otros, han llevado al terreno del análisis de la imagen cinematográfica. El pensamiento figural hace de la materialidad de la imagen, de su plasticidad, su objeto de estudio privilegiado. El objetivo de esta tesis es analizar las filmografías de Gunvor Nelson, Stephen Dwoskin, Philippe Grandrieux o Andrés Duque; a partir del análisis de sus figuraciones del cuerpo en danza, el rostro, las relaciones de sus imágenes con lo pictórico, así como la presencia en estas de “lo animal”, veremos cómo en sus filmografías el concepto de figural varía, centrándonos no solo en el análisis de sus imágenes, pero también de sus reflexiones teóricas sobre el cine en forma de artículos, entrevistas o, incluso, documentos directamente asociados al rodaje como su registro filmado. Junto con la emergencia del espacio figural, en sus propuestas cinematográficas, y en relación con su exploración de las posibilidades de la materia fílmica y también digital, descubriremos que las imágenes de todos estos cineastas se acercan a lo háptico, otro concepto central en esta tesis. Pues las imágenes del cuerpo, del rostro, de Nelson, Dwoskin, Grandrieux y Duque, son una invitación al espectador a establecer una relación sensorial con las imágenes, que nos lleva a pensar la pantalla de cine como una superficie erógena. Por otro lado, la mirada sobre el cuerpo que estos cineastas proyectan en sus películas cuestiona desde distintos puntos de vista muchas de las figuraciones del cuerpo presentes en la historia del arte, de la fotografía y del cine. Lo que nos lleva a plantear, a partir de las filmografías de los cuatro autores que analizamos en esta tesis, que, frente al concepto de archivo de imágenes del cuerpo, desarrollado por autores como Allan Sekula, surgido en el siglo XIX, con el nacimiento de la fotografía y en conjunción con el concepto de Foucault de “cuerpo dócil”, disciplinado, existe un “archivo indisciplinado” de imágenes del cuerpo.In Discourse, Figure, French philosopher Jean-François Lyotard coins a term: figural, which theoreticians such as Nicole Brenez, Philippe Dubois or Jean-Michel Durafour, among others, have applied to the analysis of the cinematographic image. Figural thought makes of the materiality of the image, of its plasticity, its privileged object of study. The aim of this thesis is to analyze, through the concept of the figural, the filmographies of Gunvor Nelson, Stephen Dwoskin, Philippe Grandrieux or Andrés Duque; from the analysis of their cinema figurations of the dancing body, of the face, of the relationships of his images with the pictorial, as well as of the presence of “the animality” in their cinema, we will see how in their filmographies this concept of figural varies, focusing not only on the analysis of their images, but also on their theoretical reflections on cinema in articles, interviews or, even scripts or shooting plans associated with filming. Together with the emergence of the figural space, in their cinematographic proposals, and in relation to their exploration of the possibilities of filmic and digital matter, we will discover that the images of all these filmmakers approach the haptic, another central concept in this thesis. For the images of the body and the face by Nelson, Dwoskin, Grandrieux and Duque invite the spectator to establish a sensory relationship with the images, which leads us to think of the cinema screen as an erogenous surface. On the other hand, the view of the body that these filmmakers project in their films questions in different ways many of the figurations of the body present in the history of art, photography and cinema. What leads us to argue, from the filmographies of the four authors that we analyze in this thesis, that in front of the concept of an archive of images of the body emerged in the XIX century, developed by authors like Allan Sekula, with the birth of photography and in conjunction with Foucault's concept of "docile body", and discipline, there is an "undisciplined archive" of images of the body.Programa de doctorat en Comunicaci
Arbovirus Persistence In Mosquitoes: The Role Of Translation Control
No full textMosquito-transmitted viruses infect both vertebrate hosts, where they cause acute disease, and mosquito vectors, where they establish persistent infection. While persistence in mosquito cells is essential for transmission, the mechanisms enabling sustained viral protein expression without compromising mosquito fitness remains poorly understood. Using chikungunya virus (CHIKV) as a model, this thesis addresses this fundamental question through a temporal, genome-wide analysis of transcription, translation, and tRNA modifications in both mosquito cell culture and in vivo. We find that persistence is characterized by a dynamic host-virus translational balance, wherein viral RNA translation is selectively repressed, allowing sufficient viral protein expression for transmission while preserving host protein synthesis and fitness. Crucially, this repression involves a tRNA modification–dependent mechanism that modulates translation in response to virus-induced metabolic stress. These findings reveal a novel strategy by which mosquito-transmitted viruses fine-tune the translational landscape of their vector to support long-term persistence and successful transmission.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Biomedicin
Protección civil del derecho al honor en entornos digitales y deberes de diligencia de las plataformas en línea
No full textLes plataformes en línia ofereixen un espai sense precedents per a l'exercici de la llibertat d'expressió i informació, encara que també faciliten la difusió immediata i potencialment global de tota mena de continguts il·lícits. La IA, per part seva, exerceix un rol dual tant com generadora de riscos per als drets fonamentals, com a eina indispensable per a la detecció i prevenció de continguts il·lícits. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és analitzar els riscos que comporta per al dret a l'honor l'ús de les plataformes en línia i el seu funcionament cada vegada més dependent de la IA amb la finalitat de determinar quin és l'estàndard de diligència deguda de les plataformes per a evitar incórrer en responsabilitat civil per difamació, quina influència tenen els avanços en matèria de IA en el règim de responsabilitat civil de les plataformes, i de quins remeis disposen els perjudicats enfront de les plataformes en cas d'incompliment dels deures de diligència deguda.Las plataformas en línea ofrecen un espacio sin precedentes para el ejercicio de la libertad de expresión e información, aunque también facilitan la difusión inmediata y potencialmente global de todo tipo de contenidos ilícitos. La IA, por su parte, desempeña un rol dual tanto como generadora de riesgos para los derechos fundamentales, como herramienta indispensable para la detección y prevención de contenidos ilícitos. El objetivo de esta tesis doctoral es analizar los riesgos que entraña para el derecho al honor el uso de las plataformas en línea y su funcionamiento cada vez más dependiente de la IA con el fin de determinar cuál es el estándar de diligencia debida de las plataformas para evitar incurrir en responsabilidad civil por difamación, qué influencia tienen los avances en materia de IA en el régimen de responsabilidad civil de las plataformas, y de qué remedios disponen los perjudicados frente a las plataformas en caso de incumplimiento de los deberes de diligencia debida.Online platforms provide an unprecedented space for exercising freedom of expression while simultaneously facilitating the immediate and potentially global spread of illegal content. At the same time, AI plays a dual role, as a generator of risks to individuals’ fundamental rights and as an indispensable tool for detecting and preventing illegal content. This doctoral thesis aims to analyse the risks to the right to honour arising from the use of online platforms and their increasing reliance on AI, with a threefold objective: to establish the standard of care of online platforms in defamation cases, to assess the impact of AI developments on their liability regime, and to identify the remedies available to victims when platforms fail to comply with their due diligence obligations.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Dre
Lesion morphology and cell death mechanisms in high frequency pulsed field ablation in cardiac tissue
No full textA novel technique for the ablation of cardiac arrhythmias based on irreversible electroporation, Pulsed Field Ablation (PFA), has been developed over the last years. Despite PFA is already in clinical use, there are many aspects that are poorly understood or characterized. We have decided to carry out a first study to learn more details about the PFA, such as the morphology of the lesion, as well as to determine the influence that the blood velocity may have on the lesion or the effect of the orientation of the catheters on the lesion size. These two parameters have been observed to considerably affect lesion morphology in thermal cardiac ablation technique, Radiofrequency ablation, RFA. For that, we did a computational comparison in terms of lesion morphology, using computational models, considering different multiphysics, including electrical, thermal, and fluid dynamics, in a simplified cardiac chamber slab (with blood in motion). Two catheter configurations: monopolar and bipolar were studied. RFA was simulated using a conventional temperature-controlled approach while the PFA protocol consisted of a sequence of 20 biphasic bursts (100 µs duration). To make a fair lesion comparison, PFA voltage was adjusted to obtain the same lesion depth as for the RFA model. Computational simulations indicate that, for equivalent lesion depths, PFA lesions are wider, more symmetrical and have a higher volume than RFA lesions for both catheter configurations. Regarding the effects of blood velocity, RFA lesions display a great dependence while PFA lesions remain immune to it. For the monopolar configuration, catheter angle with respect to cardiac surface impacted both ablation techniques but in opposite directions. The orientation of the catheter with respect to blood flow direction only affected RFA lesions. Comparing the morphology of the lesions predicted for PFA in our first study (where symmetrical lesions are observed) with real lesions published by other authors, we see that there are significant differences, the lesions are not perfectly symmetrical, and above all, we observe differences between the lesion obtained right after the application of the pulses, and the final injury after a period of hours. Since the cell death mechanisms underlying PFA are not clearly known, we decided to perform a second study to study the dynamics of different cell death mechanisms previously observed in other PFA studies. An in vitro study was carried out using a circular 2D model with H9C2 cells (myoblast from cardiac rat tissue) was implemented. Conventional IRE and H-FIRE pulses were used for different internal frequencies. Voltages were adapted to have similar lesions width after 24 hours of pulses application. In vitro results indicate that after 4 hours of the pulses application, there was a peak of pyroptosis while the peak of necroptosis was detected after 18 hours of the pulses application. Both cell death mechanisms were frequency-dependent phenomena and lesions suggested that there must be another death mechanisms involved and not detected since lesions widths were smaller than lesions after 24 hours of the pulses application.En los últimos años se ha desarrollado una novedosa técnica para la ablación de arritmias cardíacas basada en electroporación irreversible, la ablación por campo pulsado (PFA). A pesar de que la PFA ya se utiliza clínicamente, hay muchos aspectos que no se comprenden o caracterizan bien. Hemos decidido realizar un primer estudio para conocer más detalles sobre la PFA, como la morfología de la lesión, así como determinar la influencia que puede tener la velocidad de la sangre sobre la lesión o el efecto de la orientación de los catéteres. sobre el tamaño de la lesión. Se ha observado que estos dos parámetros afectan considerablemente la morfología de la lesión en la técnica de ablación cardíaca térmica, ablación por radiofrecuencia, RFA. Para eso, hicimos una comparación computacional en términos de morfología de la lesión, utilizando modelos computacionales, considerando diferentes multifísicas, incluyendo eléctrica, térmica y dinámica de fluidos, en una losa de cámara cardíaca simplificada (con sangre en movimiento). Se estudiaron dos configuraciones de catéter: monopolar y bipolar. La RFA se simuló utilizando un enfoque convencional con temperatura controlada, mientras que el protocolo PFA consistió en una secuencia de 20 ráfagas bifásicas (100 µs de duración). Para realizar una comparación justa de las lesiones, se ajustó el voltaje de PFA para obtener la misma profundidad de lesión que para el modelo RFA. Las simulaciones computacionales indican que, para profundidades de lesión equivalentes, las lesiones de PFA son más anchas, más simétricas y tienen un volumen mayor que las lesiones de RFA para ambas configuraciones de catéter. En cuanto a los efectos de la velocidad sanguínea, las lesiones por ARF muestran una gran dependencia mientras que las lesiones por PFA permanecen inmunes a ella. Para la configuración monopolar, el ángulo del catéter con respecto a la superficie cardíaca afectó a ambas técnicas de ablación, pero en direcciones opuestas. La orientación del catéter con respecto a la dirección del flujo sanguíneo solo afectó las lesiones de ARF. Comparando la morfología de las lesiones predichas para PFA en nuestro primer estudio (donde se observan lesiones simétricas) con lesiones reales publicadas por otros autores, vemos que hay diferencias significativas, las lesiones no son perfectamente simétricas y sobre todo observamos diferencias. entre la lesión obtenida inmediatamente después de la aplicación de los pulsos, y la lesión final al cabo de unas horas. Dado que los mecanismos de muerte celular subyacentes a la PFA no se conocen claramente, decidimos realizar un segundo estudio para estudiar la dinámica de diferentes mecanismos de muerte celular observados previamente en otros estudios de PFA. Se realizó un estudio in vitro utilizando un modelo circular 2D utilizando células H9C2 (mioblastos de tejido cardíaco de rata). Se utilizaron pulsos IRE y H FIRE convencionales para diferentes frecuencias internas. Los voltajes se adaptaron para tener lesiones de ancho similar después de 24 horas de aplicación de pulsos. Los resultados in vitro indican que después de 4 horas de la aplicación de los pulsos, hubo un pico de piroptosis mientras que el pico de necroptosis se detectó después de 18 horas de la aplicación de los pulsos. Ambos mecanismos de muerte celular fueron fenómenos dependientes de la frecuencia y las lesiones sugirieron que debe haber otros mecanismos de muerte involucrados y no detectados, ya que los anchos de las lesiones eran más pequeños que las lesiones después de 24 horas de la aplicación de los pulsos.Al llarg dels darrers anys s'ha desenvolupat una nova tècnica per a l'ablació d'arítmies cardíaques basada en l'electroporació irreversible, l'ablació de camp polsat (PFA). Tot i que la PFA ja està en ús clínic, hi ha molts aspectes que s'entenen o es caracteritzen poc. Hem decidit fer un primer estudi per conèixer més detalls sobre el PFA, com ara la morfologia de la lesió, així com per determinar la influència que pot tenir la velocitat de la sang sobre la lesió o l'efecte de l'orientació dels catèters. S'ha observat que aquests dos paràmetres afecten considerablement la morfologia de la lesió en la tècnica d'ablació cardíaca tèrmica, ablació per radiofreqüència, RFA. Per a això, vam fer una comparació computacional en termes de morfologia de lesions, utilitzant models computacionals, considerant diferents multifísiques, incloent-hi la dinàmica elèctrica, tèrmica i de fluids, en una llosa de cambra cardíaca simplificada (amb sang en moviment). Es van estudiar dues configuracions de catèter: monopolar i bipolar. La RFA es va simular mitjançant un enfocament convencional de temperatura controlada, mentre que el protocol PFA consistia en una seqüència de 20 ràfegues bifàsiques (100 µs de durada). Per fer una comparació justa de lesions, es va ajustar la tensió de PFA per obtenir la mateixa profunditat de lesió que per al model RFA. Les simulacions computacionals indiquen que, per a profunditats de lesió equivalents, les lesions PFA són més amples, més simètriques i tenen un volum més elevat que les lesions RFA per a ambdues configuracions de catèter. Pel que fa als efectes de la velocitat de la sang, les lesions RFA mostren una gran dependència mentre que les lesions PFA es mantenen immunes. Per a la configuració monopolar, l'angle del catèter respecte a la superfície cardíaca va afectar ambdues tècniques d'ablació però en direccions oposades. L'orientació del catèter respecte a la direcció del flux sanguini només va afectar les lesions RFA. Comparant la morfologia de les lesions predites per a PFA en el primer estudi (on s'observen lesions simètriques) amb lesions reals publicades per altres autors, veiem que hi ha diferències significatives, les lesions no són perfectament simètriques i, sobretot, observem diferències. entre la lesió obtinguda just després de l'aplicació dels polsos, i la lesió final al cap d'un període d'hores. Com que els mecanismes de mort cel·lular subjacents a PFA no es coneixen clarament, vam decidir realitzar un segon estudi sobre la dinàmica de diferents mecanismes de mort cel·lular observats en altres estudis de PFA. Es va fer un estudi in vitro utilitzant un model circular 2D amb cèl·lules H9C2 (mioblast de teixit de rata cardíaca). Es van utilitzar polsos IRE i H-FIRE per a diferents freqüències internes. Els voltatges es van adaptar per tenir una amplada de lesions similar després de 24 hores d'aplicació. Els resultats in vitro indiquen que després de 4 hores hi va haver un pic de piroptosi mentre que el pic de necroptosi es va detectar després de 18 hores d'aplicació de llegums. Tots dos mecanismes de mort cel·lular eren fenòmens dependents de la freqüència i les lesions suggerien que hi havia d'haver un altre mecanisme de mort implicat i no detectat, ja que l'amplada de les lesions era menor que les lesions després de 24 hores de l'aplicació dels polsos.Programa de Doctorat en Tecnologies de la Informació i les Comunicacion